2019肿瘤遗传6h（选修）.ppt

《2019肿瘤遗传6h（选修）.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2019肿瘤遗传6h（选修）.ppt（89页珍藏版）》请在三一文库上搜索。

1、医学遗传学,细胞生物学教研室,医学遗传学概述,一、医学遗传学的概念及其研究对象,医学遗传学： 是医学与遗传学相结合的一门学科。,研究的对象是我们人类，研究人类遗传性疾病的发生机制、传递方式，为遗传病的诊断、预防、治疗提供科学依据和手段，从而控制遗传病的发生，提高人类健康水平和人口素质。,随着科学的发展和各个学科的相互渗透，医学遗传学与生物化学、生理学、免疫学、病理学、药理学、社会医学等学科的关系越来越紧密，形成了临床遗传学。,临床遗传学：主要研究各种遗传病的临床 诊断、产前诊断、治疗、预防、 遗传咨询。,人类遗传学：是研究人类正常性状和病理性状 的遗传现象及其物质基础的科学。,二、医学遗传学的

2、分支学科,细胞遗传学：是研究人类染色体数目异常、 结构畸变类型、产生机理及其与疾病 的关系。,生化遗传学：用生物化学方法，研究遗传病 中的蛋白质或酶的变化以及核酸的相 应改变，从而认识分子病和遗传性代谢 病的机理。,分子遗传学：用分子生物学方法，从基因的 结构、突变、表达及调控等方面，研究控制 遗传病的遗传物质DNA的改变，为遗传病的基因诊断、产前诊断、基因治疗提供方法和手段。,群体遗传学：研究群体的遗传结构及其变化规律。医学群体遗传学则是研究人群中遗传病的发病率、遗传方式、基因频率、基因型频率、携带者频率及其影响因素等，以便控制遗传病在群体中的流行。,肿瘤遗传学：应用遗传学的基本原理和方法，

3、从不 同角度探讨肿瘤与遗传关系的一门学科。,免疫遗传学：研究免疫现象的遗传基础， 从分子水平阐明人类免疫现象的遗传、变异规律，了解与遗传有关的免疫性疾病。,药物遗传学：研究药物代谢的遗传差异和不同个体对药物不同反应的遗传基础，指导临床医生针对不同的个体用药以及为新药的开发提供科学依据。,遗传毒理学：研究环境因素对遗传物质损伤的机理，从而对环境中的三致物质进行检测。,三、医学遗传学在现代医学中的地位,医学遗传学的快速发展，随着科学不断进步，疾病谱发生了很大变化，遗传病对人类的危害越来越明显，从以下几点可以看出医学遗传学的重要地位。,1、遗传病有上升趋势,据统计我国每年出生2000万婴儿，约有30

4、万40万为严重遗传病的患儿；从人群患病率来估计，单基因病约有3%5%；多基因病15%20%；染色体病约有1%，肿瘤也是一种体细胞遗传病，导致死亡中占据第二位。,2、自然流产中有50%是由染色体异常引起,3、智力低下者有1/3以上有染色体和基因异常引起,从人群中未患遗传病的人来说，也并非与遗传病无关，因为他们有可能是某种隐性遗传病的携带者，据统计每个人约有56个隐性致病基因，虽然不患病，但要遗传给后代。 临床上常见疾病：高血压、冠心病、糖尿病、 精神分裂症等，研究证明都与遗传因素有关，列入多基因病。,肿瘤遗传学 Cancer genetice,肿瘤遗传学概述,概 念 肿瘤遗传学：应用遗传学的基本

5、原理和方法， 从不同的角度探讨肿瘤与遗传关系的一门学科。,研究肿瘤发生、发展的遗传基础，其中包括染色体的改变、癌基因、抑癌基因的作用、突变与修复等，阐明肿瘤发生发展的遗传机理，对肿瘤进行诊断、治疗和预防。,肿瘤是一类严重危害人类健康的疾病，大量的证据表明，肿瘤的发生与遗传和环境有密切的关系。大部分肿瘤与基因突变相关；肿瘤易感性与多基因相关。 肿瘤是一种体细胞遗传病，各种环境因素作用于体细胞的遗传物质，引起DNA或染色体改变，在此基础上，一个体细胞才能去分化并无限制地增殖而形成肿瘤细胞，再经过促进和进展等过程，才形成各种恶性肿瘤。,每一个正常细胞中都存在两种情况：一是某一特定的染色体抑制细胞分裂

