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1、ACEI，高血压合并CKD患者 全面获益的选择,Am J Kidney Dis, 2002, 39:S1-S246,慢性肾脏病 (CKD) 概念,肾脏损伤(血、尿成分异常、或影像学检查异常、或病理学检查异常)3个月，有或无肾小球滤过率(GFR)异常 GFR60ml/min1.73m2 3个月，有或无肾脏损伤证据,引自：美国肾脏基金会2002年制订的K/DOQI “慢性肾脏病临床实践指南”,CKD分期,Am J Kidney Dis, 2002, 39:S1-S246,Jon J. Snyder, et al. Am J Nephrol 2009;30:4454.,随着CKD的进展，高血压的患病
2、率增高 (National Health and Nutrition Examination Survey 19992004),29%,21%,38%,12%,17%,24%,35%,23%,18%,23%,36%,23%,11%,17%,37%,35%,3%,CKD分期,无 第1 期 第2期 第3期 第4期,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,患者百分比(%),第2期,第1期,高血压前期,血压正常,超过60%慢性肾病患者同时伴有血压升高,近30%高血压患者伴发蛋白尿,孙宁玲 中国高血压病患者微量白蛋白尿检出的分析 2009,流行病学横断面研究方法,调查北京、上海
3、等5个中心城市心内科及普通门诊5021例年龄18-75岁、无糖尿病史的原发性高血压患者,28.8%,的原发性高血压患者发生蛋白尿,研究显示，超过一半合并高血压的CKD患者死于心血管疾病,心血管疾病,ESRD,58%,19%,合并高血压的CKD患者死亡比例(%),K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification Shulman NB, et al. Hypertension,1989 May;13(5 Suppl):l80-9
4、3.,高血压合并CKD患者发生CV死亡的数量 远超过因ESRD死亡的患者数量,PREVEND研究：40,548例受试者，年龄2875 岁（Groningen地区）,Hillege et al. Circulation 2002;106(14):177782,风险比,CV 死亡,非CV 死亡,6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0,尿白蛋白浓度 (mg/L),1 10 100 1,000,尿白蛋白浓度(mg/L),1 10 100 1000,风险比,6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0
5、0.5 0,经校正的尿蛋白浓度与CV死亡及非CV死亡风险比的关系图 虚线表示两者线性关系的95%CI。阴影区表示尿白蛋白浓度在20-200mg/L,蛋白尿水平与心血管及非心血管死亡率显著相关,15,350例GFR15-150ml/min/1.73m2的受试者采用Cox比例风险回归模型评价GFR与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的相关性。平均随访6.2年,Manjunath G, et al. J Am Coll Cardiol 2003;41(1):47-55.,* ASCVD：动脉粥样硬化心血管疾病 De novo ASCVD：基线无ASCVD的人群发生ASCVD事件 Recurren
6、t ASCVD：基线存在ASCVD的人群发生ASCVD事件,GFR每降低10mL/min/1.73m2 心血管疾病危险增加5%,高血压合并CKD患者的全面获益,JNC7,2007ESC/ESH高血压指南,K/DOQI 慢性肾病 高血压和降压药物指南,保护肾脏，延缓肾病进展 降低心血管疾病危险,JNC 7. Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S1-290. Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.,全面获益的策略关键,保护心脏,保护肾脏,全程降压 阻断RAS,全面获益的策略关键,保护心脏,保护肾脏,全程降压 阻断RA
7、S,降压治疗应贯穿临床事件链的始和终,降压 + 具体辅助 措施,临床疾病,心血管事件,死亡,危险因素,亚临床 靶器官损害,高血压,心绞痛，TIA，跛行， 蛋白尿，GFR60ml/min,MI，卒中， CHF，ESRD,LVH， IMT， 微量白蛋白尿， 糖尿病,代谢综合征 血脂异常；IGT/新发糖尿病,Hypertension Unit, et al. Blood Pressure. 2007; 16: 7279.,降压 + 具体辅助 措施,降压+具体辅助措施,降压 + 具体辅助 措施,ESC肾脏和心血管风险管理建议共识,Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;
