急性有机磷农药中毒的现代治疗.ppt

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1、急性有机磷农药中毒的 现代治疗,滨州医学院附属医院 急诊科 赵连城 副教授 副主任医师,世界卫生组织(WHO)估计， 世界每年约有20万人死于农药中毒。 我国每年发生的10万人农药中毒中，有机磷中毒约占50%以上。死亡率平均为10。 在有机磷农药中毒死亡病例中约18%60%是因阿托品过量中毒而死。,1. 有机磷农药分类,剧毒类(LD5050mgkg)：甲拌磷(3911)、内吸磷(1059)、对硫磷(1605)、甲胺磷、硫特普(苏化203)、磷胺、久效磷等； 高毒类：(LD50为50100mgkg)：氧化乐果、敌敌畏(DDV)、甲基内吸磷、三唑(硫)磷等； 中毒类(LD 50为100500mgk

2、g)：美曲膦酯(敌百虫)、乐果、杀螟松、倍硫磷、二嗪农等； 低毒类：(LD50500mgkg)：马拉硫磷、肟硫磷(辛硫磷)、倍硫磷、杀虫畏、乙酰甲胺磷、双硫磷等。,2. 有机磷农药体内代谢过程,3. 中毒机制,胆碱酯酶抑制学说； 有机磷直接作用于胆碱能受体； 直接损害神经元，造成中枢神经细胞死亡； 抑制神经病靶酯酶，造成退行性多神经病等。,3.1. 胆碱酯酶抑制学说,4. 临床表现,可产生三个时相的临床表现,急性胆碱能危象 (Acute Cholinergic Crisis，ACC),中间(肌无力)综合征 (intermediate syndrome，IMS),有机磷所致迟发性神经病 (org

3、anophospahte induced delayed polyneuropathy，OPIDP),4.1. 急性胆碱能危象 (Acute Cholinergic Crisis，ACC),4.1.1. 毒蕈碱(M)样症状,多数腺体分泌、平滑肌收缩及括约肌松弛。 表现为多汗、流涎、流泪、流涕、多痰及肺部湿罗音，胸闷、气短、呼吸困难、瞳孔缩小、视力模糊、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肠鸣音亢进、尿、便失禁。,4.1.2. 烟碱(N)样症状,交感神经兴奋和肾上腺髓质分泌，表现为皮肤苍白、心率增快、血压升高。 骨骼肌神经肌肉接头阻断，表现为肌颤、肌无力、肌麻痹等，呼吸肌麻痹导致呼吸衰竭。,4.1.3. 中

4、枢神经系统症状,轻者头晕、头痛、情绪不稳， 重者抽搐、昏迷。 严重者呼吸、循环中枢抑制而死亡。,4.1.4. 急性胆碱能危象的程度分为三级,轻度中毒 头晕、头痛、恶心、呕吐、出汗、胸闷、视力模糊、无力等。瞳孔可能缩小。 中度中毒 除上述中毒症状外，尚有肌束震颤、瞳孔缩小、轻度呼吸困难、大汗、流涎、腹痛、腹泻、步态蹒跚、神志清楚或模糊、血压可以升高。 重度中毒 除中度中毒症状外，出现神志不清、昏迷，瞳孔如针尖大小，肺水肿，全身肌束震颤，大小便失禁，呼吸衰竭。,4.2. 中间(肌无力)综合征 (intermediate syndrome，IMS),发生于中毒后2496小时或27天， 表现以肌无力最

5、为突出。涉及颈肌、肢体近端肌、颅神经和所支配的肌肉，重者累及呼吸肌。 表现为：抬头困难、肩外展及髋曲困难；眼外展及眼球活动受限，眼睑下垂，睁眼困难，复视；颜面肌、咀嚼肌无力、声音嘶哑和吞咽困难；呼吸肌麻痹则有呼吸困难、频率减慢、胸廓运动幅度逐渐变浅，进行性缺氧致意识障碍、昏迷以至死亡。 在缺氧发生之前意识正常，无感觉障碍。 全血或红细胞胆碱酯酶活性明显低于正常。 一般持续220天，个别可长达1个月。主要见于经口中毒的重症患者，多见于倍硫磷、乐果、氧乐果等。,4.3. 有机磷所致迟发性神经病 (organophospahte induced delayed polyneuropathy，OPID