6、，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长；另一种是某一特定的染色体促进细胞的分裂，当受到刺激激活时，细胞就发生分裂，由此推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖，是由于促进分裂的染色体所致。今天大量的科学证据表明： 抑制细胞生长的染色体 抑癌基因 促进细胞生长的染色体 癌基因,几个观点 肿瘤（癌）的发生与常见的复杂性疾病 一样，是遗传因素（基因）和环境因素 相互作用的结果。, 肿瘤细胞是由细胞内与生长和增殖相关 的基因突变所引起。 从细胞水平上看：是体细胞遗传病。 从基因水平上看：是多个基因的变化， 为基因病。,癌是由单个正常细胞转化后无限增殖 的细胞克隆。,癌是基因多次突变（缺失）的积累， 其发展是一个多因

7、子介入的多阶段过程。,细胞癌变是细胞去分化的结果，主要 表现出低分化和高增殖的细胞特征。,第一节 肿瘤发生中的遗传因素,一、肿瘤的家族聚集现象,1癌家族 （cancer family）:是指一个家系中恶性肿瘤的发病率高（约20），发病年龄较早，通常按常染色体显性方式遗传。即在一个家系中几代人有多个成员发生同一器官或不同器官的恶性肿瘤。,7代人842个成员95个患者，共发113个癌，发病年龄早，患者有不同器官的癌，以结肠癌为主(48人)，此外有子宫内膜癌18人 、胃癌、卵巢癌、胰癌、乳腺癌等，男女发病机会均等，符合常染色体显性遗传(AD)。,2家族性癌 （familial carcinoma）,

8、家族性癌: 是指一个家族内多个成员患同一类 型的肿瘤。,如：结肠癌病人有12%25%有家族史，因此 结肠癌可认为是家族性癌。 许多常见的肿瘤（如乳腺癌、胃癌、肺癌等）一般为散发，但患者的一级亲属的发病风险高于人群3-5倍，属于多基因遗传的肿瘤。,二、同卵双生子发病一致率研究,77对白血病患者双生子调查： 同卵双生者发病的一致率高,遗传因素,20对同卵双生子发病部位调查： 患者均患同一部位的同样肿瘤,遗传因素,双生子调查中发现，同卵双生发病的一致率非 常高，主要是他们的遗传物质基础相同，遗传的表型也基本相同。,三、肿瘤发生的种族差异,移居到美国的华人鼻咽癌的发病率美国白人 高34倍。 黑人很少患

9、 皮肤癌、 睾丸癌 日本妇女患乳腺癌白人，松果体瘤其它民族10多倍。,种族是在地理、文化和遗传背景等方面相对隔离的人群。 不同种族中某些肿瘤发病率有明显的差异 例如：鼻咽癌 中国人 马来人 印度人 发病率 13.3 3 0.4,肿瘤发生的种族差异，主要是由于遗传基础不同造成的。同样说明肿瘤发生与遗传因素有关。,第二节 遗传性恶性肿瘤和癌前病变,一些少见的肿瘤是由单个基因突变引起的，属于遗传性恶性肿瘤，其遗传方式为AD。有的单基因病和综合征中，有不同程度患恶性肿瘤倾向，称为遗传性癌前病变。 如：视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、肾母细胞瘤（Wilms瘤）、家族性结肠息肉等,为眼球视网膜的

10、恶性肿瘤，发生率1/200001/10000，多见于4岁前发病，症状早期为眼底灰白肿块，无自觉症状，很难发现，待肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才被发现，称为“猫眼”，恶性程度高，可随血液循环转移扩散，也能直接侵入颅内。,一、视网膜母细胞瘤 （RB）,一部分视网膜母细胞瘤患者有13号染色体长臂缺失 核型为 46，XX（XY）del（13）（q14）这种病例常伴有畸形：大嘴大耳、宽鼻梁、智力低下等。,遗传型：约占40%，具有双侧发病，早发性 （1.5岁前发病）， 有家族史，符合AD方式。 非遗传型：约占60%，多为单侧发病，晚发性 （2岁以后发病），无家族史，散发的。,视网膜母细胞瘤,发病

