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1、出生缺陷及防治,上海复旦张江生物医药股份有限公司 2009.4.,出生缺陷,至今无有效治疗方法。 是新生儿的多发病。 患者面临早逝。 治疗：人道对待、支持性治疗、辅以康复治疗。 全部医学教材要求：强调预防。,特点： 1、 遗传性 2、家族性 3、先天性 4、终生性 5、至今无临床实践中有效的治愈方法 6、发病率高,基因治疗在实验中,出生缺陷，又称发育缺陷，也称先天性异常，是指在出生时就存在的、非分娩损伤导致的、人类胚胎在外形或体内有可识别的结构或功能上的异常。,影响因素：遗传和环境,防治原则: 优生优育 内环境建设 外环境建设,出生缺陷-广泛性和严重性,在美国，出生缺陷是导致婴儿死亡的首要原因
2、，约占婴儿死亡数的20%；在占各类儿童住院人次数的30%；与出生缺陷相关的卫生费用每年约20亿元美元。,WHO：出生缺陷是导致婴儿死亡率和儿童发病率升高的主要原因，其发生数占每年出生人口数的2-3%。,在我国，每年有20-30万肉眼可见的先天畸形儿出生，加上在出生数月或数年后才显现出来的缺陷，每年先天残疾儿童总数高达80-120万，占年出生人口数的4-6%。,目前我国监测到的出生缺陷发生率较高的疾病：,先天性心脏病、 多指（趾）、 唇腭裂、 神经管畸形、 脑积水、 染色体畸变综合征 。,染色体过多综合征（包括三体综合征、部分三体综合征、超雌综合征、超Y综合征、多倍体综合征等）、染色体缺失综合征
3、（包括单体综合征、部分单体综合征及环状染色体综合征等）。,常见的常染色体三体综合征有：21-三体、18-三体、13-三体、8-三体、9-三体、14-三体、19-三体、22-三体等，以前三者更为常见。,21-三体综合征又称为先天愚型、唐氏综合征，是最常见的染色体综合征之一，其发生率为1/600-800。多一条额外的21号染色体，其发生机制为亲代生殖细胞（多为母方）在减数分裂时染色体发生不分离所致。,高危人群,夫妇双方或家系成员患有某些遗传性疾病或先天性畸形者 曾生育过遗传病患儿的夫妇 不明原因智力低下或先天畸形儿的父母 不明原因的反复流产或有死胎死产史的夫妇 分娩时年龄超过35岁的待孕妇女 长期
4、接触高危环境因子的育龄男女等,内因-遗传物质,遗传疾病物质基础：染色体和基因,基因和染色体: 人体-细胞-细胞核-染色体-基因-DNA 人类：23对46条染色体，前22对为常染色体最后一对为性染色体（46XY和46XX） 人类细胞：有约35,000对基因，约有30忆个亚单元，均匀地分布在这23对46条染色体内。 基因功能的丧失、不正常复制或表达将引起染色体异常，导致遗传疾病。,男性,女性,人类染色体,出生缺陷的病理基础和影响因素,单基因突变（孟德尔遗传） 多基因疾病（多因子疾病） 染色体畸变 先天性代谢病（常 见的先天性代谢病有：苯丙酮尿征，半乳糖血征，粘多糖征。 ） 致畸因子 原因不明的先天
5、性疾病 线粒体遗传病（罕见）,影响因素 美国出生缺陷研究和预防中心估计： 10% - 归因于环境因素， 20% - 归因于遗传因素， 70% - 因环境和遗传的交互作用或其他因素所致。,染色体异常,常见的常染色体异常疾病： 1. 数目异常 21三体综合征(唐氏综合征、先天愚型) 18三体综合征(edward氏综合征) 13三体综合征(patau氏综合征) 2. 结构异常 猫叫综合征(5p综合征)等 3.染色体特殊 普威综合征 脆性X染色体综合征 性染色体异常疾病的主要征状为性发育异常、智力低下、女性侏儒等。常见疾病有： 先天性卵巢发育不全综合征(45，xo；脱纳氏综合征) 先天性睾丸发育不全综
