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1、阿帕替尼的不良反应机制及处理,1,2,3,主要内容,1,抗肿瘤药物常见不良反应,2,阿帕替尼安全性数据简介,3,阿帕替尼不良反应及处理方法,主要内容,化疗药物 分子靶向药物,常用抗肿瘤药物类别,整体不良反应的分级（NCI-CTCAE4.03标准）,1级：轻度，无症状或轻度症状，不需要治疗 2级：中度 ，最小的、局部的或侵入性治疗指征；年龄相关的工具性日常生活活动受限（做饭、买物、使用电话、理财等） 3级： 重度或医学事件但不立即危及生命；住院或延长住院时间；致残；自立性生活活动受限（洗澡穿衣脱衣、进食、入厕、服药等）。 4级： 危及生命，需紧急治疗。 5级：死亡,必须明确的将2级和3级的不良反
2、应进行区别 低级反应（1、2级）：可耐受且易控制 出现严重不良反应（3、4级），应立即停止相关治疗 当严重不良反应缓解或降至1级以下时，应适当减低药物剂量重新开始治疗 对有多种并发症的老年患者更应密切关注治疗性相关不良反应的发生情况,整体不良反应分级的处理,拓扑异构酶 抑制剂,烷化剂类,紫杉类,长春碱类,抗代谢药,化疗药物作用机制,化疗药物主要的不良反应,胃肠反应：恶心、呕吐、口腔溃疡、腹泻等 骨髓抑制：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等 肾毒性及膀胱毒性：肾实质损伤和泌尿道刺激反应等 肝毒性：肝细胞功能障碍、静脉阻塞性肝病和慢性肝纤维化等 心脏毒性：窦性心动过速、心律失常、充血性心肌病等 肺
3、毒性：间质性肺炎和肺纤维化等 神经系统毒性：感觉异常、感觉障碍、躁动、抑郁、嗜睡等 过敏反应：皮疹、瘙痒、血管性水肿, 支气管痉挛, 低血压等 其他毒性：皮肤毒性反应如皮疹、手足综合症；栓塞性静脉炎,化疗药物不良反应的处理.中国医刊.2008年第43卷第4期. Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2007 Vol.7 No1,靶向药物的作用机制,Apatinib,分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策.肿瘤药学2014年2月第4卷第1期.,靶向药物的主要不良反应,SAE发生率低于化疗,抗血管生成靶向药物作用机制-
4、VEGF/VEGFR,Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-974.,抗VEGFR药物不良反应发生机制,伤口愈合不良 高血压 动脉血栓 心衰 蛋白尿,抗血管生成药物的主要不良反应,高血压 蛋白尿 手足综合症 出血倾向,2,阿帕替尼安全性数据简介,3,阿帕替尼不良反应及处理方法,主要内容,抗肿瘤药物常见不良反应,1,阿帕替尼作用机制示意图,Ferrara N,et al. Nature.2005 Dec 15;438(7070):967-74,阿帕替尼高度选择性竞争细胞内 VEGFR-2的ATP结合位点,阿帕替尼不良反应,不良事件组间差异不显著,
5、Data on file,1-4级不良事件发生率,ASCO 2014.Abstract #4003,3/4级不良事件发生率,ASCO 2014.Abstract #4003,在肿瘤治疗中，重点关注的3，4级不良事件 有统计学差异的不良事件，仅有手足综合症,特别关注不良事件 出血 发生率略低于对照组，无显著差异,III期临床结论安全性与同类药相当,高血压与出血的发生率与同类相当,发生率,药物暴露及剂量调整,阿帕替尼不良事件和剂量调整多发生在第2，3周期,Data on file,阿帕替尼组药物暴露时间明显长于安慰剂组 阿帕替尼与同类靶向药物安全性相当 多数不良事件发生可预期、可耐受、可控制、可逆
6、转,安全性小结,3,阿帕替尼不良反应处理方法,2,阿帕替尼安全性数据简介,1,主要内容,抗肿瘤药物常见不良反应,阿帕替尼不良反应,高血压 蛋白尿 手足综合征 腹泻 骨髓抑制 出血 心脏毒性 肝脏毒性,高血压,,预防与监测： 阿帕替尼相关高血压多在服药后2周左右出现，密切监测患者高血压发展与恶化的情况 高血压患者在开始阿帕替尼治疗前，血压应得到适当控制（150/100mmHg），但不推荐使用预防性降压治疗,高血压的监测与分级处理,大部分高血压可通过口服抗高血压药充分控制，但应根据患者临床情况选择和调整降压药物的使用 如：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI：如福辛普利10mg qd；贝那普利10mg