11、机理：“二次突变学说”,认为视母细胞瘤的发生需经二次以上突变。,生殖 细胞,分子水平研究表明：视母C瘤基因(RB)是一种 抑癌基因。 正常人 RBRB纯合子 生殖细胞突变后形成杂合子RBrb ，由于rb为隐性，杂合子RBrb仍具抑癌功能，所以是携带者； 再发生一次突变 形成纯合子rbrb或半合子rb，才失去抑癌功能而致恶性转化。 抑癌机理，主要是它去磷酸化后，与细胞转录因子(E2F)结合而抑制细胞周期由G1S期的进展，从而抑制细胞增殖。,杂合性丢失,当等位基因处于杂合时，会出现丢失或突变另一个基因的趋势，称为杂合性丢失（LOH）。,抑癌机理，主要是它去磷酸化后，与细胞转录因子(E2F)结合而抑

12、制细胞周期由G1S期的进展，从而抑制细胞增殖。,视网膜母细胞瘤(RB)杂合性丢失机制,二、肾母细胞瘤（WT）,肾母细胞瘤是一种婴幼儿肾的恶性肿瘤，发病率为1/10000，3/4的肿瘤在4岁前发病。可分为遗传型和非遗传型。 遗传型：多为双则发病，发病年龄早， 符合AD方式，约占38% 非遗传型：多为单则发病，发病年龄晚， 约占62%,临床表现：患者腹部有无症状的肿块，肿块光滑、质坚硬，常伴有无虹膜症、半侧肥大、假两性畸形以及智力低下等。 一些无虹膜症患者，发现11号染色体短臂中间缺失，核型 46，XX（XY）del（11）（ p12 p13）。 研究表明，在11p13上有抑癌基因，它的缺失与肾母

13、细胞瘤的发生有关。,三、神经母细胞瘤（NB）,神经母细胞瘤是一种儿童中常见的恶性胚胎肿瘤，起源于神经嵴。发病率约为1/10000，遗传方式为AD。分为遗传型和非遗传型，遗传型占20%，发病年龄早，有多发性特点，有的伴有神经纤维瘤、甲状腺髓样瘤、节神经瘤等。 致病基因定位在 1p36.1p36.2,一些单基因遗传病和综合征中，有不同程度的患恶性肿瘤倾向，称为癌前病变，其遗传方式大部分为AD。 （一） 家族性结肠息肉（FPC） 家族性结肠息肉症，人群发病率为1/10000，表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉，尽管无症状，但35岁左右恶变为结肠癌。90未经治疗的患者将死于结肠癌。基因定位于5q2

14、1，是一种抑癌基因。,四、癌前病变的肿瘤,家族性结肠息肉症系谱,结肠内壁上有大小不等的息肉，多在30岁前无症状，但有发展为结肠癌的趋势，其症状是便血带有粘液，肠梗阻等。,遗传方式： 常染色体显性遗传（AD）,（二）神经纤维瘤（NF）,遗传方式：常染色体显性遗传（AD）， 临床表现：患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维样 皮肤瘤，有6个以上直径超过1.5cm 的牛奶咖啡斑可诊断为该病。 在儿童期时皮肤可出现神经纤维瘤，主要分布于躯干，大小不一，质软，数多。成年患者的虹膜上可出现小结节。3%15%可恶变成纤维肉瘤、鳞癌等。 基因定位于17q11.2 它是一种抑癌基因。,（三）基底细胞痣综合征（BCNS）,