6、合征(47，xxy) 超雌综合征(47，xxx；49，xxxxx) 真性两性畸形(46xx、46xy或46xx46xy)等。,单基因遗传疾病 （1）,常见的常染色体显性遗传病（autosomal dominant disorder）： Marfan综合征、EhlersDanlos综合征、先天性软骨发育不全、多囊肾、结节性硬化、Huntington舞蹈病、家族性高胆固醇血征、神经纤维瘤病、肠息肉病以及视网膜母细胞瘤等。 常见的常染色体隐性遗传病（autosomal recessive disorder）： 溶酶体贮积症，如地中海贫血、糖原贮积症、脂质贮积症、粘多糖贮积症；合成酶的缺陷如血球蛋白缺
7、乏症、白化病；苯丙酮尿症、肝豆状核变性（Wilson病）及半乳糖血症等。见先天性代谢异常。 特殊的单基因遗传疾病：早老症、柯凯恩综合症、克鲁宗综合症和先天成骨不全症等。,单基因遗传疾病 （2）,性连锁遗传病（sex-linked disorder） 以隐性遗传病为多见。这类常见的疾病有蚕豆症、血友病A、假性肥大性肌营养不良征（Duchenne肌营养不良），红绿色盲等。 X连锁显性遗传病病种较少，有抗维生素D性佝偻病等。这类病女性发病率高，这是由于女性有两条X染色体，获得这一显性致病基因的概率高之故，但病情较男性轻。男性患者病情重，他的全部女儿都将患病。 Y连锁遗传病的特点是男性传递给儿子，女性
8、不发病。因Y染色体上主要有男性决定因子方面的基因，其他基因很少，故Y连锁遗传病极少见。,先天性代谢异常,病因均与构造相对简单的代谢中间产物的体内水平有关，源于代谢过程受损。 先天性代谢异常的三个特征：患者终生带病、均为单基因隐性遗传疾病、本类型疾病大多为良性（有质疑） 典型代表有：蚕豆症、苯丙酮尿症、有机酸血症、粘多糖症、肝糖原积累症、糖脂质积累症、先天性甲状腺功能低下症、先天性肾上腺增生症、高胱氨酸尿症和半乳糖血症等。,多基因遗传疾病,人类许多生理特征如身高、体重、血压和肤色深浅，毛发疏密等，是受多项基因决定的。 多基因遗传病是由两对以上微效基因共同作用造成的，无显性和隐性之分。每对基因作用
9、较小，但有积累效应。在发病时还常受环境因素的影响，故也称多因子遗传（multifactorial inheritance）。 这类疾病中遗传因素所起的作用程度不同，按其程度大小以百分率（）来表示，称为遗传度。环境因素影响越大，遗传度越低。常见的有唇裂、腭裂、高血压、糖尿病、躁狂抑郁征、类风湿性关节炎及先天性心脏病等，均有多基因遗传基础，并各自有其遗传度。,外因 环境和生活方式,影响胚胎发育的环境,一是母体所处的周围外环境，这是距离胚胎最远但也最复杂的外环境，大部分的致畸因子来源于这一环境； 二是母体自身的内环境，包括母体的营养状况、代谢类型、是否患有某些重要疾病等； 三是胚胎所处的微环境，包括
10、胎膜、胎盘、羊水等，是直接作用于胚胎的环境。,致畸原和致畸性,父母双方妊娠前或母亲妊娠期间接触的物质或者胚胎发育的个体直接接触后，能引起胚胎发育个体的结构、功能畸形的物质，以及可使先天畸形发生率明显增加的物质，称为致畸原，又称发育毒物。致畸原可能是突变的基因、畸变的染色体、各种环境因素等。致畸原本身所具有的引起胚胎发育畸形的性质称为致畸性。,环境致畸因子,防治和筛查,什么叫筛查？ 筛查是用系统的方法，通过检测或询问的手段，从那些无症状并且未引起医疗上注意的人群中找出某一特定疾病的高危人群，并对他们进一步追踪或采取直接的预防措施。,各类出生缺陷发见和发病率,单基因缺陷： 人群发见率：3.6，发病
11、数占出生缺陷7.2% 染色体缺陷： 人群发见率： 1.8，发病数占出生缺陷3.6% 多基因缺陷： 人群发见率： 32.0，发病数占出生缺陷62.0% 致畸因素缺陷： 人群发见率： 12.6，发病数占缺陷25.2%,出生缺陷的防治,因染色体畸变或单基因异常导致的遗传疾病的治疗是困难的，因此对此类疾病的预防是主要任务。 遗传咨询、基因分析和基因诊断。 三检: 婚检、产前筛检、新生儿筛检 早期筛查是遗传疾病的关键和突破口：提高非侵入性筛查水平和质量。 诊断和确诊。 支持性治疗。 康复治疗。 心理调适和专业团队建设。 政府调节政策和社会认知功能的完善。 未来治疗方案：基因治疗,出生缺陷的基本防治方法,
