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1、从基础到临床的最新循证证据看 培哚普利在冠心病二级预防中的重要地位,心血管疾病死亡位居首位,17,00万/年死于动脉粥样硬化疾病 占全球死亡总数的1/3，排名第一位 80分布在低中等收入国家 我国每年死于心血管病的人数达250万 每年新发心肌梗死50万人，现患心肌梗死200万人 北京地区男性急性冠心病事件发病率平均每年上升2.3%。,ACEI在冠心病患者中的 核心治疗地位得到了权威指南的广泛认可,中国高血压防治指南2005年修订版推荐： ACEI是治疗高血压合并冠心病、心力衰竭、脑卒中、糖尿病或慢性肾病等患者的首选用药1 2007 ESH/ESC高血压防治指南推荐： ACEI适用于高危及极高危
2、高血压人群2 2007中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南推荐： ACEI是改善冠心病患者预后的药物（类建议，A级证据）3 2009中华医学会经皮冠状动脉介入治疗（PCI）指南推荐： ACEI对改善PCI术后患者长期预后有重要意义4,1. 中国高血压防治指南（2005年修订版）2005.13S 2. Eur Heart J. 2007 ; 28(12): 1462-536. 3. 中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南.中华心血管病杂志.2007; 35 (3) : 195-204. 4. 经皮冠状动脉介入治疗指南.中华心血管病杂志 2009: 37(1) : 4-24.,ACEI是稳定性冠心病改善
3、预后的药物,阿司匹林 氯吡格雷 受体阻滞剂 调脂治疗 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）,血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）,I类：所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收缩功能不全、高血压、心肌梗死后左室功能不全的患者。（证据水平A) IIa类：有明确冠状动脉疾病的所有患者 (证据水平 B）,一级预防,二级预防,阿司匹林 ACEI 受体阻滞剂 一级预防,降脂 降压 戒烟 控制糖尿病 基础预防,防治冠心病的金字塔模式,二级预防更加迫切，成本效益比大于一级预防,四类冠心病二级预防的药物,同时使用上述4种药物，可使总的危险性减少70%,Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 20
4、03;4(suppl 3):537-46.,EUROpean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease 欧洲培哚普利治疗稳定性冠状动脉疾病降低心脏事件研究,EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8.,EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8.,12,4,10,0,1,3,4,14,0,培哚普利 8 mg,8,6,2,5,2,心血管死亡、心肌梗死、心跳骤停; N = 1
5、2,218,ACEI显著改善冠心病患者预后,患者比例（%）,时间 (年),安慰剂,相对危险下降20% P = 0.0003,无论患者性别、年龄既往有无MI病史， 培哚普利8mg均显著降低一级终点,EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8.,无论患者是否伴有高血压、糖尿病、卒中 培哚普利8mg均显著降低一级终点,EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8.,Deckers JW et al. Eur Heart J 2006;27:796801.,Low risk,RRR -17%,placebo,5.