6、P),多发于中毒征状、体征消失2周后，少数延迟到35周， 首先累及感觉神经，逐渐发展至运动神经。 开始多见于下肢远端部分，表现为趾端发麻、疼痛等，后逐渐向近端发展，疼痛加剧，脚不能着地，手不能触物。约2周后，疼痛减轻转为麻木，肢体开始无力，逐渐发展为弛缓性麻痹，出现足/腕下垂。少数发展为痉挛性麻痹，可伴有植物神经功能障碍。 恢复期一般约052年，少数患者遗留终身残废。在我国发病率最高的是甲胺磷，,5. 实验室检查,血液胆碱酯酶活性降低， 轻度中毒全血胆碱酯酶活性一般为正常的50%70， 中度中毒为3050， 重度中毒在30以下。,6. 诊断,(1)病史 有机磷农药接触史或口服史。 (2)临床表

7、现 毒蕈碱样症状和(或)烟碱样症状和(或)中枢神经系统症状。有瞳孔缩小、大汗、流涎、恶心呕吐、肌束震颤、呼吸困难及神志改变等即可诊断为有机磷农药中毒。 (3)辅助检查 全血胆碱酯酶活性测定。毒物检测：呕吐物、洗胃液、血、尿检测到有机磷农药。尿中有机磷代谢产物测定：如对硫磷中毒尿中测到对硝基酚，敌百虫中毒尿中三氯乙醇含量增高。,7. 国内急性有机磷农药中毒(AOPP)救治中存在问题及产生原因,7.1. AOPP救治中忽视复能剂，片面强调阿托品使用的现象依然存在,在AOPP救治中，复能剂是治“本”的。而阿托品类抗胆碱能药是治“标”的。 用药原则应以复能剂为主，阿托品类药为辅；急救时，应“标、本”兼

8、治，缺哪一类药都不行。 据统计农村基层，8090病例阿托品用药不当，而引起的呼吸衰竭和阿托品撤不下来。,7.1.1. 复能剂与抗胆碱能药的抗毒机理及意义,7.1.1.1. 复能剂,有机磷农药以其高亲和力将AChE抑制后，形成磷酰化酶(中毒酶)，它的去向之一就是被药所复能。 复能剂(氯解磷定、双复磷等肟类药)最主要的功能就是使中毒酶恢复水解ACh的能力。从而控制AOPP全部的中毒症状、体征，所以复能剂是治本的药物。,复能剂可以将中毒酶上有机磷农药的磷酰基拉下来，形成磷酰肟，放出自由AChE。 这个重活化过程是一个复能剂分子对一个中毒酶分子起作用过程，这就要求我们复能剂量一定要用足，从而才能不放过

9、对每个中毒酶的重活化作用。 另外，由于中毒酶一旦“老化”就无法复能，所以为了走在中毒酶“老化”之前，复能剂要尽早给予。 以上所述，就是复能剂尽早、足量用药原则的理由。 可以肌注的氯解磷定是当前我国AOPP急救首选的、简便而有效的复能剂。,复能剂的其他抗毒机理,直接对抗有机磷化合物中毒神经肌肉接头传导阻滞所致肌麻痹，其直接作用点有：烟碱受体(NAChR)和被农药等损伤的肌细胞； 减轻有机磷所致横纹肌损伤 有拟AChE样作用，水解ACh； 通过化学反应使有机磷化合物失活。 但过量又可抑制AChE；,7.1.1.2. 抗胆碱能药,该类药抗毒机理是与体内积聚的ACh竞争毒蕈碱样乙酰胆碱受体(M-ACh