12、婚前体检 产前筛查 产前诊断,基因治疗,正在 从实验室 走向应用,WHO提出的三级预防方案 -降低出生缺陷的发生率,婚检,常规内科体检 家族成员健康资料审查-家族病史 系谱审查-疾病系谱结构 根据个案进一步提供的检查 * 遗传疾病检查 * 感染性疾病检查 * 精神疾病检查,产前检查,主体：孕妇 常规的需要检查的一般项目如下： （1）血液常规：检查红细胞、白细胞、血小板、ABO血型、RH血型； （2）梅毒检查和人类免疫缺陷病毒检查； （3）乙肝表面抗原检测； （4）肝肾功能和血糖； （5）尿糖、尿蛋白； （6）超声波检查； （7）产前母亲血清学筛查 21-3体（唐氏综合征）、 18-3体综合征、
13、 13-3体综合征、 神经管缺陷等。,新生儿筛查,主体：活体胎儿 健康状况和构造形态： 如先天性内分泌异常、先天性耳聋等 遗传诊断和生化检测： 如遗传性代谢缺陷或其他严重遗传病的筛查,哪些孕妇需要做产前诊断？,（1）35岁以上的高龄初产妇； （2）产前筛查确定为高风险妊娠者； （3）夫妇一方有遗传病家族史，要明确诊断、有产前诊断方法，并确定本次生育有风险者；或本人有染色体异常者； （4）有智力低下、遗传病患儿生育史，明确诊断并有产前诊断方法者； （5）有过死胎、死产、早产、习惯性流产、生过畸形儿者； （6）经常接触和妊娠期接受大量放射线，受过病毒感染、用过大量化疗药或影响胎儿发育的药物者； （
14、7）羊水过多有胎儿畸形者。,产前诊断技术,产前超声波检查：观测胎儿成长状况、活动及构造性缺陷等。,绒毛膜取样术（CVS）： 取绒毛细胞进行染色体分析、酶定量或基因病变检测等。 羊膜穿刺术 取羊水（细胞或上清液）进行染色体分析、酶定量、基因检测或生化分析等。 经皮脐血采样（PUBS）：取胎儿血液标本进行染色体检查、血液分析或其它遗传学检查 胎儿镜检查：观测胎儿结构或获取胎儿血液和组织等。,母血特殊生化分析：如母血筛检唐氏综合征；同时有助于发现其它染色体异常、神经管缺陷和脐膨出等畸形。,可筛查的遗传疾病,*Tay-Sachs病，镰状细胞病，-地中海贫血，囊性纤维变性 *18三体综合征(edward
15、氏综合征),13三体综合征(patau氏综合征),其它已报道的可筛查的出生缺陷 杜氏进行性肌营养不良 肝豆状核变性 脊髓性肌萎缩 脆X综合征 溶酶体贮积症 性别发育异常 家族性高胆固醇血症,遗传咨询,遗传咨询是医生和遗传病患者或者家属就其家庭中某种遗传性疾病的有关问题进行交谈。 医师对该病的发病方式、遗传方式、诊断、治疗、预后、预防及患者亲属的患病风险、携带者风险、产前筛查和产前诊断等问题进行解答，供患者或者家属在觉得婚姻、生育等问题时参考。 通过遗传咨询，可以鉴别遗传性疾病和非遗传性先天性疾病，发现高危家庭，推算患病风险，特别是子代的再发风险。,“人口出生缺陷干预”的功能建设,遗传诊断 遗传
16、咨询机构 染色体分析专业机构 简易有效安全可靠的早期筛查方法 多功能的早期筛查方法 无抗拒的早期筛查方法 安全有效的确诊方法 分子遗传学知识的专业普及,我国参与国际交流的遗传病,唐氏综合征 无脑儿 脊柱裂 脑积水 颚裂 全唇裂,食道闭锁 直肠肛门闭锁 尿道下裂 短上肢畸形 短下肢畸形 先天髋关节脱位,我国的 出生缺陷 干预工程,提高出生人口素质国家政策资源,2000年国家计划生育委员会启动“出生缺陷干预工程”，分为三个阶段，历时20年； 2001年6月20日颁布了母婴保健法实施办法； 2002年中国卫生部和中国残疾人联合会共同制定 中国提高出省人口素质减少出生缺陷和残疾行动计划（2002-20