6、3%,Perindopril,4.4%,Medium risk,RRR -32%,9.0%,placebo,6.1%,Perindopril,High risk,RRR -12%,15.4%,placebo,13.5%,Perindopril,No heterogeneity between groups (P =0.15),EUROPA: Reduction in primary endpoint* across groups of CV risk level,*Primary endpoint: CV death, nonfatal MI, resuscitated cardiac arr
7、est,6709例有过血运重建的患者,一级复合终点： 心血管死亡、心肌梗死、可复苏的心脏骤停,3047例未发生过心肌梗死的血运重建患者,Fox et al. Am Heart J 2007; 153 (4): 629-35.,培哚普利8mg是唯一经循证研究证实： 显著减少PCI术后患者心血管事件的ACEI,在EUROPA研究中即使在充分使用抗血小板药、降脂药、受体阻滞剂情况下，培哚普利仍显著获益。 培哚普利对冠心病不同危险度的患者有显著益处，不存在风险阈值，其降低死亡率及其他心血管事件的作用独立于降压作用之外。 培哚普利应被考虑为所有冠心病患者的治疗用药；并使用有证据的剂量。,ARB在冠心病患
8、者二级预防的地位？,HR: 0.92 (0.81-1.05) P = 0.2158,随访时间（年）,累积事件发生率（%）,0.0,0.05,0.10,0.15,0.20,0,1,2,3,4,5,危险人数,替米沙坦,安慰剂,2954,2807,2699,2577,2278,1091,2972,2839,2713,2575,2253,1069,替米沙坦,安慰剂,Lancet. 2008 Sep 27;372(9644):1174-83.,血压差异: ARB组更多降压 4.0/2.2 mmHg,ARB主要终点不优于安慰剂,ARB不能降低一级终点事件发生率,Lancet. 2008 Sep 27;37
9、2(9644):1174-83.,冠心病二级预防试验 安慰剂组心血管死亡率和总死亡率比较,ARB不能显著降低主要心脑血管事件终点,月,2067,1929,1812,1730,1640,1513,1291,1569,1088,497,816,2061,1921,1808,1715,1618,1466,1246,1539,1051,446,776,危险患者,厄贝沙坦,安慰剂,40 -,0 -,10 -,20 -,30 -,0,6,12,18,24,36,42,30,48,60,54,HR (95% CI) = 0.95 (0.86-1.05) Log-rank P=0.35,安慰剂,厄贝沙坦300
10、 mg,Massie BM et al. N Engl J Med 2008; 359: 2456-67.,主要终点累积事件发生率（%）,I-PRESERVE,主要终点：全因死亡或心血管疾病住院（心衰、心肌梗死、不稳定性心绞痛、心律失常、卒中）,4128 例心衰患者，60 岁，LVEF45%,ARB不能显著降低主要心脑血管事件终点,卒中、TIA,卒中,主要复合终点(心血管死亡、MI、卒中、心衰入院),主要终点(心血管死亡、MI、卒中),2.9%,2.1%,7.3%,5.4%,厄贝沙坦300 mg (n=4518),3.4%,2.3%,7.7%,5.4%,安慰剂(n=4498),Yusuf S.
11、 ESC 2009, Barcelona.,ACTIVE-I,共入组9016例房颤患者，随机接受厄贝沙坦或安慰剂治疗，平均随访4.1年，评估厄贝沙坦对主要心血管事件和心衰的影响,回顾众多研究 ARB均未显现出可降低心肌梗死发生率,2009 ESC HOT LINE COMMENTARY，European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehp364,网络荟萃分析：ACEI冠心病终点优于ARB,0.8,1.0,1.1,1.2,1.3,1.4,1.5,安慰剂 ARB 受体阻滞剂 CCB 利尿剂 ACEI,1.18(1.06-1.32) 1.11(0.94-1
12、.32) 1.03(0.92-1.15) 1.00(0.89-1.11) 对照 0.92(0.81-1.05),危险比,0.9,William Elliott. ASH 2009, San Francisco.,95%置信区间,稳定性冠心病患者应首选ACEI,2009年7月29日美国FDA官方声明： 未批准替米沙坦稳定性冠心病适应证 替米沙坦只被批准用于不能耐受ACEI的稳定性冠心病患者,FDA官方网站：http:/www.fda.gov/,结论 ONTARGET并未证实替米沙坦优于雷米普利 TRANSCEND 和 PRoFESS也未证实替米沙坦优于安慰剂 FDA presentation.
