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1、,内科住院患者静脉血栓栓塞症预防 中国专家建议(201 5) 内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议写作组 中华医学会呼吸病学分会中华医学会老年医学分会 中华结核和呼吸杂志编辑委员会中华老年医学杂志编辑委员会,科室： 报告人：郑云爱,前言,静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是住院患者的常见并发症和重要死亡原因之一。临床上，外科住院患者VTE的预防已受到重视，而内科住院患者VTE的预防则相对不足。内科患者VTE通常发病隐匿、临床症状不明显、诊治成本高，因此，科学评估内科患者VTE风险从而对高风险内科患者采取预防措施尤为重要。 近年来，新的内科住院患者VTE
2、预防的循证医学证据不断出现，有鉴于此，在2009年版本的基础上，再次组织国内相关学科的专家对内科住院患者VTE的患病率、危险因素、预防方法原则进行了讨论，形成此专家建议，供临床医师参考。,一、概述,(一)相关定义 VTE是包括深静脉血栓形成(deep venousthrombosis，DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonarythromboembolism，PTE)在内的一组血栓栓塞性疾病，是遗传性和获得性等多种危险因素共同作用的全身性疾病。 DVT是指血液在深静脉内异常凝结，导致静脉回流障碍的疾病。好发于下肢深静脉，可以无症状或出现局部疼痛、压痛和远端肢体水肿。发生于腘静脉以上的近端DVT是
3、PTE栓子的重要来源。 PTE是指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，可导致呼吸循环功能障碍表现为呼吸困难、胸闷、胸痛，严重时可发生低血压、休克甚至猝死。,(二)内科住院患者VTE的患病率与危险因素,1患病率：致死性PTE是猝死的主要原因之一，综合医院死于PTE的患者中仅25有近期手术史，其他均为因内科疾病而制动的患者，占内科患者总死亡人数的10。 国际大规模临床研究结果显示，内科住院患者如不采取血栓预防措施，VTE的患病率为496一1490，约有5可能导致致死性PTE。,(二)内科住院患者VTE的患病率与危险因素,在危重患者中VTE的患病率更高，重症监护病房(intensiv
4、e care unit，ICU)患者VTE的患病率为2833； 急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患 者为22； 慢性心力衰竭患者为26，且其危险性随左心室射血分 数的减低而增加； 急性脑卒中偏瘫患者VTE的患病率达3050。 恶性肿瘤患者发生VTE的风险至少增加6倍，并导致其生存率下降。恶性肿瘤患者的治疗会进一步增加VTE发生的风险，如手术、放疗、化疗、激素等治疗。,(二)内科住院患者VTE的患病率与危险因素,国内研究结果显示，ICU患者中VTE的患病率为27， 脑卒中患者为124217，心血管疾病患者为4 老年内科住院患者VTE的患病率为97，其
5、中PTE 为19； 慢阻肺急性加重期患者DVT的患病率为97，呼吸衰竭患者为164，接受机械通气者为235； 其次是急性脑梗死(156)和急性感染性疾病(143 中国肺癌患者中VTE的发生率为132，其中下肢DVT单独发生率为62，PTE单独发生率为49，DVT和PTE同时发生的患者为21。,2危险因素：内科住院患者发生VTE的危险因素为： (1)导致急性入院的因素，如急性呼吸衰竭、 急性脑卒中、急性心力衰竭、急性感染性疾病、AMI 及其他导致活动受限(3 d)的情况等； (2)基础和慢性疾病，如VTE病史、静脉曲张、慢性心力衰竭、恶性肿瘤、偏瘫、年龄75岁、慢性肺部疾病、糖尿 病、肥胖、胶原
