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1、肿瘤血管靶向治疗,现有肿瘤治疗手段,手术治疗（直接） 化疗 放疗 生物治疗（分子靶向治疗）,分子靶向治疗,关键：稳定表达的靶位 肿瘤的逃逸机制,靶向分子靶位 ？,癌症生长的机制,“血管增生开关”,针对肿瘤血管的治疗策略,抗肿瘤血管的新生 选择性破坏已有肿瘤血管系统,抗肿瘤血管的新生,肿瘤血管新生 是一系列复杂的现象和过程,由肿瘤细胞和内皮细胞( endothelial cell)通过旁分泌相互作用而引发的,肿瘤血管生长是在特定时段、特定环境下由内外因素引起的一种由一系列细胞因子介导的瀑布式生化反应过程,血管新生因子 血管细胞外基质的破坏 黏附分子和整合素介导内皮细胞生长 血管网形成,抗肿瘤血管
2、新生的策略,阻断血管新生因子（VEGF） 抑制血管内皮细胞增殖或促进其凋亡 阻断内皮细胞表面整合素 阻断内皮细胞降解周围基质 其他,VEGF,vascular endothelial growth factor 血管内皮生长因子,VEGF Family,VEGFR,vascular endothelial growth factor receptor 血管内皮生长因子受体,VEGFR Family,VEGF下游的信号通路,以VEGF/VEGFR为靶标的抗肿 瘤药物的优势,对人体毒性作用小 广谱的抗肿瘤效果 不易产生对抗血管生成药物的抗性 药物更容易到达靶细胞,以VEGF/VEGFR为靶标的抗肿
3、瘤药物的靶点,VEGF VEGFR 酪氨酸激酶,以VEGF为靶点的药物,贝伐单抗 (商品名Avastin),美国Genetech开发的针对VEGF-A的人源化的鼠单克隆抗体 它可选择性中和VEGF-A，但不与VEGF-B,VEGF-C , VEGF-D,VEGF-E等相互作用，特异封闭VEGF的生物学功能,VEGF Trap,VEGF Trap是通过基因工程的方法，将VEGFR-1的第2个Ig结构域与VEGFR-2的第3个Ig结构域和人IgG的Fc片段连接在一起。,Veglin,VasGene公司开发了一种反义核苷酸(VEGF-AS )，能特异地减少VEGF-A,VEGF-C的水平,以VEGF
4、R为靶点的药物,美国ImClone公司研发了人源化的抗VEGFR的抗体IMC-1121b和IMC-18F1，能特异的与VEGFR-2和VEGFR-1结合。,以酪氨酸激酶为靶点的药物,索拉非尼(nexavar,sorafenib),美国Onyx制药公司和德国拜尔公司开发的以RAF/MEK/ERK信号途径为靶点的药物，它也能抑制VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR-,Flt-3,c-Kit受体的活性,以VEGF/VEGFR为靶标抗肿瘤药物的存在问题,能抑制肿瘤的生长和转移，延长患者生命，但效果有限 药物不良反应小，但在治疗过程中还是有许多不良反应，如：血压升高、血栓形成、出血、蛋白尿和胃肠穿
5、孔等 抗血管生成药物在治疗不同肿瘤时所用剂量有很大的差异,联合治疗,联合放疗 联合化疗,选择性破坏已有肿瘤血管系统,肿瘤血管阻断制剂（vascular - distrupting agents，VDAs） 是可以快速而有选择性地引起肿瘤即存血管损伤的药物 VDAs作用机制是破坏实体瘤血管内皮细胞导致肿瘤细胞缺乏养料和氧气而死亡,引起肿瘤内大部分已构建成熟血管和芽生毛细血管的阻塞,迅速导致肿瘤的大面积坏死,选择性破坏已有肿瘤血管的策略,配体靶向VDAs ( ligand - directed VDAs) 小分子VDAs ( smallmolecule VDAs),配体靶向VDAs,配体靶向性VD
6、As将靶向分子(target)与效应分子( effector)通过化学偶联连接在一起,利用靶向分子将效应分子运送到肿瘤血管引起血管内凝血或内皮细胞死亡,小分子VDAs ( smallmolecule VDAs),小分子VDAs不能特异地定位于肿瘤内皮,而是利用肿瘤内皮和正常组织内皮的差异而实现其选择性;作用机制是断裂迅速增殖的、未成熟的依赖微管骨架来维持细胞形态的血管内皮细胞,配体靶向VDAs的基本结构,靶向分子,EG3287,VEGF165,VEGF121,Haiyan Jia等基于VEGF165与NRP1结合的核心区域设计出短肽EG3287,Effects of peptides deri
7、ved from VEGF-A165 exons 7 and 8 on VEGF-A165 binding to neuropilin,类似蛋白,Tuftsin(TKPR) ATWLPPR,效应分子,tTF,TF:组织因子(tissue factor，TF)又称组织凝血活酶(tissue thromboplastin)或组织凝血活酶因子(tissue thromboplastin factor)，即凝血因子III(factor III)，是唯一不存在于正常人血浆中的凝血因子,tTF (truncated tissue factor) 含有TF 胞外区的截短组织因子 保留与F或Fa结合并激活F和F的活性,但游离的tTF对F的激活能力要比完整的跨膜TF低5个数量级,1/100000,连接,如何连接靶向分子和效应分子？,靶向分子,效应分子,链霉素-生物素,路途遥远,谢谢,