10、R)，使积聚的ACh不能过度激动M-AChR而产生中毒症状、体征。 但是，如果AChE不恢复，积聚的ACh就不会减少，所以，一旦阿托品量不足，ACh重新占据受体，胆碱能中毒症状就会出现反复。因此，就不得不再次给予阿托品，以致于阿托品撤不下来。,阿托品主要对抗平滑肌过度的收缩和腺体的分泌增加。它使有机磷农药中毒病人瞳孔扩大、皮肤干红、腹痛消失、呼吸通畅及以心率变快等。 但是，它不可以对抗肌颤、肌无力和肌麻痹， 阿托品可以进入呼吸中枢，能很好地对抗有机磷农药中毒所产生的呼吸中枢背侧核MAChR(主要支配膈肌)的抑制，维持呼吸功能。 对皮层中枢抑制的对抗作用较差，因此，对重度有机磷农药中毒昏迷病人，

11、单用阿托品和碘解磷定(不进中枢)治疗，昏迷很难清醒， 于是就不得不加大阿托品用量，以至造成不可挽回的阿托品中毒局面。 从此可知，昏迷病人需要能进入中枢的抗胆碱能药进行急救，例如贝那替奈(苯那辛)、苯甲托品，东莨菪碱等。,从以上两类抗毒药作用机理，不难看出， 复能剂是治“本”的，是有机磷农药中毒救治的主药。 以阿托品为代表的抗胆碱能药是治“标”的。在大汗、恶心、呕吐和呼吸阻塞的情况下，必需用足量阿托品来解除急性毒性表现，以利维持生命。 但是，阿托品作用消失，中毒症状又会复现， 急救时，要“标、本”兼治；治疗时，要以复能剂为主，阿托品类抗胆碱能药为辅，千万不能本末倒置。,7.1.1.3. 阿托品过

12、量中毒的危害, 低渗血症 低渗血症包括溶血性血尿、肺水肿、脑水肿、血浆低钾、低钠等。主要是由于短时间内输入大量不等渗的溶剂(阿托品一般溶在水中)有关。 阿托品副作用影响治愈率 阿托品可引起高热、心衰、心源性肺水肿、脑水肿、中枢性高热惊厥；呼吸和循环中枢由兴奋到抑制，最后引越呼衰和循环衰竭而死亡。据报道有机磷农药中毒死亡病例中，约有1860是因阿托品过量中毒而死。, 阿托品过量中毒部分体征与急性有机磷农药中毒“反跳”难以鉴别， 这是当前滥用阿托品产生的严重后果。难以监别，死亡率很高。 长时间使用阿托品可能是造成呼吸肌麻痹的原因之一 阿托品长时间大量应用，可阻塞N受体离子孔道，从而造成隔肌神经肌接

13、头阻断造成呼吸肌麻痹，此推论已在本实验室用整体大鼠所验证。, 长期大量应用阿托品容易造成阿托品依赖： 突触后膜胆碱能受体上调，突触前膜M2受体脱敏。 形成精神后遗症基础 有相当一部分有机磷农药中毒病人痊愈后，会出现心悸、燥热、心烦、失眠、疲倦及性格改变等，影响生活和工作。与长时间应用阿托品当时所呈现的心动过速、各种各样的幻觉(幻视、幻听及感觉异常)、定向障碍、空间和时间感的综合障碍等，在大脑皮层留下深刻的兴奋灶，成为了以后精神症状(神精衰弱症候群及癔症等)的基础有关。,7.1.2. 造成忽视复能剂和 片面强调阿托品的原因,1碘解磷定(PAM-I)溶解度差 由于PAM-I难溶於水，就决定了它注射

14、体积大和必需静脉用药。而静推快了，又会出现抑制呼吸肌，产生呼吸危象。静滴又达不到有效血药浓度。 2阿托品谈的过多，影响观念 3医疗管理制度不合理，束缚救治的进展,7.2. 不能很好地区分阿托品过量中毒与有机磷农药毒性再现,7.2.1. 有关阿托品化特征,出现瞳孔扩大，颜面潮红、皮肤干燥、口干、肺罗音消失、心率增快等，称之为患者已阿托品化。 在掌握阿托品化临床表现指标时，务必注意： (1)不可求全，更不可单凭某一项指标，尽量全面考虑，包括阿托品用药史。 (2)区分适量和过量。 (3)不是所有阿托品化指标都恒定不变。,口干，皮肤干燥，血压，心率和体温偏高，是相对稳定的指标。 清醒患者的口干是可靠的