6、血管病及易栓症等； (3)增加VTE患病危险的治疗措施，如机械通气、中心静脉置管、抗肿瘤治疗、永久性起搏器置入、激素替代治疗等。 存在2项以上危险因素的患者发生VTE的风险更高。,(二)内科住院患者VTE的患病率与危险因素,(二)内科住院患者VTE的患病率与危险因素,3内科住院患者VTE预防现状： 来自国际急症内科住院患者VTE调查研究结果显示，住院VTE高危患者中仅3940进行了预防。 我国内科VTE高危患者接受预防的仅为130202， 其中ICU的VTE预防率仅为169； 慢阻肺急性加重患者VTE预防率仅为266,(三)VTE预防效果评价 (包括机械预防和药物预防),1机械预防效果评价：
7、包括分级加压弹力袜(graduated compression stockings，GCS)、 间歇充气加压泵(intermittent pneumatic compression，IPC) 和足底静脉泵(venous foot pump，VFP)。,(三)VTE预防效果评价 (包括机械预防和药物预防),目前单独机械性预防措施在内科住院患者中的疗效尚缺乏大规模随机对照临床研究 一项涉及全球9个国家的3 114例急性脑卒中患者的研究，比较过膝长筒袜与膝下长筒袜预防VTE的效果，结果显示过膝长筒袜组VTE的发生率(63)，低于膝下长筒袜组(88)，而皮肤破损的发生率两组比较差异无统计学意义。 缺血
8、性脑卒中患者GCS+IPC联合预防VTE与单用GCS相比，10 d后联合预防组经超声诊断的DVT发生率为47，而单用组为15928 3。单纯机械预防不能替代药物预防。,2药物预防效果评价： 包括低剂量普通肝素 (low dose unfractionated hepafin，LDUH)、 低分子肝素(low molecular weight hepafin，LMWH)、磺达肝癸钠和新型口服抗凝药。,(三)VTE预防效果评价 (包括机械预防和药物预防),2药物预防效果评价：,LDUH：皮下注射LDUH可以预防VTE。早期研究结果证实，与应用安慰剂比较，LDUH可降低无症状DVT的患病率，但住院病
9、死率的差异无统计学意义。在ICU患者中，与安慰剂组比较，使用LDUH患者VTE发生的相对危险降低了55。 LDUH的有效剂量为5 000 U、3次d的疗效是否优于2次d尚不明确。LDUH 3次d组的主要出血事件增加，而LDUH 2次d组的VTE事件虽有增加但不显著。基于患者的依从性和耐受性，LDUH 2次d可能优于3次d。,2药物预防效果评价,LMWH：LMWH皮下注射预防内科住院患者VTE的疗效明显。多中心随机对照临床研究结果显示，LMWH组总体VTE危险比安慰剂组减少了50，有效剂量为依诺肝素40 mg皮下注射，1次d；达肝素5 000 U，1次d。 在221例重症慢阻肺机械通气治疗患者中
10、，那屈肝素组较安慰剂组的DVT相对危险降低了45，而大出血发生率未增加。亚组分析结果显示，充血性心力衰竭患者(纽约心功能分级、级)中，依诺肝素40 mgd组的VTE患病率为40，安慰剂组为146L 。GCS联合LMWH与GCS单独应用预防VTE的发生率低(08，81，P=001)，提示机械联合药物预防可能优于单独机械预防。,LMWH预防用药时间一般为614 d。 一项超过4 000例患者延长使用LMWH的随机研究，分别给予LMWH 614 d和30 d，经下肢加压超声(compressed ultrasound，CUS)筛查证实，VTE的患病率分别为49和28，有症状的VTE分别为11和03，