15、遗传方式：常染色体显性遗传（AD）， 临床表现：患者的面部、手臂和躯干部有 多个基底细胞痣，青春期增多， 可发生恶变， 40岁时大部分恶变 为基底细胞癌。 基因定位于9q22.3 q31 以上三种单基因病均为癌前病变的肿瘤。,第三节 肿瘤的遗传易感性,一些恶性肿瘤的发生有一定的遗传易感性，在此基础上接受了外界环境因素的作用，即可导致肿瘤的发生。 肿瘤遗传易感性：指在一定内、外环境因素 影响下，由于遗传基础决定的个体易 患某种恶性肿瘤的倾向性。 既包括染色体水平改变，也有基因水平的改变。,一、染色体的脆性部位与肿瘤 人类染色体上还有一些易发生断裂的部位，称为可遗传的脆性部位。 其中一些与瘤细胞染

16、色体异常的断裂点一致或相邻，另一些与已知癌基因的部位一致或相邻。,如：叶酸敏感的脆性部位(2q11、2q13、6p23、 8q22、 9p21、 Xq27)， 肿瘤的关系：一些恶性肿瘤染色体畸变断裂点与脆性位点一致，为染色体重排提供了条件。,二、染色体不稳定综合征与肿瘤 一些疾病由于DNA修复缺陷而致染色体不稳定，易于发生断裂或重排，称染色体不稳定综合征，在此基础上易患白血病或其它恶性肿瘤。,主要包括,Bloom综合征（布卢姆综合征） Fanconi贫血（先天性全血细胞减少症） 毛细血管扩张性共济失调 着色性干皮病,(一)Bloom综合征 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR） 多见于东欧犹太人，

17、患者身材矮小、面部蝶形红斑皮疹，免疫力下降，常伴白血病。 在患者外周血淋巴细胞培养中，姐妹染色单体交换（SCE）高于正常人10倍，主要是DNA聚合酶，连接酶活性，DNA 修复酶系有缺陷。 基因已定位于15q26.1。,遗传方式：常染色体隐性遗传（AR） 是一种儿童骨髓疾病，全血细胞，伴侏儒，小眼球，心、肾畸形，皮肤有牛奶咖啡斑或色素沉着，易患白血病，比一般人高20倍，可发生鳞状上皮癌。其染色体自发断裂率高，缺少外切核酸酶。 基因定位在 20q13,(二)Fanconi贫血,(三)毛细血管扩张性共济失调 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR） 多在儿童期发病，1岁左右学走路时出现共济失调，46岁时，

18、面部，颈部毛细血管扩张，动眼N障碍，眼球不能随意转动，免疫功能缺陷， 患者拌有白血病，特别是T淋巴细胞白血病和乳腺癌。 致病基因定位在 11q22q23,(四)着色性干皮病 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR） 患者皮肤对紫外线敏感，受到阳光照射的部位，色素沉着、红斑、水泡、结疤皮肤癌。常在儿童期发生恶性肿瘤而死亡。,原因：患者体内DNA修复系统缺陷，缺少核酸内切酶，不能切除被紫外线诱发的嘧啶二聚体，由基因突变引起。,三、免疫缺陷与肿瘤 肿瘤的发生是一个多步过程，免疫缺陷能使突变细胞得以逃脱免疫监视，而发展成为肿瘤。许多免疫缺陷患者都有易患肿瘤的倾向，例如无丙球蛋白血症；免疫缺陷症等，患者淋巴细

19、胞减少，无浆细胞，不能形成抗体，常常被病菌感染早期死亡，幸存者易患白血病和淋巴系统肿瘤等。,四、染色体病与肿瘤 临床资料表明，染色体病患者易患肿瘤，例如： 21三体综合征（先天愚型） 易患白血病； 18三体综合征 易患肾母细胞瘤； Turner综合征（性腺发育不全） 易患卵巢癌； Klinefelter综合征（先天性睾丸发育不全） 易患男性乳腺癌。,综上所述， 染色体脆性部位； 染色体不稳定综合征；免疫缺陷病；染色体病它们与肿瘤的发生有关，在决定肿瘤的易感性上起重要作用，即说明易感基因的存在，肿瘤具有遗传易感性。,第四节 染色体异常与肿瘤,1941年，Boveri提出了肿瘤的染色体理论，证明肿