15、轻度阿托品化指标 皮肤干燥的检查，要看整个躯体，腋下因有皮脂腺分泌，影响判断。 血压，心率和体温偏高等分别指14090mmHg，90100分钟，373375。 可将出现小躁动视为阿托品化与阿托品过量的临界指标。 无前列腺病变者出现尿潴留是阿托品过量的指标。 瞳孔扩大、颜面潮红和肺湿罗音等则是可以变化的阿托品化指标。,阿托品过量中毒与AOPP“反跳”的识别,7.3. 对所谓AOPP“第二死亡高峰” 认识不清，处理不力,AOPP病人中毒后，前24小时内死亡率最高，中毒48小时以后死亡相对减少。 实践中，有些病人在中毒后4872小时，甚至更长一点时间，虽然神志清醒，仍保持着阿托品化状态，但是病人可能

16、突然因呼吸衰竭而死亡，即 “第二死亡高峰” 。 “第二死亡高峰”与AOPP的中间综合征(IMS)非常有关。IMS主要表现是全身多组肌肉的麻痹症状，其中最具有抢救意义的是呼吸肌麻痹(RMP)。,据分资料统计，RMP发生率约占AOPP病人的5476。以往一旦产生RMP，国内外采取的唯一救治措施就是携氧人工通气。RMP恢复时间是：国外平均23天，国内630天。在我国基层医院RMP死亡率很高，约为1860。条件差的农村卫生院，死亡率更高，AOPP所致RMP是当前AOPP救治中存在另一重要问题。,7.3.1. 产生中间综合症(1MS)的原因,在AOPP的急救中忽视复能剂的作用 AOPP所致IMS的重要原

17、因是与中毒早期复能剂用量不足，中毒酶不能恢复功能，大量ACh在神经肌肉接头积聚所致突触后膜病理改变有关。 另外，氯解磷定对有机磷农药引起的膈肌纤维的损伤，有保护作用，以及氯解磷定可以直接水解积聚的ACh，这一切都意味着，重视复能剂的早期应用对预防IMS，是有利的。,过量阿托品可以直接阻断膈肌功能 实验显示：随着阿托品浓度的增加，膈肌收缩能力逐渐下降。 抗胆碱能化合物，在大量或作用很强时，可以阻断N-AChR。 其机理是阻断N-AChR的离子孔道，而不是占具其识别部位。,7.4. 氯解磷定替代碘解磷定 已成势在必行,碘解磷定的使用不便，已成为滥用阿托品的重量因素。 氯解磷定比碘解磷定解毒能力强

18、氯解磷定可肌注，使用方便 氯解磷定毒副反应小于碘解磷定,8. 急性有机磷农药中毒 现代救治措施,8.1. 院前急救, 停止农药继续进入体内 将患者马上抬出因漏气而溢满农药气体的车间、农药雾气难散开的农田和果园；对口服者，立即夺下药瓶，用手或筷子刺激患者咽喉，使其吐出农药。对农药污染衣服，情况允许时，尽量换掉。 诊断一经确立，马上给予抗毒药 立即给予手头上所能有的抗毒药肌注， 例如：对重度AOPP者立即肌注氯解磷定2 3g、阿托品5 20mg。随后，马上送往医院。, 维持呼吸、循环等生命指标 无论是在现场，还是在送往医院的途中，发现呼吸停止，乃至心跳骤停，立即实施心肺复苏术，直到入院。半途中不得