11、但延长预防组出血和大出血的发生率增加，全因病死率无差异。2010年1项对6 085例急症内科患者的临床研究结果再次证实，延长预防时间可能导致大出血风险增加.,2药物预防效果评价),2药物预防效果评价,比较LDUH和LMWH疗效的4项临床随机对照试验结果显示DVT的患病率和出血事件二组差异均无统计学意义；一项系统回顾分析结果显示，应用LDUH和LMWH预防血栓时二者大出血的发生率相似。 但在另一项纳入8项研究的荟萃分析中，LMWH比LDUH组大出血的发生率减低了52。在1 762例急性缺血性脑卒中患者中，LMWH(依诺肝素，40 mgd)较LDUH(5 000 U，2次d)预防DVT尤其是近端D
12、VT的发生更有效，且不增加出血并发症。荟萃分析结果显示，急性缺血性脑卒中患者无症状DVT患病率LDUH组为22，而达那肝素和依诺肝素组为13。由于LMWH的疗效不亚于LDUH，且其生物利用度更好，蛋白结合率更低，不良反应更少，加之不需要监测活化部分凝血活酶时间(APTT)、全血激活凝血时间(ACT)等凝血指标，临床应用简便易行。,2药物预防效果评价,磺达肝癸钠：磺达肝癸钠25 mg，1次d可有效预防内科住院患者VTE的发生。614 d后，磺达肝癸钠组VTE总体患病率为52，安慰剂组为105。充血性心力衰竭(美国纽约心功能分级、级)、急性呼吸系统疾病、急性感染性疾病患者及人院时同时存在多个危险因
13、素的患者中，磺达肝癸钠预防VTE的疗效均优于安慰剂.,2药物预防效果评价,新型口服抗凝药：目前，新型抗凝药物用于VTE预防主要应用在外科手术特别是骨科方面，用于内科患者VTE预防的研究很少，尚无短期服用(14 d)阿哌沙班进行内科患者VTE预防的研究结果。 内科急症住院患者服用阿哌沙班25 mgd，30 d与应用依诺肝素40 mgd、614 d相比，前者预防效果未显优势，但出血风险增加。转移癌患者在化疗开始4周内服用不同剂量的阿哌沙班(5、10与20 mg)12周后发现，服用阿哌沙班者未发生VTE且出血风险无增加。已抗凝治疗612个月的内科患者每天2次服用阿哌沙班25或5 mg观察12个月，与
14、安慰剂相比，服用阿哌沙班的患者VTE复发率低于服用安慰剂的患者且出血风险无明显增加。,2药物预防效果评价,利伐沙班预防内科急症VTE的效果不低于依诺肝素，延长利伐沙班治疗期可降低VTE风险，但出血风险显著增加。比较利伐沙班和依诺肝素对VTE的预防作用的研究纳入 8101例内科急症住院患者，10 d后利伐沙班(10 mgd)组与依诺肝素(40mgd)组，VTE的发生率均为27，临床相关性出血率分别为28和12；35 d时利伐沙班组与依诺肝素组的VTE发生率分别为44和57，出 血率分别为41和17。,2药物预防效果评价,维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist，VKA)：服用VK
15、A预防内科住院患者VTE的研究较少。一项前瞻性随机试验观察了311例进展期乳腺癌接受化疗患者口服华法林的疗效，研究结果显示有症状的VTE患病率在低剂量华法林组凝血酶原国际标准化比率(INR)维持在1319为08，而安慰剂组为45。2185例肺癌患者的荟萃分析发现，使用VKA或普通肝素均可降低患者VTE的发生率，但两者均增加了出血风险。,二、预防指征与方法,(一)需要进行VTE预防的内科患者应对所有内科住院患者进行VTE风险评估，并考虑是否需要进行VTE预防。如何评估内科住院患者的VTE风险，各国指南推荐的风险因素和评估标准不相同，可考虑选择以下两种方法之一进行VTE风险评估和预防。,二、预防指
