卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT.ppt

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1、卵巢恶性上皮性肿瘤化学药物治疗新进展,华中科技大学同济医学院附属同济医院 马 丁,流行病学调查,2007年美国癌症统计调查显示：上皮性卵巢癌 (EOC) 发病率在妇女常见恶性肿瘤中位居第8位，病死率位居第5位【1】 EOC发病率在妇科恶性肿瘤中位居第2位，病死率位居第1位【2】 2007年美国新发病例22 430例，死亡15 280例，多数患者在确诊时已处于晚期 (III期或 IV期)【2】,Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007;57:4366. American Ca

2、ncer Society. Cancer facts and figures 2007. Atlanta (GA): ACS; 2007. Available at:http:/www.cancer.org/downloads/STT/CAFF2007P WSecured.pdf.Retrieved August 22, 2007.,流行病学调查,患者1-年，5-年及10-年生存率分别为76%，45%及38% 诊断时病灶处于原位(localized stage)的患者，5-年生存率为93%，但仅有19%患者诊断时处于此期 诊断时病灶存在区域或远处转移的患者，5-年生存率分别为69%及30% 【

3、2】,American Cancer Society. Cancer facts and figures 2007. Atlanta (GA): ACS; 2007. Available at:http:/www.cancer.org/downloads/STT/CAFF2007P WSecured.pdf.Retrieved August 22, 2007.,EOC的诊断,患者年龄、病史及局部体征 EOC体格检查特点： 双侧，实性，不规则的盆腹腔包块，活动度查，常伴有腹水和子宫直肠窝结节 辅助检查： 影像学检查 肿瘤标志物 腹腔镜检查 细胞学检查,EOC的诊断 肿瘤标志物,经典肿瘤标志物：

4、CA125 新的候选标志物： HE4 【3】 lysophosphatidic acid 溶血磷脂酸 mesothelin 间皮素 osteopontin 骨桥蛋白 VEGF 血管内皮细胞生长因子 IL-8 macrophage colony-stimulating factor different kallikreins,Schummer M, Ng WV, Bumgarner RE, et al. Comparative hybridization of an array of 21,500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpr

5、essed in ovarian carcinomas. Gene. 1999;238:375-385.,EOC的诊断 候选肿瘤标志物,HE4 (WFDC2) 【4】 检测晚期卵巢癌的敏感性 (sensitivity)与CA125相当 检测早期卵巢癌的特异性 (specificty) 明显高于CA125,Hellstrom I, Raycraft J, Hayden-Ledbetter M, et al. The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma. Cancer Res. 2003;63:3695-3700.,OC

6、 tissue,EOC的治疗原则,手术为主，辅以化疗、放疗及其他综合治疗,EOC的治疗原则,手术治疗是EOC最有效的治疗手段之一 根据其目的分为3类：诊断性手术、治疗性手术以及姑息性手术 根据肿瘤的组织学类型、临床分期以及患者的一般情况采取相应的手术方式 化疗是EOC重要的辅助治疗手段之一，手术联合术后化疗可以使部分晚期卵巢癌患者达到完全缓解，长期无瘤生存,化学药物治疗,肿瘤的生长常与全身因素密切相关，化疗发挥了特殊作用 进入血液的肿瘤栓子，是引起转移的重要途径，药物进入血液后可以起到直接杀灭作用 对于亚临床病灶和已经转移增殖中的微小病灶，是局部治疗手段所难及的，而药物入体后可以到达全身绝大部

7、分部位，可以直接杀灭或抑制 对药物敏感的原发肿瘤灶，可以大量杀灭癌细胞，而达到临床可见的肿瘤缓解、控制作用,Single-agent therapy,Combination chemotherapy,Intraperitoneal therapy,Biologic agents,Immunotherapy,Melphalan Chlorambucil Cyclophosphamide,Paclitaxel+Carboplatin Paclitaxel+Cisplatin Cisplatin+Cyclophosphamide,干扰素 细胞因子 单抗 疫苗,化学药物治疗 发展史,血液系统肿瘤 疗效