17、10）； 2003年中国卫生部颁布了产前诊断技术管理办法,提高出生人口素质国家政策资源,“十五”规划：国民经济与社会发展第十个五年计划纲要 “以预防我国高发先天性疾病为重点，明显降低出生缺陷的发生率。” 二、重点专项规划：人口、就业与社会发展专项规划 “通过提高计划生育和生殖健康的服务能力和水平，逐步形成覆盖重点地区的出生缺陷干预网络，全面推进优生优育工作，使我国出生缺陷发生率在现有水平上明显下降。”,科技成果,企业,SDA准入,“十五”国家重点 科技攻关计划,国家重点新产品 推广计划,国家可持续 发展计划,社区干预综合 技术和方案 1、筛查药品 2、风险软件 3、远程运输 4、质控样品 5、
18、临床材料 6、科技专著 7、健康教育 8、示范基地,国家计生委新技术 引入与推广项目,工作模式,唐氏综合征（ Downs Syndrome） ，又名先天愚型。是一种因婴儿细胞染色体异常引起的疾病。,唐氏综合征及其预防,唐氏综合征,临床表现,1.痴呆面容：两眼间距增宽、 眼裂、塌鼻梁，婴幼儿时常张 口伸舌。 2.智力低下：患者智商通常在 2550之间，常有语言发育障 碍，抽象思维能力差。 3.先天多发畸形：新生儿期多一个第三囟门，枕部扁平，蹼颈。可有小 头、裂唇、裂腭。四肢软而无力，通贯手，小指第二节缺如或短，且内 弯，两足呈“草鞋足”可有多指趾。约50患者有先天性心脏病，常见是 室间隔缺损、房
19、室通道、房间隔缺损和动脉导管未闭。 4.生育能力几乎丧失：男性患者无生育能力，女性少数能妊娠和生育。,实验室检查,过氧化物歧化酶活性增高50 对阿托品特别敏感 乙酰胆碱缺陷 免疫功能失调,发病率,新生儿发病率为1/7001/800,发病率随孕妇年龄增加而增加,我国平均发病率为1/750,诱 因,细胞老化,射线辐射,环境污染,病毒感染,异常妊娠,典型的21三体 95,易位型 34,嵌合型 12,染色体核型,易位型,罗氏易位,目前，唐氏综合征的病因还不清楚。因此没有有效的治疗措，而且也做不到事先预防。现在只能通过产前的筛查、诊断和选择性流产预防唐氏患儿的出生。,因此， 目前只能通过产前筛查 对患唐
20、氏综合征的几率 进行评估，再对高危人群进行确诊。,预防唐氏患儿出生的流程,中国优生科学协会 副会长高锦升 指出，最适合我国 国情的筛查策 略是：对所有孕 中期孕妇的血清 进行AFP+hCG二联 检测法，对高危 孕妇进行确诊。,如今许多发达国家如美国、英国、法国及荷兰等 都正式推广使用AFP和hCG来筛查唐氏胎儿。,1993年在世界各地广泛临床验证的基础上， 美国遗传协会正式向全美医生推荐使用AFP 和hCG作为唐氏综合征的筛查指标。,产前筛查动态,项目背景,国家计生委和卫生部于 2000年正式启动了 “出生缺陷干预工程” 复旦张江、国家计生委合作研发 “九五”和“十五”科技攻关项目,作为国家出
21、生缺陷干预工程的重点项目，唐氏综合征产前筛查有一个重要特征以产业化为目标。 由于该项目是一个社会系统工程，能够作为SFDA的审查和认可必须提供足够的临床证据。因此，国家计生委已经协助我们建立了30000多例的临床数据库。这在中国是绝无仅有的。 作为竞争优势的延续任何一个竞争者希望以合法的形式获得市场准入必须以30000人份为标准构建数据库。,贝喜唐氏综合征产前筛查系统,唐氏综合征筛查系统的原理,ELISA技术原理及应用,唐氏综合征筛查试剂盒的检测流程,客户端的质量控制,统计软件的原理及使用,抗体,ELISA 技术原理,筛查原理,孕周,hCG,AFP,浓度,15,16,17,18,19,20,统
22、计筛查原理,正常,唐氏,生化标志物浓度,正常 概率,唐氏 概率,危险系数,危险系数的计算的依据,(x) = 1 / (s 2p). e- . (x - m) / s)2,Dunstan F, Gray J, Nix A, Reynolds T. Detection rates and false positive rates for Downs syndrome screening: How precisely can they be estimated and what factors influence their valueStatist Med 1997: 16; 1481-95 Re