16、征与方法,1美国胸科医师学院(American College of Chest Physicians，ACCP)内科患者VrllE预防指南第中Padua预测评分标准(表1)：积分4的患者VTE患病风险高，须按照推荐的措施进行VTE预防。 该评分模型建立基于对1 180例内科住院患者的前瞻性观察研究，603的患者为低风险，397的患者为高风险。在未进行VTE预防的患者中，高风险患者和低风险患者发生VTE的比率分别为11O和03(HR=32；95CI为41251.0)，在高风险患者中，DVT、非致命PTE及致命PTE的发生率分别为6.7、3.9和0.4。,表1 内科住院患者静脉血栓栓塞症风险因素
17、 Padua评分标准,危险因素 评分 活动性恶性肿瘤，患者先前有局部或远端转移和(或) 3 6个月内接受过化疗和放疗 既往静脉血栓栓塞症制动，患者身体原因或遵医嘱 3 需卧床休息至少3 d 已有血栓形成倾向，抗凝血酶缺陷症，蛋白c或s缺 3 乏，Leiden V因子及凝血酶原G20210A突变，抗磷 脂抗体综合征 近期(1个月)创伤或外科手术 2 年龄70岁 1 心脏和(或)呼吸衰竭 1 急性心肌梗死和(或)缺血性脑卒中 1 急性感染和(或)风湿性疾病 1 肥胖(体质指数30 kgm2) 1 正在进行激素治疗 1,二、预防指征与方法,2对下列内科住院患者进行VTE预防： 40岁以上因急性内科疾
18、病住院患者，卧床3 d，同时合 并下列病症或危险因素之一：呼吸衰竭、慢阻肺急性 加重、急性脑梗死、心力衰竭(美国纽约心功能分级 或级)、急性感染性疾病(重症感染或感染中毒 症)、急性冠状动脉综合征、VTE病史、恶性肿瘤、炎 性肠病、慢性肾脏疾病、下肢静脉曲张、肥胖(体质 指数30 kgm2)及年龄75岁。,(二)VTE预防方法推荐 建议对所有符合上述条件的内科住院患者和(或)Padua评分4分的VTE高风险内科住院患者进行预防。 根据个体情况选择一种机械预防和(或)一种药物预防措施；预防一般需614 d，目前没有临床证据表明需延长预防时间。预防过程中应对患者的VTE和出血风险进行动态评估。,(
19、二)VTE预防方法推荐,1机械性预防措施： 无机械预防禁忌证的患者建议用以下方法预防VTE： (1)无抗凝药物应用禁忌的患者建议机械预防与药物预防联合应用； (2)出血性和(或)缺血性脑卒中，抗凝预防弊大于利的患者及有抗凝禁忌证的患者建议单用机械预防； (3)患肢无法或不宜应用机械性预防措施者可以在对侧实施预防。 机械预防的禁忌证： 严重下肢动脉硬化性缺血、充血性心力衰竭、肺水肿、下肢DVT(GCS除外)、血栓性静脉炎、下肢局部严重病变如皮炎、坏疽、近期手术及严重畸形等。,2药物预防措施：对于存在危险因素的内科住院患者，必须仔细权衡血栓与出血风险(附录一)， 如无禁忌证，根据患者情况，可选择以
20、下1种药物进行预防： (1)LDUH 5 000 U，皮下注射，1次12 h。 LDUH的禁忌证：活动性出血、活动性消化道溃疡、 凝血功能障碍、外伤与术后渗血、先兆流产、产后、恶性高血压、细菌性心内膜炎、严重肝肾功能损害及对 肝素过敏者。 LDUH应用中需要特别重视的几个问题：密切观察出血并发症和严重出血危险，一旦发生，除立即停用肝素外，可静脉注射硫酸鱼精蛋白(1 mg100 U肝素)；用药期间对75岁老人、肾功能不全、进展期肿瘤等出血风险较高的人群宜监测APTT以调整剂量；监测血小板计数，警惕肝素诱导的血小板减少症(hepafin induced thrombocytopenia，HIT)，
21、如血小板计数下降50以上，并除外其他因素引起的血小板下降，应立即停用肝素(附录二)。,(二)VTE预防方法推荐,(2)LMWH：皮下注射1次d。 LMWH的禁忌证：对LMWH过敏，其余禁忌证同普 通肝素。 LMWH应用中需要注意的问题：每2-3 d监测血小板计数；不推荐常规监测凝血因子xa，但对于特殊患者(如肾功能不全、肥胖)如有条件可进行测定，并据此调整剂量。 (3)磺达肝癸钠：2.5 mg，皮下注射1次d。禁忌证：对磺达肝癸钠过敏，肌酐清除率20 mlmin，其余禁忌证同普通肝素。用药前请仔细阅读药物说明书。,(三)一些特殊临床情况下的VTE预防 1恶性肿瘤：因内科急症住院的VTE高危恶性