8、较好的实体肿瘤： 滋养细胞肿瘤、卵巢肿瘤、乳腺癌等 手术后防止复发和转移：强调规范化疗 新辅助化疗（先期化疗）：手术前、放疗前 癌性体腔积液,化学药物治疗 适应征,为了提高抗癌化学治疗的疗效，多采用联合化疗代替过去的单药治疗 每种肿瘤在临床的最佳方案，一般只有45种，不超过10种 联合化疗的目的：在其毒性能为机体所耐受的条件下,尽可能加强对肿瘤细胞的杀灭，争取达到CR，有希望获得根治（高效低毒） 确定联合化疗方案的原则：是选择对某种肿瘤较敏感的几种单药组合为联合方案，一般包括两类以上作用机制不同的药物，并要求所用各药毒性不相重复。 还应考虑：细胞增殖周期，药物作用的生物化学原理、药动学等,化学

9、药物治疗 理想的化疗方案,化学药物治疗 联合化疗原则,只有当单药治疗同一肿瘤能获得部分疗效时才可用于联合化疗 优先考虑能使部分患者获得完全缓解的药物,当同类药物中有几种药物可以选择且疗效相同时，应遵循其毒性不与联合化疗中其他药物的毒性叠加的原则加以选择,选择药物的最佳剂量和用法,联合化疗应定期实施，因为延长周期间歇时间会降低剂量强度，在最敏感的正常组织（骨髓）得以恢复的前提下，应尽可能缩短周期间隔时间,各期EOC化疗方案 FIGOIII,*GOG = Gynecologic Oncology Group,对I期(IA期和IB期)低分级，低风险的EOC患者不建议作辅助化疗【5】 对I期高分级高风

10、险的EOC患者, GOG建议患者接受辅助化疗【6】 推荐早期(FIGO I-IIA)卵巢癌患者采用含卡铂(AUC*为5-7.5)的化疗方案。若方案中卡铂AUC6，须与紫杉醇联用【7】 *AUCCalvert公式计算曲线下面积,Hreshchyshyn MM, Park RC, Blessing JA, et al. The role of adjuvant therapy in Stage I ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol. 1980;138:139-145. Aletti GD, Gallenberg MM, Cliby WA, et al.Curr

11、ent management strategies for ovarian cancer.Mayo Clin Proc. 2007 Jun;82(6):751-70. du Bois A, Quinn M, Thigpen T, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCC

12、C 2004). Ann Oncol. 2005;16(suppl 8):viii7-viii12.,各期EOC化疗方案 FIGOIII,GOG157对457名早期 (I期和II期) 高风险EOC患者进行PC方案3疗程治疗和6疗程治疗的比较研究【8】,Bell J, Brady MF, Young RC, et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a

13、 Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2006 Sep;102:432-439. Epub 2006 Jul 24.,3 cycles V.S. 6 cycles,5-年生存率分别为： 81%和83%，P0.94 (RR=1.02, 95%CI=0.662-1.57),5-年复发率分别为： 25.4%和20.1%，P0.18 (RR=0.761, 95%CI=0.512-1.13),3疗程组副反应轻,各期EOC化疗方案 FIGOIII,GOG157对457名早期 (I期和II期) 高风险EOC患者进行PC方案3疗程治疗和6疗程治疗的

14、比较研究【8】,PC 3疗程方案引发的神经毒性、粒细胞减少和贫血等副作用均较6疗程方案轻微，患者耐受性好,Bell J, Brady MF, Young RC, et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2006 Sep;102:432-439. E

15、pub 2006 Jul 24.,各期EOC化疗方案 Advanced,TC方案，即泰素+卡铂是目前公认的晚期EOC首选的一线化疗方案【7】 D1：泰素175mg/m2，静脉滴注3h D2：卡铂AUC (57.5) 21天为1个疗程 6疗程 若方案中卡铂AUC6，须与紫杉醇联用,du Bois A, Quinn M, Thigpen T, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer

16、Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCCC 2004). Ann Oncol. 2005;16(suppl 8):viii7-viii12.,各期EOC化疗方案 Advanced,GOG0182-ICON*5: 5-arm phase III randomized trial of paclitaxel (P) and carboplatin (C) vs combination with gemcitabine (G), PEGliposomal doxorubicin (D), or topotecan (T) in

17、patients (pts) with advancedstage epithelial ovarian (EOC) or primary peritoneal (PPC) carcinoma 【9】,结论 联合使用第三种化疗药不能提高患者肿瘤无进展生存率(progression-free survival rate) 患者的疾病呈进展趋势,Bookman MA. GOG0182-ICON5: 5-arm phase III randomized trial of paclitaxel (P) and carboplatin (C) vs combination with gemcitabin

18、e (G), PEGliposomal doxorubicin (D), or topotecan (T) in patients (pts) with advancedstage epithelial ovarian (EOC) or primary peritoneal (PPC) carcinoma abstract. J Clin Oncol. 2006;24(18S, suppl):5002.,*ICON=International Collaborative Ovarian Neoplasm,腹腔化疗 概况,腹腔化疗的优点： 肿瘤局部的药物浓度远远高于静脉化疗所能达到的安全剂量范围

19、内的药物浓度 对肿瘤的渗透和杀伤力强，同时降低了静脉化疗的毒副作用 治疗卵巢癌的新研究方向,Laurie E, Thomas KO, Janice K, et al. Intraperitoneal Chemotherapy in the First-line Treatment of Women With Stage III Epithelial Ovarian Cancer A Systematic Review With Metaanalyses. Cancer. 2007;109(4):692-702,1990s至今，腹腔化疗治疗EOC的文献共8篇，其中大型随机研究3项 研究结果提示I

20、P化疗将具有良好的应用前景,腹腔化疗 研究现状,Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med. 1996;335:1950-1955. Markman M, Bundy BN, Alberts DS, et al. Phase III

21、 trial of standarddose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and E

22、astern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2001;19:1001-1007.,腹腔化疗 研究现状,IP化疗副作用、患者依从性及患者生活质量 在Armstrong DK. et al.【13】(GOG 172)研究中，IV/IP组化疗副作用严重。患者出现疼痛、乏力、骨髓抑制、胃肠道及神经毒性 病人依从性较差，IV/IP组中仅有42%的患者完成了6疗程治疗。其中与IP治疗导管密切相关的因素(catheter-related complications)为患者拒绝继续接受治疗的主要原因 IV/IP组患者在接受治疗的最初1年生活质量较IV组患者

23、差，1年后2组生活质量评分相当,Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al, Gynecologic Oncology Group. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med. 2006;354:34-43.,腹腔化疗 研究现状,基于上述3个随机分组研究得到的良好结论，NCI在 2007年4月发表一篇Clinical Advisory： NCI issues clinical announcement for preferred method of trea

24、tment for advanced ovarian cancer. (Available at: www.nlm.nih.gov/databases/alerts/ovarian_ip_chemo.html) 文中指出： 腹腔化疗的适应征、具体化疗方案、实施细则、对其他各期EOC的治疗效果及在其他类型卵巢肿瘤中的应用是亟待解决的问题,巩固治疗,巩固治疗对降低复发率和延长生存时间无明显帮助，在2004年GCIG OCCC*会议中明确提出不应将其列为临床随机对照试验的标准治疗组,【14】“二次探查术”后腹腔内注射32P,【15】化疗后全腹部放射治疗,【16】化疗+干细胞支持疗法,Varia MA

25、, Stehman FB, Bundy BN, et al. Intraperitoneal radioactive phosphorus (32P) versus observation after negative second-look laparotomy for stage III ovarian carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol. 2003;21:2849-2855. Sorbe B. Consolidation treatment of advanced ov

26、arian carcinoma with radiotherapy after induction chemotherapy. Int J Gynecol Cancer. 2003; 13(suppl 2):192-195. Cure H, Battista C, Guastalla JP, et al. Phase III randomized trial of high-dose chemotherapy and peripheral blood stem cell support as consolidation in patients with advanced ovarian can