7、 qd 等）、血管紧张素2受体拮抗剂（ARB：如氯沙坦50mg qd、缬沙坦80mg qd 等）、利尿剂（如双氢克尿噻等）、受体阻滞剂（如美托洛尔等） 不建议使用利尿剂 如果患者存在蛋白尿、慢性肾功能不全或代谢综合征，应给予ACEI或ARB；接受CYP450抑制剂治疗的患者不宜选择非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（维拉帕米及地尔硫卓 ）,高血压的处理：降压治疗,1级 ：限盐(10g/d)、脂肪，戒烟、不过量饮酒；监测血压，继续服用阿帕替尼 2级： 逐步口服降压治疗，长期控制稳定后逐渐减量，不得随意停药；监测血压，继续服用阿帕替尼 3级 ：联用2种降压药、限盐(5g/d)，暂停用阿帕替尼并监测血压，如血
8、压可控，可降低剂量服用 4级： 积极处理高血压，永久停药,高血压时阿帕替尼如何选择？,蛋白尿,机制：尚未完全阐明 有研究认为VEGF-VEGFR信号传导通路调节肾小球血管通透性，蛋白尿的发生可能与抗VEGF治疗后引起的肾小球滤过屏障损伤有关 VEGF由足突细胞产生，通过VEGFR-2作用于内皮细胞，对于维持正常的滤过功能有重要作用；VEGF抑制后引起内皮细胞肿胀、脱落和足细胞功能异常，同时还可以形成血栓性微血管病，导致正常滤过功能丧失，最终蛋白尿发生。 肾小管上皮细胞内所含的蛋白水解酶丢失，引起肾小管功能障碍，重吸收能力降低,蛋白尿发生机制,预防与监测： 蛋白尿多在服药后3周左右出现，一般为无
9、症状蛋白尿，3级以上较少见 密切监测尿常规（最初2个月内，每2周检查1次；之后每4周检查1次）、肾功能，肾功能不全3期或以上患者慎用,蛋白尿监测,蛋白尿分级及处理,蛋白尿分级及处理,正确的选择中成药,手足综合征,手足综合征分级,基本治疗:含10%尿素成分的油脂软膏或乳液，若过角化，应使用含35-40%尿素成分的软膏；必要时局部使用抗真菌或抗生素，口服镇痛药治疗,阿帕替尼相关的手足综合征多在服药后3周左右发生；预防性使用维生素B6(200mg/d)和COX2抑制剂或可减轻手足综合征 避免手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度变化（日晒、热水）、不合适的鞋或手套，过度运动和劳动等 加强皮肤护理，保持皮肤清
10、洁，避免继发感染；使用保湿、含有羊毛脂或尿素成分的护肤品,手足综合症预防与监测,手足皮肤反应常规处理,Viktor Grunwald. et al. Ocology 2007;30:519-524.,一般治疗：加强皮肤护理，避免继发感染 避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂,对症治疗：局部使用含尿素，皮质类固醇软膏 或润滑剂，必要时使用抗真菌药或抗生素治疗,推荐：10%的尿素软膏或双氟可龙戊酸酯 请足疗师治疗，防止足部皮肤持续增厚,随着治疗时间的延长，症状可能逐渐缓解,1：继续服用阿帕替尼 2级：暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼 3级：暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时
11、，下调一个剂量服用阿帕替尼 连续出现3次2级的手足综合征，且有加重趋势的，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现2级的手足综合征，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药,手足综合征时阿帕替尼如何选择？,中医药治疗,荆防四物汤加减， 并配合自拟皮肤外洗方， 常获良效。 加味荆防四物汤： 荆芥 10 g、 防风 10 g、 生地黄 20 g、 赤芍 10 g、 当归 10 g、川芎 10 g、白鲜皮 15 g、 紫草 10 g、 蝉蜕 10 g、 甘草 6 g。 每日一剂，水煎服。 皮肤外洗方： 银花藤 30 g、 野菊花 15 g、紫花地丁 30 g、 蚤休 30 g、 五倍子 15