22、肿瘤患者，建议常规给予血栓预防；因化疗或糖皮质激素治疗而入院的恶性肿瘤患者，不建议常规进行VTE预防。 2AMI：AMI患者不需常规进行VTE预防。因AMI患者虽有较高的VTE风险，但其常规治疗中已经包括充分的抗凝治疗。VTE高危的AMI患者如无禁忌证，可延长LMWH治疗时间至2周，延长治疗期间改为预防剂量，也可联用机械性预防措施。,3慢阻肺急性加重：慢阻肺急性加重患者有高 凝倾向。对合并感染、卧床、红细胞增多症、心力衰 竭难以纠正、因呼吸衰竭需要无创或有创机械通气 的患者，如无禁忌证均可考虑使用普通肝素或 LMWH抗凝预防血栓形成，疗程710 d，或直到危 险因素去除。慢阻肺急性加重一旦合并
23、DVT和 PTE应给予相应抗凝治疗，发生高危VTE可给予溶 栓治疗。,4急性脑卒中：急性缺血性脑卒中患者应尽早考虑LDUH或LMWH并建议联合机械性预防措施预防VTE，但用药前必须仔细权衡血栓和出血的风险。建议对出血性脑卒中患者使用机械性措施预防VTE。 5肾功能不全：肾功能不全会延长LMWH的半衰期而增加出血风险，因此基于安全考虑，严重肾功能不全的患者，建议选择LDUH作为预防性抗凝治疗的药物。对肌酐清除率30 mlmin的患者，如选择LMWH建议减量；如有条件，建议每12 d监测凝血因子Xa水平，据此调整剂量。,6ICU患者：ICU中高危VTE患者如无禁忌证，应使用LDUH或LMWH进行预
24、防，并建议联合应用机械方法预防VTE。对同时有高出血风险的患者，先采取GCS和(或)IPC预防血栓直至出血风险降低，然后用药物代替机械方法预防血栓，或药物与机械方法联合应用。对药物和机械预防措施均有禁忌证的患者，应加强临床监护和床旁超声检查，以便尽 早发现和预防VTE。,7其他人群：对于过度肥胖或消瘦的VTE高风险内科患者应根据体重调整预防药物的剂量。对高龄患者采用药物预防需加强临床监测。由于高龄患者通常伴有肾功能损害、多种合并症、对口服抗凝药易过敏、其他合并用药互相作用，VTE预防可能导致高龄VTE高风险患者加剧出血。出血风险高的高龄患者可行机械预防。,(四)几点说明 由于VTE的发生发展是
25、十分复杂的病理、生理过程，预防VTE前必须进行个体化评估，权衡抗凝 与出血的利弊，预防前应认真阅读药物和器械相关 说明书。应用抗凝药物时如发生严重出血，应立即停药，及时采取相应处理措施。即使进行积极的VTE预 防，仍有发生VTE的风险，一旦发生，应采取相应治 疗措施(附录三)。,附录 附录一：出血风险因素 VTE预防的同时应考虑患者的出血风险，但该风险不会降低内科住院患者尤其是VTE高风险患者进行VTE预防的必要性。对15 156例患者的调查发现，内科患者住院14 d内出血率为32，主要出血风险因素包括活动性胃十二指肠溃疡、已有出血、血小板减少，另外年龄、肝肾功能不全、中心静脉导管、ICU、风
26、湿、恶性肿瘤、男性等因素也可能增加出血风险。对已有出血或出血高风险的患者，美国ACCP建议首先使用机械预防(GCS或IPC)直 至出血停止或出血风险降低，但之后仍需进行药物预防。内科住院患者的出血风险评估见表2，1项出血OR3的因素即为高危患者，存在2项及以上出血OR3的因素为高危患者。,附录二：肝素诱导的血小板减少症 HIT是肝素类药物的一种严重不良反应，与免疫介导相关，表现为血小板减少(减少30以上)、动脉和(或)静脉血栓形成。其典型症状出现在应用UFH或LMWH后510 d。UFH导致HIT的发生率是LMWH的10倍。内科HIT患病率为1，外 科为15。新的血栓形成可发生在静脉或动脉中的