20、瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变是引起细胞恶性转化的主要原因。,一、肿瘤的染色体异常 多数肿瘤都有染色体异常。同一肿瘤的各细胞中，染色体有相同的特点，这表明它们来源于一个共同的突变细胞，经分裂形成克隆。由于内外环境的影响，同一肿瘤细胞有不同的核型。,不同核型的细胞生存和增殖能力不同，有的细胞在选择中被淘汰，有的则形成增殖优势。 在肿瘤细胞群体中，占主导地位的细胞群 （克隆）,就构成其干系。 干系的染色体数目称为众数。 干系以外占非主导地位的细胞群，称为旁系。 由于条件改变，干系可以转变为旁系，旁系也能成为干系。有的肿瘤没有明显的干系，有的则可以有两个或两个以上的干系。,肿瘤染色体异常,染色体数

21、目异常 染色体结构异常,（一）染色体数目异常,超二倍体 亚二倍体 亚三倍体 亚四倍体,多为非整倍体,也有整倍体的改变：三倍体、四倍体、六倍体、八倍体等 称为多倍体。,高异倍体,（二）肿瘤的染色体结构异常,大多数肿瘤细胞染色体数目异常的同时，还有结构异常。异常类型表现出“无规律性”。 结构异常包括缺失、倒位、重复、易位、环状染色体、双着丝粒染色体、等臂染色体等。 肿瘤细胞中形成的特定结构异常的染色体,能稳定遗传，称为标记染色体 。,非特异标记 特异标记,:见于少数肿瘤细胞，对整个肿瘤来 说不具有代表性。 :指经常出现在某一类肿瘤细胞内，对该肿瘤具有代表性。,1、特异性的标记染色体 （1） Ph1

22、染色体（费城1号染色体）由于首先在美国费城（Philadelphia）发现，故命名为Ph染色体. 95%慢性粒细胞性白血病(CML)细胞中存在Ph染色体。为9号染色体与22号染色体易位后重组的22号染色体。,易位形式的核型： 46，XX(XY),-22,+t(9;22) (9pter9q34:22q1122qter; 22pter22q11:9q349qter),9号 22号,9q34断点,22q11断点,Ph1染色体首次证明了一种染色体结构畸变与一种特异性肿瘤的恒定关系。Ph染色体是慢性粒细胞白血病典型的特异性标记染色体。 Ph染色体可以出现在临床症状之前，所以，它在早期临床诊断上有一定的意

23、义，约有95%的慢粒白血病中可检测出Ph染色体，有时在临床治疗中作为一个指标，Ph染色体出现率说明病情好转。 注意：白血病人的染色体数目是正常的。,（2）14q+染色体 14q+染色体是Burkitt淋巴瘤（常见于非洲儿童的恶性淋巴瘤）所特有的结构异常染色体。由于易位 t（8；14）（q24；q32） 即8号染色体长臂在q24处断裂，断片易位到14号染色体长臂q32处，形成8q-和14q+二条染色体。 14q+成为该病的标记染色体。,（3）实体瘤的染色体缺失 肺癌（包括小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌） 有3号染色体短臂的缺失， del（3）（p14 p23） 视网膜母细胞瘤（ 13q- ） 有13

24、号染色体长臂的缺失，del（13）（q14 ） 肾母细胞瘤（11p-） 有11号染色体短臂的缺失， del（11）（ p13 p14 ）,2、非特异性的标记染色体,指出现在多种肿瘤细胞内的标记染色体，它们并不为某种肿瘤所特有。常见的有双微体、巨A染色体、巨大近端着丝粒染色体、环形染色体等。,（1）双微体 （双微小染色体） 多见于神经源肿瘤和小儿肿瘤，如：神经母细胞瘤、神经胶质瘤、横纹肌瘤、胚胎性肉瘤等。双微体 是肿瘤细胞中成对出现的两个直径约0.5m的球状染色体。在一个肿瘤细胞中双微体数目1对到50对不等。,（2）巨A染色体 巨A染色体又称巨大亚中央着丝粒标记染色体，是A组（13号）的染色体易