27、cer: 5-year follow-up of GINECO/FNCLCC/SFGM-TC study abstract. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23: 449A. Abstract 5006.,*GCIG OCCC=Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference,维持治疗,Markman et al.报道在一线化疗方案有效的基础上，持续使用12个月紫杉醇化疗较仅使用3个月化疗的患者无复发生存时间延长，总体生存时间无差异【17】 GOG 212是一正在进行的大规模随机分组试

28、验：在一线化疗方案有效的基础上，比较使用12疗程紫杉醇维持治疗、12疗程紫杉醇聚氨葡糖维持治疗和随访观察组之间的疗效差别,Markman M, Liu PY, Wilczynski S, et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest

29、Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol. 2003;21:2460-2465.,新辅助化疗 概况,适应征： 诊断时已失去手术机会的患者 诊断时已存在远处转移，IV期患者 新辅助化疗效果对后期是否行姑息手术具有指导意义 暂时未见大规模随机临床试验报道,新辅助化疗 研究现状,现有报道指出，新辅助化疗可提高晚期EOC患者的手术切除率，术中残留肿瘤组织2cm可能性增加，患者手术过程较安全，术中输血减少，手术时间缩短，手术死亡率减低 但对于患者术后生存率的报道存在争议，有学者认为接受新辅助化疗的患者生存率提高(K

30、uhn W et al. Median survival was 42 vs 23 months for neodajuvant chemotherapy arm 【18】)，有学者报道二者之间无差异,Neoadjuvant chemotherapy followed by tumor debulking prolongs survival for patients with poor prognosis in International Federation of Gynecology and Obstetrics Stage IIIC ovarian carcinoma.Cancer. 2

31、001 Nov 15;92(10):2585-91.,复发性EOC的化学药物治疗,复发是指经过满意的肿瘤减灭术和正规足量的化疗达到临床完全缓解，停药半年后临床上再次出现肿瘤复发的证据 卵巢癌复发的证据和迹象包括： CA125升高 体检发现肿块 影像学检查发现肿块 出现腹水 不明原因肠梗阻 出现2项即可认为肿瘤复发,复发性EOC的化学药物治疗,分型 ： 化疗敏感型：初次采用以铂类药物为基础的治疗有明 确反应，并达到临床缓解，停用化疗6个月以上 病灶复发 化疗耐药型：患者对初次化疗有效，但是在完成化疗 后6个月内出现复发，应考虑对铂类耐药 持续性卵巢癌：是指已经完成初次化疗并且明显缓 解，但存在残

32、余病灶的患者 难治型卵巢癌：是指化疗没有产生最小有效反应的患 者，包括初次化疗期间肿瘤稳定或肿瘤进展者,复发性EOC的化学药物治疗,复发后中位生存率约为2年 治疗原则 姑息治疗缓解症状而不是为了治愈 患者生活质量,复发性EOC的化学药物治疗,化疗敏感型复发性EOC的治疗联合化疗,Pfisterer J, Plante M, Vergote I, et al. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an

33、 intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J Clin Oncol. 2006 Oct 10;24:4699-4707.,复发性EOC的化学药物治疗,耐药型复发性EOC的常用治疗药物,复发性EOC的化学药物治疗,二线化疗药物总的有效率只有10%20%左右；对未曾用过紫杉醇的患者可推荐采用紫杉醇 其他治疗方法： 激素治疗 激素调节机制是否具有关键性作用仍然不清楚 已有激素治疗药物进入卵巢癌临床试验，大多数用于复发性和难治性卵巢癌的治疗，结果表明激素治疗具有一定的疗效和较少的副反应,复发性EOC的化学药物