8、36:646-661.,GFR (mL/min/y),-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,95,98,101,104,107,110,113,116,119,平均动脉压 (mm Hg),r =0.69; P.05,未治疗高血压,140/90,130/85,9 项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究,降压治疗有效延缓肾病进展,PREVEND研究回顾性分析*,主要终点为复合心血管事件和死亡,Boersma,Brit.J.Clin.Pharmacol(2006) 65:723,*校正年龄、性别、基线特征、降脂降血糖药物的使用和倾向评分,降压治疗减少高血压伴肾损害患者 的心血管风险,JAM
9、A.2003;289:2560 European Heart Journal (2007) 28, 14621536,ACEI：欧美指南适应症推荐 最多的降压药物,对CKD患者进行评估,是否患糖尿病肾病？或 是否患非糖尿病肾病，任意一次尿总蛋白/肌酐比值200mg/g？,是,否,能否使用 ACEI 或ARB，或增加其剂量,否,是否血压 130/80mmHg,阶段性重新评估,加用或增加ACEI、ARB剂量,加用利尿剂或其它药物，或增加以上药物用量,检测反应，包括蛋白尿，并控制不良反应,是,否,是,Am J Kidney Dis, Feb 2007; 49(2 Suppl 2): S12-154,
10、K/DOQI慢性肾病患者高血压临床治疗指南 指南 7: 药物治疗: CKD患者抗高血压药物的应用,全面获益的策略关键,保护心脏,保护肾脏,全程降压 阻断RAS,RAS激活在肾脏损害中起重要作用,交感神经 系统激活,RAS激活,钠潴留,血管舒张物质 合成减少,高血压致肾脏损害的病理机制,Ljuti D, et al. Nephrol Dial Transplant. 2003 Jul;18 Suppl 5:v28-30.,Weir MR, et al. Am J Hypertens. 1999;12:205S213S,入球小动脉,肾素,致密斑,出球小动脉,ACE,血管紧张素原,血管紧张素原,系膜
11、细胞,Ang II受体,血管紧张素导致肾脏损害, 肾小球内压 肾小球和小管细胞肥大 蛋白尿 成纤维和髓袢细胞增生 胶原和细胞外基质增加,慢性、进展性肾脏损害 GFR,血管紧张素II,损伤(高胆固醇血症、吸烟、高血压、糖尿病等),Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160,PAI-1：纤溶酶原激活抑制因子1；VSMC：血管平滑肌细胞,RAS上调导致内皮功能损害,危险因素阶段,靶器官损害阶段,临床疾病 阶段,终末疾病阶段,高血压 其它危险因素,颈动脉中内膜增厚 冠状动脉病变 血管内皮功能紊乱 左室肥厚,心绞痛 心肌梗塞 脑卒中 肾脏损害,心力衰
12、竭 肾功能衰竭 卒中后功能障碍 死亡,内皮功能紊乱是临床事件起始的标志,血管,高血压 感染 氧化应激 细胞增殖 纤维化 重构 醛固酮分泌 衰老 血管收缩 血管内皮功能 血管舒张 分化 ,肥厚 纤维化 房颤 重构 氧化应激 心功能 ,高血压 初发糖尿病 微量白蛋白尿 蛋白尿 肾小球滤过率 ,心脏,肾脏,Hypertension Research (2009) 32, 229237.,RAS抑制剂,RAS阻断与心肾疾病, 扩张血管 Prostacyclin NO tPA, 收缩血管 ICAM-1, VCAM-1 生长因子 氧自由基形成 PAI-1 平滑肌细胞增生 基质降解,对抗血管紧张素 II作用
13、的蛋白,缓激肽,血管紧张素II,无活性肽,血管紧张素I,-,-,ACEI,Ferrari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29.,内皮功能异常 炎症反应 凝血 动脉粥样硬化,ACEI：同时干预RAS和KKS系统， 发挥双系统保护作用,Julie Chao and Lee Chao. Exp Physiol.2005;90(3):291-298.,组织激肽释放酶,低分子量激肽原,激肽,激肽B2受体,NO/cGMP，cAMP,卒中、心血管和肾脏功能不全,ACEI,ACEI通过增加缓激肽为心肾提供保护,N Engl J Med 2004;351:19
14、41-51.,危险人数 ACEI使用者 601 503 469 441 417 399 380 311 226 非ACEI使用者 603 463 424 405 376 357 338 270 188,BENEDICT: ACEI显著降低 微量蛋白尿的发生率,微白蛋白尿患者比例(),ACEI使用者,非ACEI使用者,微白蛋白尿患者比例(),随访（月）,0 6 12 18 24 30 36 42 48,P0.001,0,6,12,18,24,30,36,100 80 60 40 20 0,雷米普利,安慰剂,P=0.02,The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857
15、1863.,未达 复合终点 的患者 百分率* (% ),*复合终点 = 血清肌酐浓度加倍或发生终末期肾衰,REIN 研究: ACEI降低肌酐倍增或终末期肾衰风险,N Engl J Med. 2000;342:145-153.,*随机、双盲、安慰剂对照研究。入组9297例患者随机接受雷米普利10mg/d 或安慰剂。平均随访4.5年。HOPE研究是一个2 2因子的随机对照试验,同时评估雷米普利和维他命D 。主要终点:心肌梗死、脑卒中或心血管死亡。,HOPE研究：ACEI使高危高血压者心血管风险减少,卡托普利 佐芬普利,贝那普利 西拉普利 依那普利 咪达普利 赖诺普利 培哚普利 喹那普利 雷米普利