13、29/07/2009,I would put my mother on an ACE inhibitor, but ARB is just good enough for my mother-in-law.“,stressed Ruschitzka.,2009 ESC HOT LINE COMMENTARY，European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehp364,所有的ACEI给患者带来的临床获益都是一样的吗？,HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-53. PEACE Trial
14、 Investigators. N Engl J Med. 2004;351:2058-68. EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8. Pitt B et al. Am J Cardiol. 2001;87:1058-63.,HOPE,15,5,10,0,20,0,Placebo,Ramipril 10 mg,% Patients,2,4,1,22% Risk reduction RR 0.78 (0.700.86) P=0.001,3,PEP: CV death, MI, stroke,12,4,10,0,1,3,4,14,0,Placeb
15、o,Perindopril 8 mg,8,6,2,5,2,EUROPA,20% Risk reduction RR 0.80 (0.710.91) P=0.0003,PEP: CV death, MI, cardiac arrest,PEACE,Time (years),Trandolapril 4 mg,Placebo,30,20,10,15,5,1,2,3,4,5,25,0,6,% Patients,4% Risk reduction HR 0.96 (0.881.06) P=0.43,PEP: CV death, MI, revascularization,QUIET,40,20,30,
16、0,50,0,Placebo,Quinapril 20 mg,Time (years),1,4% Risk increase RR 1.04 (0.891.22) P=0.6,10,2,3,PEP: CV death, MI, cardiac arrest, revascularization, hospitalization for UA,Time (years),Time (years),Secondary prevention of CAD by ACEIs,培哚普利是循证结果高度一致阳性的ACEI,（无循证医学证据） 福辛普利,阳性 结果,阴性 或 中性 结果,试验结果呈阳性： 主要终
17、点和/或者总死亡率和 /或心血管死亡率显著降低。 试验结果呈阴性： 主要终点和/或者总死亡率和/或心血管死亡率没有显著降低。,50,000例,尽管作用机制相似，但不同的ACEI循证研究的结果却大不相同 只有循证医学证据充分的ACEI，才能保障临床获益更多,不同的ACEI循证研究结果不同,超过200,000例的荟萃分析证实 培哚普利心脑血管保护作用优于其他ACEI,最新ACEI荟萃分析(30项研究),Snyman JR, Wessels F. Cardiovasc J Afr. 2009 Mar-Apr;20(2):127-34.,*与其他ACEI类药物相比，培哚普利显著降低主要终点事件18%
18、(OR 0.82; 95% CI:0.770.88; P 0.0001)。当除去涉及培哚普利的研究后再分析发现，主要终点事件的发生率仅降低了5% (OR 0.95; 95% CI:0.910.98; P= 0.0039，)。,培哚普利,其他ACEI (不包含培哚普利,的依那普利、 赖诺普利、雷米普利、喹那普利、福辛普利和卡托普利),P=0.0039,P0.0001,N=204,000,雅施达,其他ACEI,主要终点事件：心肌梗死、卒中和死亡,培哚普利不同于其他ACEI显著降低心梗风险 培哚普利对心脏的保护作用被其他ACEI所稀释,0 1 2 3 4 5,培哚普利,所有ACEI (包含培哚普利)
19、,Snyman JR, Wessels F. Cardiovasc J Afr. 2009 Mar-Apr;20(2):127-34.,最新ACEI荟萃分析(30项研究),N=204,000,雅施达,所有ACEI,涉及培哚普利的研究经荟萃分析后发现，心肌梗死风险显著降低22%(OR 0.78; 95% CI: 0.720.85; P 0.0001)，而所有ACEI降低心肌梗死风险只有14%(OR 0.86; 95% CI: 0.800.91; P 0.0001)。,不论血压是否增高，结果高度一致,总人群,高血压人群,非高血压人群,PROGRESS Collaborative Group. La
20、ncet 2001;358:1033-41. EUROPA Investigators. Lancet 2003;362:782-88. ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007;370:829-40.,卒中后患者,卒中再发,-20,-10,0,-30,RRR (%),-32%,-27%,-28%,心血管死亡、心肌梗死和可复苏的心脏骤停,-15,-10,-5,0,-20,RRR (%),-20%,-18%,-20%,稳定性冠心病患者,血管事件,-5,0,-10,RRR (%),-9%,-10%,-9%,糖尿病患者,以培哚普利为基础的治疗 在29,463例