34、治疗,已用于复发性EOC的激素治疗研究 支持治疗,化疗模式固定 耐药机制复杂,早期诊断困难 恶性程度高,阐明化疗耐药机制 逆转或阻止耐药发生,治疗总体有效率不高复发后易产生耐药,EOC化学药物治疗难点,化疗耐药,影响抗癌药物的效果的重要因素包括： 药物对癌细胞的选择性不高 细胞对药物易于产生耐药性 耐药性包括： 原发性耐药（天然耐药），继发耐药（获得性耐药） 药物不能充分发挥药效的原因： 药理学原因：到达癌细胞的药物浓度不够 细胞动力学原因：用药的品种或时间不符合癌细胞的动 力学，未遇到敏感时相的癌细胞 免疫学原因：药物过分抑制机体免疫 细胞本身生理、生化改变，多药耐药基因，肿瘤微环境致基因变

35、异等,多药耐药,多药耐药性 (multidrug resistance, MDR)： 肿瘤细胞对一种抗癌药物产生耐药的同时，对结构和作用机制不同的其它抗肿瘤药物产生交叉耐药性 MDR多针对天然抗癌药物：ADR、VCR、VP16、紫杉醇等 MDR是肿瘤化疗失败的主要原因，也是肿瘤化疗急需解决的问题 MDR形成机制复杂： 经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 P53基因突变 细胞凋亡通路受阻 细胞存活通路激活 肿瘤微环境介导的细胞耐药 一种或多种机制联合作用均可导致MDR产生,多药耐药机制,经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 p53基因突变 细胞凋亡通路受阻 vs 细胞存活通路激活

36、肿瘤微环境介导的化疗耐药 肿瘤干细胞与化疗耐药,多药耐药机制,经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 p53基因突变 细胞凋亡通路受阻 vs 细胞存活通路激活 肿瘤微环境介导的化疗耐药 肿瘤干细胞与化疗耐药,经典的多药耐药机制,经典的多药耐药机制 ABC（ATP binging cassette）型膜载体蛋白家族 ABC转运蛋白能够将包括紫杉烷类在内的多种抗肿瘤药物排出细胞外，从而降低细胞内药物浓度，使细胞产生耐药性 成员：P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白以及肺耐药相关蛋白,经典的多药耐药机制,经典的多药耐药机制 ABC (ATP binging cassette)型膜载体蛋白

37、家族： P-糖蛋白 (P-gp, ABCB1) 多药耐药相关蛋白 (MRP1, ABCC1) 乳腺癌耐药蛋白 (BCRP1, ABCG2),经典的多药耐药机制,ABC (ATP binging cassette)型膜载体蛋白家族 P-糖蛋白 (P-gp) MDR1基因编码的单链跨膜蛋白 特异性向胞外转运疏水药物 体外实验：多种对紫杉醇耐药的卵 巢癌细胞系高表达P-gp，且 其表达强度与紫杉醇的敏 感性呈负相关 临床应用：可作为生存期的预测指标 P-gp的表达与患者生存期缩短呈显性负相关 P-gp的高表达可显著降低患者对化疗药物的敏感,经典的多药耐药机制,ABC (ATP binging cas

38、sette)型膜载体蛋白家族 多药耐药相关蛋白 (Multi-drug Resistance-associated Protein 1, MRP1 ) 抗癌药物与GSH 结合 后由细胞核移至细胞 质由MRP结合泵出细 胞予以解毒 GSH解毒系统是机体 重要的保护机制之一， 其活性增高也是MDR 出现的原因之一,经典的多药耐药机制,ABC (ATP binging cassette)型膜载体蛋白家族 多药耐药相关蛋白 (Multi-drug Resistance-associated Protein 1, MRP1 ) 与P-gp有15%的同源性 是目前卵巢癌中研究较多的蛋白 Evqeny Ya

39、kirevich等对60例卵巢浆液性肿瘤MRP表达的研究显示，MRP1表达阳性率为65% (39/60) 耐药谱：过表达MRP 的耐药株对紫杉醇、烷化剂等不产生耐药（与P-gp不同） 临床应用前景：基因敲除实验表明MRP存在与否不影响小鼠正常的生存和各项生理指标，意味着运用封闭MRP 蛋白的药物逆转MRP介导的MDR可能不产生严重的副作用，可作为逆转MDR的靶点,经典的多药耐药机制,ABC (ATP binging cassette) 型膜载体蛋白家族 乳腺癌耐药蛋白(Breast Cancer Resistance Protein , BCRP) 又称为ABCG2、ABCP(placenta