27、任何部位，510的HIT患者因新发血栓栓塞死亡。,对于HIT高风险患者，建议在应用肝素类药物后第414天每隔23 d测定血小板计数。当高度怀疑或确定HIT诊断时，应停用所有UFH、LMWH和VKA，推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂阿加曲班、水蛭素或达那肝素。肾功能不全的HIT患者，建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。 对于血小板显著降低的HIT患者，输血小板仅适用于出血患者或行有创性操作且具有高出血风险的患者。,需长期抗凝时可以应用VKA，但仅在血小板数 恢复至100109L或恢复到HIT之前的水平后 才能服用。初始预防剂量必须较低(华法林3 5 mg，苯丙羟基香豆素36 mg)，并与阿加曲班、
28、水蛭素或达那肝素合用至少5 d。,附录三：内科患者VTE的治疗原则 一、VTE的药物治疗 (一)PTE的溶栓治疗 1溶栓治疗适用于急性高危PTE(出现休克与低血压者)且没有溶栓绝对禁忌证的患者，建议经外周静脉给药。 2常用的3种溶栓方案：(1)尿激酶20000 Ukg持续静脉滴注2 h； (2)组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)50 mg持续静脉滴2h； (3)链激酶150万u持续静脉滴注2 h。 3对于中-高危PTE(同时合并右室功能不全和心肌损伤)，且没有溶栓禁忌证，应先进行抗凝治疗，如病情恶化可考虑溶栓。,(二)DVT的溶栓治疗 1急性下肢近端DVT患者，尤其是髂股静脉血栓患者，如出血风险
29、较低，可考虑经导管溶栓治疗。 2对于某些广泛的急性近端DVT患者，如出血风险较小，且不具备经导管溶栓的条件，可经外周 静脉溶栓。,(三)VTE的抗凝治疗 1抗凝是VTE最基本的疗法。当疑诊VTE时，如无禁忌证即应开始抗凝治疗。 2对于溶栓治疗的患者，溶栓结束后每46 h 测定APTT，当APTT降至正常值2倍以下时，开始 抗凝治疗。 3UFH 80 Ukg静脉注射，续以18 ukg-1h-1静脉滴注，每46 h测定1次Am，使之达到并维持于正常值的1.5-2.5倍。 4LMWH应根据体质量给药，12次d皮下注射。如依诺肝素1 mgkg，2次d；达肝素钠100 Ukg，2次d或200 Ukg，1
30、次d；那屈肝素86 Ukg，2次d或001 mlkg，2次d。,5在UFHLMWH开始应用后的24 h内加用口服抗凝剂华法林，初始剂量为35 mgd。由于华法林需要数天才能发挥全部作用，因此需与UFHLMWH至少重叠应用5 d，当连续2 d测定的INR20时，即可停用UFHLMWH，单独口服华法林治疗。应根据INR调节华法林的剂量。在达到 治疗水平前，应每日测定INR，其后2周每周监测23次，以后根据INR的稳定情况每周监测1次或更少。若考虑长期治疗，约每48周测定INR并调整华法林剂量。,6抗凝治疗的持续时间因人而异。一般口服华法林的疗程至少为36个月。 部分病例的危险因素短期可以消除，疗程
31、可能为3个月即可； 对于栓子来源不明的首发病例，需至少给予6个月抗凝； 对复发性VTE或危险因素长期存在者，如恶性肿瘤 患者、抗磷脂抗体综合征、易栓症等，抗凝治疗的时 间应更长，达12个月或以上，甚至终生抗凝。 血浆 D-二聚体持续升高为适当延长抗凝治疗时间的指征 之一。,二、VTE的非药物治疗 对于某些由于出血风险无法实施溶栓治疗，或病情严重不允许足够的时间进行系统溶栓治疗的高危VTE患者如技术条件允许，可采用肺动脉导管介入治疗。 外科血栓切除术：对于大面积VTE有溶栓禁忌证或内科治疗无效者，可考虑行肺动脉栓子取出术； 对于某些急性髂股静脉DVT(症状1年)，如技术水平等条件允许，可考虑行血栓切除术。,表2内科住院患者的出血风险评估,