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1、医学免疫学,第 十 章,抗原递呈细胞及抗原递呈,怎样理解“异己”,异种移植物 同种异体器官移植物,蛋白质、核酸、糖脂类,各种病原微生物 如寄生虫、细菌、病毒等,各种动、植物 如动物血清、花粉等,抗原（Antigen）,特异性抗体,致敏淋巴细胞,经皮下、静脉或受损的 皮肤、粘膜等进入机体,Recognition,Activation,proliferation,Differentiation,migration,Effector function,Memory,Apoptosis,Maturation,Cell Behaviors,概念 抗原递呈细胞 抗原递呈,主 要 内 容,能摄取、加工处理抗
2、原，并将抗原递呈给T淋巴细胞的一类免疫细胞，在机体免疫应答中发挥重要作用，也称辅佐细胞（accessory cell）。,抗原递呈细胞 (antigen presenting cell, APC),专职APC(professional APC) 能组成性表达MHC-II类分子和T细胞活化的共刺激分子，抗原递呈能力强，包括巨噬细胞(M)、树突状细胞(dendritic cell,DC)和B细胞等。 非专职性APC(non-professional APC) 诱导性表达MHC-II类分子，抗原递呈能力弱，包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。,抗原递呈细胞,几类主要APC的分布及其主要特性,抗 原
3、 递 呈 （antigen presentation）,抗原提呈细胞将抗原加工处理、降解为抗原肽片段并与胞内MHC分子结合，以抗原肽/MHC分子复合物的形式递呈给T细胞识别的过程。,概念 抗原递呈细胞 -树突状细胞 -单核-吞噬细胞系统 -B细胞 抗原递呈,主 要 内 容,树突状细胞的来源和分类,pDC,mDC,mDC,DC的分类及命名,根据DC来源分类 * 髓样DC（myeloid DC,mDC） * 浆细胞样DC(plasmacytoid DC, pDC) 根据DC成熟状态分类：成熟DC和未成熟DC（iDC） 根据DC功能状态分类 * 耐受性DC：表达IDO的DC、高表达ILT4的DC；
4、* 调节性DC ：可诱导高表达IL-10的Tr1细胞 （二者均为浆细胞样iDC） 根据DC分布部位分类 * 淋巴组织中DC：括滤泡DC、并指状DC和胸腺DC * 非淋巴组织中DC：朗格汉斯细胞和间质DC * 循环DC：外周血DC和隐蔽细胞,树突状细胞分布与命名,Langerhans cell: 表皮和上皮 interstitial DC: 心肺肾肝胃间质 peripheral blood DC veiled cell：输入淋巴管和淋巴液 interdigitating DC (IDC)：外周淋巴组织胸腺依赖区 thymic DC (TDC)：胸腺髓质 follicular DC (FDC)：淋
5、巴滤泡,Menu,F,B,树突状细胞的分化、发育和迁移,Dendritic Cell Maturation,组织中未成熟DC - 强吞噬和吞饮作用 - 处理抗原能力强 - 低水平的MHC - 缺乏共刺激分子 - 递呈抗原能力弱 淋巴组织中成熟DC - 不再有吞噬能力 - 表达共刺激分子 (B7-1, B7-2) - 高表达MHC和黏附分子 - 抗原递呈能力强,影响DC分化成熟的因素,微生物产物, 如LPS、CpG等、炎性细胞因子如 GM-CSF、IFN-、IL-12、IL-6、IL-1 等是诱导DC成熟的重要因子； 刺激DC的抗原种类，如自身抗原、肿瘤抗原（TA）等抑制DC的成熟。 DC所处环
6、境中的抑制性免疫细胞和细胞因子等。,DC的生物学功能,*强的吞饮作 用 *受体介导的内吞(FcR/CR/ 甘露糖受体） *吞噬作用 *表面捕获(FDC) FcR和C3bR,抗原提呈,免疫调节,* 激活初始T细胞，启动免疫应答 *分泌细胞因子，调节免疫细胞分化发育 *分泌趋化性细胞因子，趋化T/B细胞 *利用未成熟DC诱导免疫耐受,概念 抗原递呈细胞 -树突状细胞 -单核-吞噬细胞系统 -B细胞 抗原递呈,主 要 内 容,骨 髓,血 液,组 织,多能干细胞,髓样干细胞,单核母细胞,前单核细胞,单核细胞,单核细胞,巨噬细胞 结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定
7、巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞 关节：滑膜A型细胞,单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布,1. 表面标志 MHC-I/II类抗原、粘附分子（LFA-1,ICAM-1)、共刺激分子(B7,CD40)、FcR、补体受体(CR1/3/4)、LPS受体(CD14)、CKR等 2. 分泌功能： -产生溶酶体酶、髓过氧化物酶、活性氧等 -分泌细胞因子、补体、凝血因子等 -产生前列腺素、白三烯、ACTH、内啡肽等,单核吞噬细胞系统生物学特征 (mononuclear phagocyte system, MPS),MPS的主要生物学功能,吞噬作用：吞噬颗粒抗原、受体（FcR
8、和C3bR)介导的内吞、吞饮； 杀伤：氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体； 抗肿瘤：直接杀伤、ADCC、激发抗肿瘤免疫； 参与免疫应答： -加工和递呈抗原，提供第二活化信号； -参与Th1细胞介导的细胞免疫的效应阶段。 参与免疫调节: -正调：产生IL-1/12，TNF-a -负调：前列腺素、TGF-b 介导炎症反应:吞噬杀伤；分泌各种炎症介质。,吞 噬 作 用,抗原递呈作用,概念 抗原递呈细胞 -树突状细胞 -单核-吞噬细胞系统 -B细胞 抗原递呈,主 要 内 容,B淋巴细胞,可通过BCR途径和非特异性胞饮摄取抗原,三种APC细胞特征比较,概念 抗原递呈细胞 抗原递呈 -胞质溶胶途径(MHC