40、l ABC protein)或MXR(mitoxantrone resistance protein) 人体正常组织中胎盘合体滋养 层细胞、小肠和结肠粘膜上皮 细胞、胆小管膜、 乳腺小叶及血管内皮 细胞和干细胞均能检 测到BCRP 的表达 与急性髓性白血病、 非小细胞肺癌、乳腺 癌等多种肿瘤的临床化疗敏感性有关,经典的多药耐药机制,ABC (ATP binging cassette)型膜载体蛋白家族 乳腺癌耐药蛋白(Breast Cancer Resistance Protein , BCRP) 通过膜转运药物，其介导的耐药是由于药物在细胞内的药物浓度降低所致，此种作用是ATP 依赖性 耐药谱

41、：过表达BCRP 的肿瘤细胞株对米托蒽酯、多柔比星(阿霉素) 、柔红霉素、替尼泊苷(鬼臼乙叉苷) 、拓扑替康、CPT-11 等产生交叉耐药，而对长春新碱、紫杉醇无交叉耐药。 我们的研究证实：在对拓扑替康耐药的卵巢癌细胞A2780/TPT中BCRP的高表达，且TPT在A2780/TPT耐药细胞中的浓度只有亲本细胞的1/3；运用反义寡核苷酸技术降低BCRP表达后，则可观察到细胞内罗丹明123的明显增加 * *Jia P , Wu SB , Li F , et al. The mechanism of topotecan resistance in ovarian cancer cell line.

42、 Zhonghua Zhong Liu Za Zhi , 2004 , 26(3) : 139-142.,经典的多药耐药机制,ABC (ATP binging cassette)型膜载体蛋白家族 乳腺癌耐药蛋白(Breast Cancer Resistance Protein , BCRP) 通过膜转运药物，其介导的耐药是由于药物在细胞内的药物浓度降低所致，此种作用是ATP 依赖性 耐药谱：过表达BCRP 的肿瘤细胞株对米托蒽酯、多柔比星(阿霉素) 、柔红霉素、替尼泊苷(鬼臼乙叉苷) 、拓扑替康、CPT-11 等产生交叉耐药，而对长春新碱、紫杉醇无交叉耐药。 我们的研究证实：在对拓扑替康耐药的

43、卵巢癌细胞A2780/TPT中BCRP的高表达，且TPT在A2780/TPT耐药细胞中的浓度只有亲本细胞的1/3；运用反义寡核苷酸技术降低BCRP表达后，则可观察到细胞内罗丹明123的明显增加 * *Jia P , Wu SB , Li F , et al. The mechanism of topotecan resistance in ovarian cancer cell line. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi , 2004 , 26(3) : 139-142.,经典的多药耐药机制,ABC (ATP binging cassette)型膜载体蛋白家族耐药谱比较 其

44、中鬼臼乙叉甙、喜树碱、蒽环类抗肿瘤药是三者共同的耐药谱,多药耐药机制,经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 p53基因突变 细胞凋亡通路受阻 vs 细胞存活通路激活 肿瘤微环境介导的化疗耐药 肿瘤干细胞与化疗耐药,DNA损伤修复系统失调,DNA损伤修复系统失调 DNA损伤修复能力增强 是导致卵巢癌顺铂耐药的主要原因 由DDP-DNA加合物引起的DNA损伤 主要通过核苷酸切除修复途径 (nucleotide-excision repair system, NER)修复 该途径包括损伤识别、切开、切除、 修复合成和DNA连接等5个步骤 ERCC1基因产物参与DNA损伤的 识别/切除，是NER