25、位而成。在精原细胞瘤、乳腺癌、鼻咽癌等肿瘤细胞中发现这种标记染色体。,（3）巨大近端着丝粒染色体 比正常细胞中大近端着丝粒染色体（13、14、15号）还要大。已在多种肿瘤中发现，如胃癌、结肠癌、鼻咽癌、肺癌、喉癌、宫颈癌、卵巢癌、精原细胞癌、淋巴肉瘤、黑色素瘤等。,(三) 肿瘤染色体的脆性位点,脆性部位在人类染色体上还有一些易发生断裂的部位，称为可遗传的脆性部位。其中一些与肿瘤细胞染色体异常的断裂点一致或相邻，另一些与已知癌基因的部位一致或相邻。当脆性部位断裂后，可导致肿瘤的发生。,注意： 大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有。 某种染色体异常可出现在不同肿瘤中。 大多数实体瘤中很少有恒定的标

26、记染色体。 染色体异常不是肿瘤发生的始动因素，而是致癌因子作用的结果，癌变过程的重要环节。它将导致不同事件的发生，包括基因激活、失活、转录异常、扩增等，继而导致细胞的癌变。,第五节 癌基因与肿瘤抑制基因,基因的改变是肿瘤发生的分子基础，与肿瘤发 生相关的基因可分为两大类,癌基因 抑癌基因,这两类基因的作用正好相反。它们的异常会导致细胞的异常生长和增殖，或去除正常的生长抑制，结果都会导致肿瘤发生。,一、癌基因,癌基因是正常人体和动物细胞内以及致癌病毒内所固有的能引起细胞恶性转化的核苷酸序列(DNA片段)。在个体发育的早期与细胞的生长分化等功能有关，但在发育的后期癌基因处于封闭状态，即不表达或低表

27、达。其本身无致癌作用。一旦被激活，它们会异常表达，合成与癌细胞有关的蛋白，使正常细胞转化为恶性细胞。,病毒癌基因（v-onc） 细胞癌基因（c-onc）或原癌基因,癌基因分两类,（一）病毒癌基因（v-onc） 是位于逆转录病毒基因组内的一段核苷酸序列。逆转录病毒是一类具有逆转录酶的RNA病毒，能诱发动物产生肿瘤，称为RNA肿瘤病毒。 最早发现是1910年，Rous将鸡肉瘤的无细胞抽提液接种到健康的鸡身上，诱发产生了肉瘤，从而发现了Rous肉瘤病毒。,根据来源不同病毒癌基因分为4类 腺病毒癌基因 多瘤病毒癌基因 疱疹瘤病毒癌基因 逆转录病毒癌基因,病毒癌基因诱发细胞恶变方式 (3种) 癌基因直接

28、诱发产生肿瘤 整合诱发细胞癌基因表达 诱发正常细胞恶性转化后，本身在细胞内消失,（二）细胞癌基因（c-onc）或原癌基因 细胞癌基因：是存在于人和动物细胞基 因组中的正常基因，有与病毒癌基 因同源的DNA序列，激活后可引起细 胞癌变。,细胞癌基因是存在于人类细胞中的正常基因，在正常情况下，并不引起细胞癌变。而且细胞癌基因在一定时间、一定组织中的定量表达，是维持细胞的正常生理功能、调节细胞的生长和分化所必需的。当机体生长发育过程完成后，细胞癌基因则处于关闭（封闭）状态，即不表达或低表达。只有在致癌因子的作用下使癌基因被激活，在错误的时间、地点进行异常表达，导致细胞癌变。,细胞内的原癌基因高度保守

29、，从酵母到人都存在，这些基因与细胞生长，增殖，分化有关，并受到精细和严格的控制。,1、细胞癌基因的功能和分类,按细胞癌基因的产物及功能不同分为4大类： （1）蛋白激酶类 （2）信号传递蛋白类 （G蛋白类） （3）核内转录因子类（核蛋白类） （4）生长因子类,细胞癌基因与细胞的生长、增殖等功能有关。它们编码生长因子、生长因子受体和蛋白激酶而在生长信号的传递和细胞分裂中发挥作用；或者编码DNA结合蛋白而参与基因的表达或复制的调控。,正常情况下细胞癌基因在人体中不表达或仅有低度表达，处于封闭状态，但在胚胎发育或细胞分裂的一定阶段十分重要，具有一定的生理功能。当其受到致癌因子作用时，可以通过多种方式被