9、-I类分子途径) -溶酶体途径(MHC-II类分子途径) -CD1分子递呈途径,主 要 内 容,抗 原 处 理 （antigen processing),APC细胞将胞浆内自身产生或摄入胞内的抗原消化降解成一定大小的抗原肽片段，以便与胞内MHC分子结合。,Y,The site of pathogen replication or mechanism of antigen uptake determines the antigen processing pathway used,Cytosolic compartment Endogenous processing (Viral antigens
10、),Vesicular Compartment Contiguous with extracellular fluid Exogenous processing (Streptococcal, Mycobacterial antigens),Distinct mechanisms of antigen generation are used to raise T cells suited to the elimination of endogenous or exogenous pathogens,INTRACELLULAR REPLICATION,EXTRACELLULAR OR ENDOS
11、OMAL REPLICATION,递呈抗原的来源,* 外源性抗原(exogenous antigen)： 来源于APC外的抗原，通过溶酶体途径由MHCII类分子递呈给CD4+T细胞。 * 内源性抗原(endogenous antigen)： 细胞内合成的抗原，通过胞质溶胶途径由MHCI类分子递呈给CD8+T细胞。,Pathogens in Cytosol/Vesicles,概念 抗原递呈细胞 抗原递呈 -胞质溶胶途径 -溶酶体途径 -CD1分子递呈途径,主 要 内 容,胞质溶胶（MHC-I类分子途径）,内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后，与 MHC-I类分子结合，形成抗原肽/
12、MHC-I类分子复合物，供CD8+T细胞识别的过程。如病毒抗原、肿瘤抗原，组织抗原等主要经此途径递呈。,Degradation in the proteasome,The components of the proteasome include MECL-1, LMP2, LMP7 These components are induced by IFN- and replace constitutive components to confer proteolytic properties. LMP2 & 7 encoded in the MHC Proteasome cleaves prot
13、eins after hydrophobic and basic amino acids and releases peptides into the cytoplasm,Cytoplasmic cellular proteins, including non-self proteins are degraded continuously by a multicatalytic protease of 28 subunits,Proteasome, the Cytosolic Meat Grinder That Chops Up Proteins,ENDOPLASMIC RETICULUM,C
14、YTOSOL,Peptide antigens produced in the cytoplasm are physically separated from newly formed MHC class I,Transporters associated with antigen processing (TAP1 & 2),Transporter has preference for 8 amino acid peptides with hydrophobic C termini.,Calnexin binds to nascent class I chain until 2-M binds
15、,B2-M binds and stabilises floppy MHC,Tapasin, calreticulin, TAP 1 & 2 form a complex with the floppy MHC,Cytoplasmic peptides are loaded onto the MHC molecule and the structure becomes compact,Maturation and loading of MHC class I,Fate of MHC class I,内源性抗原递呈的MHC-I类分子途径,Menu,F,B,内源性抗原递呈途径,内源性抗原（如病毒抗
16、原、肿瘤抗原) 胞质被蛋白酶体酶解 抗原肽（含8-12个AA） 经TAP转运至内质网 形成抗原肽/MHC-I类分子复合物 转运至APC表面 递呈给CD8+T细胞识别,Menu,F,B,概念 抗原递呈细胞 抗原递呈 -胞质溶胶途径 -溶酶体途径 -CD1分子递呈途径,主 要 内 容,外源性抗原被APC摄取、加工、处理为抗原肽，与MHC-II类分子形成抗原肽/MHC-II类分子复合物，表达于APC表面，供CD4+T细胞识别的过程。,溶酶体（MHC-II类分子途径),Y,Pinocytosis,Phagocytosis,Membrane Ig receptor mediated uptake,Upt