45、的限速步骤,DNA损伤修复系统失调,DNA损伤修复系统失调 DNA损伤修复能力增强 ERCC1与XPF 形成的异二聚 体具有结构特异性的DNA核 酸内切酶活性，在损伤位点 的5切开DNA单链 Selvakumaran等应用蛋白印迹证实在DDP耐药细胞株A2780/C200、OVCAR4和OVCAR10中，ERCC1蛋白表达水平明显升高 体外的细胞实验和体内的动物实验亦证实，应用ERCC1的反义寡核苷酸可增加卵巢癌细胞对顺铂的敏感性,DNA损伤修复系统失调,DNA损伤修复系统失调 DNA错配修复(MisMatch Repair, MMR) 系统 错配修复蛋白，如hMSH2和hMLH1，可识别和修

46、复损伤或是错配的DNA，从而保持遗传信息的正确无误 MMR系统的缺失是与卵巢癌耐药潜在相关的分子事件 卵巢癌细胞系在顺铂的诱导下，呈现MMR的缺失，提示其与顺铂耐药相关 MMR缺失与卵巢癌顺铂耐药的相关性的体内研究较少，且样本量较小，呈现出不同的结果 有学者认为，MMR缺失可能参与顺铂的获得性耐药* *Helleman J , van Staveren IL , Dinjens WN , et al . Mismatch repair and treatment resistance in ovarian cancer . BMC Cancer 2006, 6:201-210.,多药耐药机制,

47、经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 p53基因突变 细胞凋亡通路受阻 vs 细胞存活通路激活 肿瘤微环境介导的化疗耐药 肿瘤干细胞与化疗耐药,p53基因突变,p53基因突变 p53蛋白具有调控细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管生成和DNA修复等作用 p53基因分为野生型(wt)与突变型(mt)，其基因类型决定卵巢癌对以铂类为基础联合化疗的效应 wt p53为一种抑癌基因，不仅能抑制那些促进失控细胞生长和增殖相关的基因表达，也能活化抑制失控细胞异常增殖的基因，发挥其抗肿瘤作用,p53基因突变,p53基因突变 肿瘤细胞中存在wt p53表达的卵巢癌患者对铂类药物化疗有良好的效果 突变的p53

48、基因还可以选择性上调多药耐药蛋白(MDR-1)表达从而促进细胞内化疗药物的排出，使肿瘤细胞凋亡受抑制，同时对凋亡的敏感性下降产生耐药,多药耐药机制,经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 p53基因突变 细胞凋亡通路受阻 vs 细胞存活通路激活 肿瘤微环境介导的化疗耐药 肿瘤干细胞与化疗耐药,细胞凋亡通路受阻,X-连锁凋亡抑制蛋白(XIAP) 过表达XIAP可诱导Akt磷酸化, 细胞凋亡受阻 下调XIAP的表达则可通过活化caspase-3来诱导Akt的剪切，从而引起细胞凋亡 化疗敏感卵巢癌细胞株 (A2780 , OV2008 , OVCAR-3) 中，顺铂可以下调XIAP 蛋白水平，

49、并且可以诱导caspase-3 和caspase-9的活化，从而引起细胞凋亡，但在耐药株 (A2780-cp) 中没有此现象,细胞凋亡通路受阻,X-连锁凋亡抑制蛋白(XIAP) 我们的研究运用反义XIAP处理卵巢癌顺铂耐药细胞，使得过表达的XIAP得到抑制，则可激活caspase-3，引起细胞凋亡 以上实验证明，XIAP 可能是卵巢癌细胞化疗敏感性的重要决定因素,细胞凋亡通路受阻,Bcl-xL和Bcl-2 Bcl-xL和Bcl-2通过调节线粒体细胞色素C的释放而抑制凋亡 我们的实验结果证实，Bcl-xL和Bcl-2的过表达均与卵巢癌细胞耐药性增加相关。增强Bcl-xL的表达，可使卵巢癌细胞A2780产生化疗耐药；而下调Bcl-2的表达则可明显增加卵巢癌细胞对多柔比星的敏感性 Bcl-xL的表达与接受铂类药物化疗的卵巢癌患者的无病生存期相关,细胞凋亡通路受阻,Fas相关区域蛋白样白介素-1转换酶抑制蛋白(FADD-like interleukin-1- converting enzyme inhibitory protein, FLIP)