21、患者中一致降低死亡率和心血管事件,11%,15%,18%,18%,全因死亡,心血管死亡,心血管死亡、MI,心血管死亡、MI、卒中,18%,致死性和非致死性卒中,非致死性MI,20%,心衰住院,16%,(P=0.006),(P=0.004),(P0.001),(P0.001),(P=0.002),(P0.001),(P=0.015),RRR,%,Eur Heart J; accepted Feb 2009:,Brugts JJ, et al. Eur Heart J. 2009;30:1385-1394.,三大研究荟萃分析(N=29,463),为什么雅施达拥有不同于其他ACEI的卓越心脏保护作用
22、？,Treatment objectives at different stages of the cardiovascular continuum,Adapted from Dzau VJ, et al. Circulation. 2006;114;2850-2870.,LVH Arterial stiffness Perfusion,Coronary events Cardiovascular mortality (ADVANCE 07),Endothelial dysfunction (Ghiadoni et al 09),PREVENT,REGRESS,RETARD REDUCE,正常
23、凋亡率： 3%,维持内皮层稳定,过度凋亡,发生粥样硬化,对抗动脉硬化,形成斑块、斑块破裂,破坏内皮的连续性,不同的ACEI血管保护作用不同,降低血管内皮细胞凋亡 延缓动脉粥样硬化的发生和发展,不同的ACEI脂溶性不同,培哚普利是第三代, 高脂溶性ACEI,1. Vincent M et al. Tetrahedron Lett 1982; 23:16771680. 2. Brugts. JJ. et al. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2009; 7 (4), 345-360. 3. Telejko E et al. Curr Med Res Opin 2007
24、; 23:953960.,Expert Review of Cardiovascular Therapy, Volume 7, Number 4, April 2009 , pp. 345-360(16),不同的ACEI组织亲和力不同,培哚普利高脂溶性ACEI 决定其更高的组织亲和力,Ceconi C et al. Eur J Pharmacol. 2007;577:1-6.,* P0.001 vs. 雷米普利 * P0.01 vs. 依那普利,*,*,缓激肽/血管紧张素 II比值,不同的ACEI对血管紧张素转换酶抑制强度不同,培哚普利是缓激肽/血管紧张素II 比值最高的ACEI,抑制组织中的
25、 ACE,血管紧张素II,缓激肽,改善血管重构,抗炎症作用,血管舒张,恢复纤溶平衡,减少心血管事件,稳定斑块,抗内皮细胞凋亡,恢复内皮细胞功能,缓激肽/血管紧张素II比值升高 对心血管的保护作用,Dzau V et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2002;16:149-160.,培哚普利8 mg改善血管紧张素II和缓激肽平衡 提高eNOS活性,* P = 培哚普利vs 安慰剂,pg/ml,血管紧张素II P0.05*,缓激肽P0.05*,eNOS 活性 P0.05*,(pmol/min/mg protein),PERTINENT,Ceconi C, et al. Car
26、diovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):237-46.,*P0.05,内皮细胞凋亡,对照,稳定性冠心病患者,基线,1年后,安慰剂组 n=44,安慰剂组 n=44,培哚普利8 mg组 n=43,培哚普利8 mg组 n=43,对照组 n=45,0,10,20,#P0.01,#P=对照组 vs 基线 *P=培哚普利8 mg vs 安慰剂,PERTINENT,培哚普利8 mg显著改善稳定性冠心病患者的内皮细胞凋亡,Ceconi C, et al. Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):237-46.,Cardiovasc Drugs Ther. 2007
27、,21:423-29,0%,2%,4%,6%,8%,10%,12%,内皮细胞凋亡率,*P0.001,#P0.001,#NS,#NS,#NS,#NS,健康 对照,阳性 对照,培哚普利,喹那普利,群多普利,依那 普利,雷米普利,* 与阴性对照相比 # 与阳性对照相比,不同的ACEI血管保护作用不同,培哚普利是抗血管内皮细胞凋亡最强的ACEI,* P0.05 vs. WKY; * P0.001 vs. WKY; P0.05 vs. SHR; * P0.001 vs. WKY-Ischaemic; P0.05 vs. SHR-Ischaemic.,0,50,100,150,200,% of cells