17、ake of exogenous antigens,Complement receptor mediated phagocytosis,Fc receptor mediated phagocytosis,opsonization,Proteases produce 24 amino acid long peptides from antigens Drugs that raise the pH of endosomes inhibit antigen processing,Exogenous pathway,Protein antigens In endosome,Cathepsin B, D
18、 and L proteases are activated by the decrease in pH,Pathway for Peptide+MHC-II Formation, from Endocytosis Proteins into Vesicles to Formation of Peptides on MHC-II,Need to prevent newly synthesised, unfolded self proteins from binding to immature MHC,Invariant chain stabilises MHC class II by non-
19、 covalently binding to the immature MHC class II molecule and forming a nonomeric complex,In the endoplasmic reticulum,MHC class II maturation and invariant chain,参与II类分子的组装和折叠； 封闭II类分子的肽结合槽 阻止II类分子与内质网中内源性抗原结合 引导组装后的MHC-II类分子转运至小室,Ii 的作用,CLIP：class II-associated invariant chain peptide,Class II ass
20、ociated invariant chain peptide (CLIP),(inv)3 complexes directed towards endosomes by invariant chain,Cathepsin L degrades Invariant chain CLIP blocks groove in MHC molecule,MHC Class II containing vesicles fuse with antigen containing vesicles,Removal of CLIP,?,How can the peptide stably bind to a
21、floppy binding site?,Competition between large number of peptides,HLA-DM catalyses the removal of CLIP,MIIC compartment,HLA-DM Replaces CLIP with a peptide antigen using a catalytic mechanism (i.e. efficient at sub-stoichiometric levels) Discovered using mutant cell lines that failed to present anti
22、gen HLA-DO may also play a role in peptide exchange,MIIC compartment sorts peptide-MHC complexes for surface expression or lysosomal degradation,Surface expression of MHC class II- peptide complexes,MHC-II Goes from Golgi (G) to MHC-II Compartment (MIIC) Where Peptide Loading Occurs,Loading of MHC-I
23、I With Peptides From the Exterior,Menu,F,B,溶 酶 体 途 径,外源性抗原 新合成的MHC-II类分子 （内质网中） 吞噬小体 li占据抗原结合槽 溶酶体 蛋白酶 MIIC 吞噬溶酶体 li CLIP 蛋白酶作用 DM 降解成1318AA小肽 + CLIP脱落,暴露抗原结合槽 抗原肽/MHC II类分子复合物 转运至APC表面,供CD4+T细胞识别,吞噬、内吞、吞饮,Menu,F,B,MHC对抗原的交叉提呈,概念 抗原递呈细胞 抗原递呈 -胞质溶胶途径 -溶酶体途径 -CD1分子递呈途径,主 要 内 容,CD1分子递呈途径,1. CD1的特征 分五型：CD1A、B、C、D、E, 与b2m组成二聚体； 与MHCI/II类分子有30%同源性，无多态性； CD1表达于专职APC表面，还可存在于内体/溶酶体腔室中，酸性环境改变其构象，与抗原结合。 2. 抗原递呈特征 主要递呈糖脂或脂类抗原，特别是分支杆菌的某些成分； 递呈给CD4+T、CD8+T、CD4-CD8-T、NK1.1T细胞。,脂类抗原的CD1分子提呈途径,抗原递呈的三条途径,小 结,MPS的生物学功能。 成熟与未成熟DC的生物学特征及DC的生物学功能。 试述胞质溶胶抗原递呈途径的过程。 试述溶酶体抗原递呈途径的过程。,