23、ynolds T, Penney M. The mathematical basis of multivariate risk analysis: with special reference to screening for Downs syndrome associated pregnancy. Ann. Clin. Biochem. 1990: 27; 452-8,筛查假阳性率和危险系数之间的关系,1:275,筛查效率的决定因素,定量检测法,人群特异性的正常值,软件和试剂的配套,胎龄的准确判别,胎龄的影响,筛查效率的影响因素,体重,吸烟史,前次妊娠史,检测流程,标记抗体包被板,室内质量控
24、制,室间质量评估,风 险 估 算 软 件,国家“十五”攻关成果 “复旦张江”版权独有,用户可以根据需要 自主设定样品的 稀释浓度，轻松自主,贝喜是专门为 中国人设计开发的 优生产品。它具有 科学、准确、方便、 经济等优点。 在国内经过大规模 临床验证，是开展 优生工作信得过的 首选产品。也是 国内同类产品中唯一 获得国家药监局 批文的产品。,参与及探索历程,1998年起研发检测系统，尝试开展血清生化标志物产前筛查。 2000年在前期研发的基础上搜集大量的临床数据着手构建中国人群生化标志物浓度特异性数据库。 2002年与国家计生委科研所合作对全国近20个省市30000多例临床数据进行整理并正式向
25、国家药监局进行申报。 2004年第一个以中国人群数据为基础的产前筛查产品获得药品注册批件。 2005年尝试在农村地区通过与当地计生系统合作开展出生缺陷干预项目。,探索过程中的问题和矛盾,产前筛查在大城市的开展已经普及，上海、北京等地市区人口的筛查比例已经达到40%；但在农村地区、特别是出生缺陷高发的中西部地区、农村地区基本是空白。 无法在更大规模的人群中开展普遍性的筛查工作，出生缺陷干预项目如果只惠及少数人则根本达不到提高出生人口素质的目的。 所有的参与者（厂商、医疗服务机构）都是以盈利为目的开展产前筛查项目，造成孕妇经济负担过重，在农村地区低收入人群中根本无法开展。 宣传、发动工作规模庞大，
26、在缺少政府政策支持的前提下，没有任何一家商业机构能够在广大农村地区以纯商业模式做推广。,出生缺陷干预项目的价值,主要病种 唐氏综合征、神经管畸形、先天性心脏病 主要技术 母体外周血生化标志物浓度检测及评价体系 相关数据 唐氏综合征：1/750 中国每年21560个 患儿出生，平均1个/15-20分钟 平均存活25年 4000元 /人/年家庭成本 以减少50%计算,可节约25亿元 /年 计生工作的重点已经从控制人口数量转变为提高人口素质，特别是出生人口的素质，要实现量化的指标就必须通过一个有效的项目载体。,发达国家政府参与并推动 出生缺陷干预的行为模式,美、英、法、荷等发达国家已经将唐氏综合征产
27、前筛查作为常规检查项目。 英国于2001年4月宣布每位孕妇必须接受唐氏综合征产前筛查，2003年6月发布我们的未来与遗传白皮书。 英国自开展唐氏综合征产前筛查以来减少了50先天性痴呆患儿的出生。 法国政府立法规定孕妇拥有知情权孕妇有权要求提供遗传咨询服务；医疗机构有告知义务医疗服务人员必须在产前检查过程中告知孕妇产前检查的必要性和后果，否则视作服务过失。 美国于1998年将产前筛查产品列入政府采购目录，并将相关检查项目纳入医疗保险支付范畴。,产前筛查项目的社会经济学分析,产前筛查100/人次 产前诊断300/人次 高危比例5% 检出率 80% DS发病率1/750 每个唐氏儿总社会费用25万元 每十万新生儿进行筛查后产生直接社会经济效益830万元。,感谢关注,