30、激活，使癌基因表达，导致细胞发生恶性转化。,2、细胞癌基因的激活,细胞癌基因的激活方式,点突变 启动子插入 基因扩增 染色体断裂与重排,（1）点突变激活： 细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因，产生异常的基因产物；也可由于点突变使基因失去正常的调控而过度表达。因此，突变激活又称为激活的质变模式。,例如：膀胱癌，癌基因ras12位密码子GGCGTC， 甘氨酸缬氨酸，结果导致细胞具有转化细胞的特征。现今已在膀胱癌、结肠癌等许多肿瘤发现了ras基因，后者编码一种膜蛋白，称为p21蛋白。,（2）启动子插入,细胞癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子，也可被激活。 例如：逆转录病毒基因组的两端含有长末

31、端重复序列，内含较强的启动子。一旦插入到细胞癌基因附近或内部，使癌基因激活，而过度表达，导致细胞癌变。,（3）癌基因扩增,细胞癌基因通过复制可使其拷贝数大量增加，称基因扩增。为此癌基因编码的蛋白过度表达，从而激活并导致细胞恶性转化。,在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织肿瘤细胞中，有时见到的双微体和染色体上的均染区,就是原癌基因DNA片段扩增的表现。,在人类肿瘤中，约有95%的病例，细胞中有双微体，它是一对环状不含着丝粒染色体片段。,染色体断裂与重排导致癌基因的重排或融合，产生异常的蛋白而使细胞转化。 例如：慢性粒细胞白血病，95%有染色体易位t（9；22）（q34；q11），形成了一种结构与功能异常

32、的融合基因。它编码的蛋白能促成细胞的恶性转化。 有时染色体断裂与重排，使癌基因激活和抑癌基因失活，导致细胞癌变。,（4）染色体断裂与重排形成融合基因,二、肿瘤抑制基因（抑癌基因或抗癌基因）,肿瘤抑制基因：是一类存在于正常细胞中，能抑制肿瘤形成的基因。,它的功能是抑制细胞的生长、增殖和癌基因的激活；促进细胞的分化；诱导细胞的凋亡。,癌基因和抑癌基因的突变（癌基因为激活；抑癌基因为失活）都有可能导致肿瘤发生。,第1个发现的肿瘤抑制基因是Rb基因，位于13q14，通过视网膜母细胞瘤的研究发现。 最有名气的肿瘤抑制基因是P53基因，与许多肿瘤的发生相关。 1、Rb基因 Rb基因名称来自（Retinob

33、lastoma）视网膜母细胞瘤 Rb基因位于13q14 全长约200kb,有27个外显子，编码928个氨基酸组成的蛋白质，分子量为110kD。 Rb蛋白功能是调节细胞周期，抑制细胞增殖。,30%的视网膜母细胞瘤中涉及Rb基因的缺失。也发现Rb基因的剪接错误、点突变及启动子的缺失。 Rb基因的缺失或功能丧失不仅见于视网膜母细胞瘤，而且还见于骨肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤中。,人的P53基因定位于17p13.1，含11个外显子，转录2.5kb的mRNA，编码393个氨基酸组成蛋白（细胞周期蛋白），分子量为53kD。 P53基因的突变与50%的肿瘤发生相关，常发生在结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等多种

34、肿瘤中。 P53基因是一种肿瘤抑制基因。,2、P53基因,P53蛋白的4个功能区： (1)N-端（氨基端）调控活性区行使功能的区域，可激活转录，介导蛋白质相互作用的区域，由73个氨基酸构成。 (2)序列特异性结合区核心区，具有特异性结合DNA的功能，此区域含有大量的突变热点。 (3)寡聚区介导P53蛋白自身形成4聚体。 (4)C-端（羧基端）与DNA非特异性结合区。,P53基因的作用 调节细胞周期，抑制细胞分裂，促进细胞凋亡和分化，保护基因组的完整性，抑制肿瘤细胞生长。 P53为核内磷酸化蛋白，作为转录因子调控其它蛋白的活性，达到调节细胞周期和促进细胞凋亡的作用。P53蛋白的失活导致细胞周期的