28、 double positive for C-Kit/CD34 in WKY Controls,WKY,SHR,SHR Perindopril,SHR Losartan,Control,*,*,Ischaemic,WKY,SHR,SHR Perindopril,SHR Losartan,Circulating EPCs,Silvestre JS and Levy BI. Eur Heart J, 2009; 11(suppl_E): E17 - E21.,43,PSGL-1,Selectin,2,SDF-1,CXCR4,BMC,Ischemia,Damaged cells,Chemoattra
29、ctant molecules,Basement Membrane,Endo. cells,ICAM-1,Mobilization,Differentiation,44,A role of Bradykinin?,Bradykinin-induced migration of EPCs is important for homing of endothelial progenitor cells and endothelial repair 1 Sensitivity to bradykinin (B2R/BK signaling) is reduced in progenitor cells
30、 of CVD patients 1 Impaired BK sensitivity might contribute to a reduced recruitment of EPCs to the site of ischemia 1 Importance of BK for homing of EPCs and endothelial repair would favour preferential use of an ACEI over an ARB in CVD patients 2,Krnkel N et al. Circulation Res. 2008; 103; 1335-13
31、43. Pitt B. Eur Heart J. 2009; 30: 13071309.,Treatment objectives at different stages of the cardiovascular continuum,Adapted from Dzau VJ, et al. Circulation. 2006;114;2850-2870.,LVH Arterial stiffness Perfusion,Coronary events Cardiovascular mortality (ADVANCE 07),Endothelial dysfunction (Ghiadoni
32、 et al 09),PREVENT,REGRESS,RETARD REDUCE,培哚普利显著改善血管舒张功能,Bots M et al. Cardiovasc Drugs Ther 2007. DOI 10.1007/s10557-007-6041-3,PERFECT,FMD：血流介导的血管扩张,培哚普利能够显著增加冠脉血流量， 增加心肌灌注,Repair of coronary arterioles after treatment with perindopril in hypertensive heart disease. Hypertension. 2000;36:220-225.,培
33、哚普利通过恢复冠脉扩张功能，改善心肌血流灌注,培哚普利能够通过改善冠脉内皮功能从而恢复心外膜冠脉的正常扩张反应。因此，培哚普利能够恢复高血压患者的正常冠脉血流储备：与基线相比，培哚普利治疗后冠脉储备增加了67%。,培哚普利8 mg显著减小 钙化程度25%的斑块面积,PERSPECTIVE,Rodriguez-Granillo GA et al. Am J Cardiol 2007;100:159 163.,培哚普利8 mg治疗组无钙化或者钙化程度小的冠脉内斑则块减小，而安慰剂组没有变化,79.61.1,83.01.2,83.61.2,培哚普利8 mg,安慰剂,LVEDV 体积 (ml) 平均数
34、 SE,基线,6个月,12个月,P 0.01,P 0.01,81.11.1,81.21.2,81.81.3,n=631,n=619,PREAMI Investigators. Arch Intern Med. 2006;166:659-666,培哚普利通过保护左室功能预防 心梗后患者心室重构发生,培哚普利是唯一被美国FDA和欧洲EMEA 同时批准稳定性冠心病适应症的ACEI,FDA (Food and Drug Administration) ：美国食品和药物管理局 EMEA(European Medicines Agency) ：欧洲药品管理局 FDA官方网站 http:/www.fda.gov EMEA官方网站 http:/www.emea.europa.eu,培哚普利 是稳定性冠心病二级预防中的首选ACEI！,EUROPA及其亚组研究为ACEI在冠心病患者中的核心治疗地位奠定了坚实的基础，并得到了权威指南的广泛认可。 ARB的心脏保护作用尚需更多证据，推荐用于不能耐受ACEI的高危心血管病患者。 不同的ACEI临床获益不同，培哚普利显著减少心血管事件，循证证据最充分。 培哚普利独特的心脏保护作用，源于其高脂溶性和高亲和力的化学特性，培哚普利抗内皮细胞凋亡作用最强，更多的血管保护。,谢谢!,