16、螺普利,群多普利 福辛普利,不同ACEI应如何选择?,选择的依据,Van Kats等报道，肾组织Ang浓度是循环中Ang浓度的60100倍，其中85%为器官局部产生，仅15%来源于循环（由AT1R介导摄取）,van Kats JP, et al. Kidney Int, 2001, 60:2311-2317,肾脏Ang浓度极高,Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L20L,ACEI的组织亲和力：影响靶器官 保护功效的重要因素,ACEI欧美专家共识,“每种ACEI均有独特的药代动力学特性，导致临床疗效有所不同。影响ACEI临床疗效最重要的药理学特性是药物与组织ACE的亲和力
17、”,血浆 喹那普利、贝那普利 雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利,Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L,ACEI在血浆和组织中的亲和力排序,高,低,组织 贝那普利、喹那普利 雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利,Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35: 60-66,BANFF试验：高组织亲和力ACEI 更好改善血管内皮功能,只有喹那普利组FMD较基线有显著改变(p0.02)，其余三种药均无显著改变,2.8, 平均血流介导舒张(%),
18、2.4,2.0,1.6,1.2,0.8,0.4,0.0,-0.4,-0.8,-1.2,喹那普利 (20mg),依那普利 (10mg),氨氯地平(5mg),*p0.02,*,氯沙坦 (50mg),高组织亲和力的ACEI显著改善动脉功能,13,11,9,7,5,3,1,-1,(%),安慰剂,卡托普利,替米沙坦,P=NS,喹那普利,P0.001,P=NS,P=NS,P0.001,FMD,前 后,Aznaouridis KA. et al. Journal of Human Hypertension;2007:21:654-663,并非所有ACEI均带来相似的靶器官保护收益高危心血管病患者ACEI的类
19、效应研究,Hebert PL等于美国高血压协会第22界年会发表的文章,目的:不同ACEI是否对高危心血管疾病患者有同样的收益 方法：采用 HOPE研究的排除标准 入选患者和ACEI：共10,959例患者 雷米普利组(2,243)对照组 依那普利组(4408) 贝那普利组(2839) 卡托普利组(1469) 主要终点：全因死亡率或中风和心梗的住院率,Hebert PL, 2007,The ASH 22nd Annual Scientific Meeting and Exposition,危险升高 17%,危险升高 30%,主要终点发生危险比,雷米普利,依那普利,卡托普利,贝那普利,1 (对照),
20、1.04,1.17,1.3,Hebert PL, 2007,The ASH 22nd Annual Scientific Meeting and Exposition,与雷米普利相比，死亡、卒中 和心梗危险升高30%(p=0.001),依那普利,与雷米普利相比，死亡、卒中和心梗危险升高17%(p=0.018),卡托普利,结果：组织亲和力越高，收益更多,贝那普利,与雷米普利无显著性差异(p=0.0624) 且优于依那普利(p=0.026) 和卡托普利(p=0.001),贝那普利,与雷米普利无显著性差异(p=0.0624) 且优于依那普利(p=0.026) 和卡托普利(p=0.001),选择的依据
21、,主要终点相对危险降低%,53% *,43% #,1996 AIPRI,2006 ESBARI,2007 ROAD,51% ,Journal of Cardiovascularpharmacology 1999;33(Suppl 1):S16-20 N Engl J Med 2006;354:131-40 J Am Soc Nephrol 2007;18:18891898,*P0.001 vs. 安慰剂; #P=0.005 vs. 安慰剂; P=0.028(贝那普利常规剂量 vs. 最佳剂量) 主要终点：AIPRI：肌酐倍增和肾脏替代治疗；ESBARI、ROAD：血清肌酐倍增、终末期肾病或死亡
22、,贝那普利显著降低慢性肾病患者 主要终点发生危险,52% *,20%,贝那普利(n=112),安慰剂(n=112),蛋白尿水平的降低%,*P0.001 vs. 安慰剂,N Engl J Med 2006;354:131-40,2006 ESBARI,贝那普利显著改善肾功能 不全患者的蛋白尿,贝那普利常规剂量组 (n=90),贝那普利滴定剂量组 (n=90),1.贝那普利剂量滴定组(中位剂量20mg/日)较传统剂量使主要终点发生危险降低51% 2.贝那普利组61%的患者的最佳抗蛋白尿剂量为20mg/日,主要终点发生率(%),主要终点：血清肌酐倍增、终末期肾病或死亡,J Am Soc Nephrol 2007;18:18891898,2007 ROAD,P=0.028,17.9%,31.3%,贝那普利20mg/日是最佳肾保护剂量,小结,应更多关注高血压合并CKD 患者，延缓其肾病进展，降低心血管疾病风险 全程降压、阻断RAS是CKD患者实现全面获益的关键 ACEI通过减少Ang II生成和增加缓激肽提供双系统保护 ，减少心血管风险,延缓肾病进展，是指南推荐的基石药物 高组织亲和力的ACEI(如贝那普利)能为高血压合并CKD患者提供更多获益,