12、g、地肤子15 g、 牡丹皮 30 g、 赤芍 30 g， 煎取 1 000 mL， 局部皮肤外洗， 每日 2 次。,腹 泻,腹泻分级,*NCI CTCAE v3,腹泻常表现为次数增加的稀便，且多为12级,预防与监测： 应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因 密切监测腹泻的程度与进展，药物所致腹泻并没有明确的病理生理学改变,腹泻预防与监测,避免可能加重腹泻的食物(辛辣，油腻和咖啡因) 保证液体以避免脱水（但避免餐后1小时内饮水） 轻度腹泻易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需调整剂量 去除诱因后，经静脉补液、抗生素等
13、治疗后仍存在的腹泻，需要剂量调整 1，2级： 对症治疗，继续服用阿帕替尼 3级：暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量 4级：暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量,腹泻处理,骨髓抑制,口服小分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及防治措施. Chinese Journal ofNew Drugs 2009, 18 (18),中性粒细胞减少，严重降低者极为罕见 计数小于0. 5 109/L时，应用抗生素预防感染，保护隔离并停药 发热及合并感染，给予广谱抗生素治疗，可考虑应用集落刺激因子 血小板减少 一过性减少时(血小板计数小于50109/L)，可应用小剂量糖皮质激素或止血敏预防出血 血
14、小板计数低于20 109/L，应考虑输注血小板及激素（泼尼松等） 必要时应用集落刺激因子如血小板生成素（TPO）或白细胞介素-11，刺激巨核细胞的生长和分化 当不良反应等于或低于2级时，继续服用阿帕替尼,骨髓抑制的处理,出血,出血的发生机制,抗VEGFR可引起和血栓事件相矛盾的副反应-出血，其确切机制尚未清楚。 VEGFR对于内皮细胞更新和未成熟血管存活是必须的。 VEGFR抑制后，可导致内皮细胞更新修复功能丧失和血小板功能抑制，使机体易于出血。 而肿瘤相关出血可能与肿瘤坏死、空洞形成和侵蚀血管壁有关。,出血的监测及处理,预防与监测： 尽量排除出血风险高的患者（明确的胃肠道出血风险、6个月内有
15、消化道出血病史、凝血功能异常、具有出血倾向或正接受溶栓或抗凝治疗的患者）；对合并使用华法林抗凝的患者应常规监测APTT和INR，并注意出血迹象；活动性出血，大手术30天内或择期手术之前，应暂缓本品使用 用药期间所有病人都应监测凝血功能，监测周期取决于药物的半衰期，一般服药1周后开始监测,监测：在整个治疗期间，对所有患者密切监测大便隐血、凝血指标、血压及相关临床症状体征等,出血NCI-CTC分级与处理,出血的监测与分级处理,出血后阿帕替尼如何选择？,1，2级 ：对症治疗，继续服用阿帕替尼 3，4级： 建议暂停用药，当不良反应小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼，再次出现3/4级不良反应，可下调一个
16、剂量后继续用药，如不良事件仍持续，建议停药,心脏毒性,心脏毒性,预防与监测： 推荐基线评估心血管风险因素、合并症及LVEF 慢性心脏疾病（心动过缓、电解质紊乱）患者应慎重选择并定期监测心电图和电解质 用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能 心脏毒性处理： 3，4级： 建议暂停用药，如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药 对于出现 III,IV 级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数50%的患者建议停药,肝脏毒性,预防与监测： 肝酶异常多数在服药后第2周期开始发生 既往有肝脏疾病及肝功能不全患者用药时应谨慎和密切监测肝功能（建议用药初2个月内定期监测肝功能，如每2周一次） 肝脏毒性处理： 3，4级转氨酶和总胆红素升高时，建议暂停用药，同时需监测血清转氨酶及总胆红素直至其水平明显下降后可恢复用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药,多发生在肌酸激酶升高时。 机理：可能是肌肉纤维缺血所导致 处理：严重者减量或停药。 轻度可给予理疗或中药活血化瘀补 肾治疗。补充辅酶Q10和钙片。,肌肉酸痛,小 结,是药三分毒-关注疗效，不忽视毒性 多数不良事件发生可预期、可耐受、可控制,谢 谢！,谢谢,