35、紊乱，失去抑癌作用而使细胞癌变。,编码G蛋白（信号转导）,抑癌基因在正常情况下能抑制肿瘤的发生，有抑癌作用，当发生异常后而失活，则变为致癌基因。 抑癌基因的失活方式：缺失、点突变、 DNA 甲基化 DNA 甲基化：指在甲基转移酶的作用下，将甲基转移到DNA的胞嘧啶第5位碳原子的过程。 DNA 高度甲基化后可使抑癌基因失活,总之，癌基因与抑癌基因都是在肿瘤的发生机理过程中发现的，它们分别承担着细胞生长的正负调控，维持细胞正常的重要因素，是正常细胞基因组的固有成分。没有它们的存在，细胞将无法进行正常的生命活动，当它们发生异常，即癌基因的激活与抑癌基因的失活，才具有致癌性，导致细胞癌变。,第六节 肿

36、瘤发生的遗传学说,一、单克隆起源学说： 肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆。,致癌因子引起体细胞突变，使正常细胞转化为前癌细胞，然后在一些促癌因素作用下，发展成为肿瘤细胞。按这个学说的观点，肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的。,最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最后形成肿瘤。 单克隆学说的证实： 1、女性葡萄糖-6磷酸脱氢酶（G6PD）是X连锁基因，在肿瘤中表现出均失活或均不失活。 2、同一肿瘤所有细胞具有相同的标记染色体。,细胞必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化形成

37、肿瘤。 学说的证实：视网膜母细胞瘤 遗传性 非遗传性 双侧 单侧 早发 晚发 家族性 散发性 二次突变论在其他肿瘤的研究中也得到证实。,二、二次突变论学说：,家族性肿瘤与散发性肿瘤发生的比较,家族性,散发性,生殖细胞突变,多克隆肿瘤双侧 早发,体细胞突变,正常基因,单克隆肿瘤单侧 晚发,体细胞突变,体细胞突变,三、肿瘤的多步骤遗传损伤学说：,研究表明，肿瘤的发生是多步骤的，涉及到多种相关基因协同作用，包括细胞癌基因的激活和抑癌基因的失活。这是癌发生不可缺少的事件，它与环境中的致癌因子密切相关，即化学致癌物、射线、病毒等。当致癌因子作用于细胞后，多次发生遗传损伤，经启动和促进，使细胞恶变形成肿瘤

38、。 肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。,癌基因的异常表达 癌基因突变 癌基因低甲基化 癌基因扩增 染色体易位(基因重排，融合基因) 抑癌基因失活 抑癌基因缺失 抑癌基因高甲基化,正常细胞,DNA损伤,体细胞突变,控制细胞凋亡的基因突变,进入始动阶段,克隆性增殖,恶性肿瘤,致癌因子,生殖细胞突变,抑癌基因失活,癌基因激活,始动阶段,促进阶段,额外突变,肿瘤发生的过程,病毒基因整合,在这个多步变化的过程中，一个细胞的恶性转化至少需要二次以上的突变，有的肿瘤则需要67次遗传事件，才能完成恶性转化。总之，由于各种原癌基因发生了量变和质变，导致表达异常，造成细胞分裂与分化失控，通过多阶段演变而转化为肿瘤细胞。例如，结肠癌的发生至少经过6个阶段： 上皮细胞过度增生、早期腺瘤、中期腺瘤、晚期腺瘤、腺癌、转移癌。,正常细胞,5q21上基因丢失或突变,细胞增殖,早期腺瘤,中期腺瘤,Ras癌基因突变,18q21上基因丢失,晚期腺瘤,腺癌,转移癌,17q13上基因丢失,DCC,P53,其它染色体上基因丢失,结肠癌多步骤发生及相关基因改变的模式图,抑癌基因,抑癌基因,思考题（作业） 1、举例说明肿瘤发生的遗传因素。 2、简述细胞癌基因功能、分类及激活方式。 3、以“二次突变论学说”举例说明遗传性肿瘤 与非遗传性肿瘤发生的过程及其区别。 4、简述肿瘤发生的遗传机理。 （ 任选两个题）,