19、放弃徒手抢救、同时要给予适当的呼吸、循环兴奋剂。如病情不好，可以与首量间隔05小时以上，重复1/2首量的抗毒剂。 院前情况要有简单记录 记录包括：病情变化，抢救措施和毒物种类与剂量。,8.2. 院后救治,8.2.1. 鉴定或重新鉴定是否是 有机磷农药中毒及程度,1对未经院前急救患者，进行首次诊断和鉴别诊断。 2对已经院前急救者，要了解中毒史、初始症状体征、中毒程度、抗毒药及镇静药用药史、病情有何改变、中毒程度有何改变等。 3综合后，确诊并分度后，立即进行首次或重复用药。,8.2.2. 清除皮肤或胃中残留农药,脱去污染的全部衣服(包括内衣)，用肥皂水进行全身清洗、换衣。 洗胃 凡经消化道中毒者，

20、一律给予彻底洗胃。,洗胃注意：,1)对清醒者，先催吐后洗胃。 2)对昏迷较深，呼吸情况不好的，暂不洗胃，呼吸情况一旦好转立即洗胃； 3)一般情况用清水(2025)即可； 4)置胃管后先抽吸后进水； 4) 每次注入300500毫升为宜；反复灌洗，直至出液与入液性状一致；注意出入量基本平衡。 洗胃未，活性炭3050克注入胃中，再注入泻剂（50%硫酸镁或硫酸钠50100ml）； 5)对服毒量大者可保留胃管24小时，反复洗胃； 6)洗胃中可按摩胃部和变换体位，以利多方位洗胃。,8.2.3. 抗毒治疗,抗毒药应用原则： 1)尽早、足量给予首量； 2)以复能剂为主，抗胆碱能药为辅。 急救时两种药并用；重度

21、中毒应用突击量氯磷定：1012g/d 4)据病情重复用药。 阿托品类药，要视病情临时给予；对经口中毒者，复能剂可下长期医嘱，保持一段有效血药浓度 5)患者全血ChE活力稳定在5060以上，可以试停药观察。,抗毒药剂量,1)*：不定时给药，以保持轻度阿托品化2448h为准； 2)*：表中间隔时间为经消化道中毒者适用；经皮中毒者，视肌颤、AChE活力而决定； 3) 低限量适于经皮中毒，高限量适于口服中毒、 4) iM或iV(810min推完),8.2.4.清除已被吸收的毒物,早期酌情输新鲜血或换血。 血液灌流。 输液利尿利尿。,关于饮食问题,无消化道大出血等进食禁忌症者，早期进食 可冲刷、稀释消化

22、道内残存毒物，促进毒物排出。 补充营养。 保持胃肠道功能的完整性。 减少因肠道细菌移位导致的MODS。,保肝治疗,应用肝太乐以对抗农药中一些有机溶剂苯、甲苯、二甲苯等所致毒性。 肝太乐05克/次静滴、2次日，或10克/次、1次日静滴。,综合对症治疗, 保持呼吸道通畅，呼吸困难、紫绀时，立即吸氧。呼吸衰竭时进行人工通 镇静抗惊，地西泮1020毫克肌注或静注，必要时可重复。 维持循环功能，防治休克，纠正心律紊乱。 防治脑水肿，给予利尿脱水剂，常用20甘露醇快速静脉滴注，1530分钟滴完，每68小时1次。地塞米松大剂量短程治疗，每日3060毫克，分数次静脉给药。, 维持液体、电解质、酸碱平衡。 防治肺部感染、加强护理等。 维生素B1可以延缓复能剂从肾排泄，对保持血药浓度有益(供参考)； 对服毒量大的重度病人，救治初始节段，可以输新鲜血400600ml，目的在于让血中ChE与体内游离农药特异性结合，使农药不能到靶器官去起毒害作用。从某种意义上说，可起到“洗血”作用；,(4)中间期综合征的救治,以人工机械通气为主，给予突击量的氯磷定及其他支持疗法。,(5)有机磷迟发性神经病的治疗,肌注大剂量维生素B1、B12，给予胞二磷胆碱及肾上腺皮质激素，辅以物理治疗及其他支持疗法。,