四川大学_医学免疫学课件_期末考试总复习ppt版PPT课件.ppt

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1、考试与复习,迎考复习,试卷与题型 题型范例 考试重点,试 卷,考题层次分为：医学免疫学、 考题分为：A卷（正考题）；B卷（补考题）,四川大学期末考试试题（闭卷） （2011-2012学年第一学期）A 课程号：？ 课序号：？ 课程名称：医学免疫学 任课教师：XXX 成绩： 适用专业年级：XXX 学生人数：？ 印题份数： 学号： 姓名：,一、名词解释（7题， 4分/题，共28分） 二、选择题（共20题，每题1分，共20分） 三、判断并改错（5题，每题2分，共10分） 四、简答题（每题6分，共24分） 五、论述题（每题9分,共18分）,去年考题类型（供参考）,答题范例,名词解释 简答题 论述题,3、

2、论述题示例,抗体的基本结构和生物学功能？（11分） 答：抗体的基本结构是由两条相同的重链和两条相同的轻链（1分）构成的，呈Y字形的四肽链结构（1分）。根据氨基酸组成的不同，将重链和轻链分别分为可变区和恒定区（1分）。在可变区内，根据氨基酸的变化度，将其分为高变区和骨架区（1分）。根据抗体功能的不同，将抗体结构分为不同的功能区（1分），V区就是一个功能区、C区分为3-4个功能区，如CH1、CH2、CH3（IgE, IgM还有CH4功能区）（2分）。在CH1和CH2功能区之间，还有铰链区（1分）。 抗体的基本生物学功能有（3分）：中和作用；激活补体；调理吞噬作用；ADCC作用；介导I型超敏反应；提

3、供被动免疫保护。,第一讲 绪论,概念:免疫 免疫的三大功能 免疫器官,免疫系统的功能 免疫防御(immune defence)：防止外界病原体的入侵 及清除已入侵的病原体及有害的生物性大分子。 . 免疫监视(immunological surveillance): 监督机体 内环境出现的突变细胞及早期肿瘤，并予以清除。 免疫自稳(immunological homeostasis)：是指机体阻 止外来异物人侵、清除自身衰老和损伤细胞、对自身正 常成分产生免疫耐受、并通过免疫调节达到维持机体内 环境稳定的功能。,免疫应答(immune response)指机体的免疫细胞 对抗原物质进行识别,继而

4、活化,增殖分化,产生 效应的过程,是多细胞及多种分子间相互作用的 结果. 特点:免疫识别,免疫效应,免疫调节,免疫记忆,第二讲 抗原,概念:抗原,抗原决定基(表位),TI-抗原,TD-抗原,交叉反应 抗原的基本特性 决定抗原免疫原性的因素 1.抗原因素 （1）（2） 2.宿主因素 （1）（2） 3.免疫途径 表位的分类 抗原分类（亲缘关系）,抗原（antigen，Ag）是指能刺激机体免疫系统产生免疫应答, 并能与免疫应答产物在体内外发生特异性结合的物质；即能与T细胞的TCR及B细胞的BCR结合,促使淋巴细胞增殖分化,产生抗体或致敏淋巴细胞,并与之结合,发挥免疫效应的物质.,第一节 抗原的基本特

5、性,免疫原性:抗原能刺激机体产生免疫应答,诱导产生抗体或致敏淋巴细胞的能力. 抗原性 (免疫反应性):抗原能与其所诱生的抗体或致敏淋巴细胞特异性结合的能力.,一 抗原决定基,决定抗原特异性的物质基础是抗原决定基(antigenic determinant) 能被抗体,BCR或TCR识别的,决定抗原特异性的特殊化学基团,因其通常存在于抗原分子表面,又称表位(epitope).,第三节 决定抗原免疫原性的因素,一、抗原自身的因素 (一)异物性 凡是在胚胎期未与淋巴细胞接触过的物质,自身成分发生改变,都会被机体免疫系统视为异物. 抗原与机体间的种系亲缘关系越远,组织结构差异越大,异物性越强,其免疫原

6、性就越强.,(二)理化性质 1.化学性质：蛋白质的免疫原性强于其他。 2.分子质量：分子质量多大于1104。 3.结构复杂性:结构复杂，免疫原性强。,4.分子构象:,5.易接近性：抗原表位能 被淋巴细胞抗原受体所接近的程度。易接近性越好,免疫原性相对越强。,6.物理性状：颗粒性，聚合性强于可溶性，单体抗原。,二 宿主因素 (一)遗传因素:MHC是控制免疫应答的关键因素 (二)年龄、性别与健康状态,三 免疫方式 1.抗原剂量 2.进入机体的途径 皮内皮下肌内腹腔静脉 3.免疫佐剂,第三讲 抗体,概念:抗体,免疫球蛋白,ADCC，调理作用 免疫球蛋白的结构 免疫球蛋白的功能 免疫球蛋白的水解片段

7、各类免疫球蛋白的生物学活性 尤其具有特征性的特点,概 念,抗体（antibody, Ab），是介导体液免疫的重要效应分子,是B细胞接受抗原刺激活化增殖分化为浆细胞所产生，能特异性识别,结合和清除相应抗原的,具有免疫功能的球蛋白. 具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统称为免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）.,（一）Ig的基本结构,由两条相同的重链和两条相同的轻链通过二硫键连接而成的四肽链分子。,(一)四肽链的基本结构,重链 约450个氨基酸，根据其结构和免疫原性的差异而分为五类： 、,相应Ig：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE 轻链 约210个氨基酸，根据轻链恒定区抗原

8、性不同，分为和两型。一个天然Ig分子两条轻链的型别是相同的。 在不同种属的动物与链的比例不同 人： 2：1， 小鼠：20：1,(二)可变区和恒定区,可变区（variable region，v） 重链和轻链近N端约110个氨基酸序列的变化很大，其组成和排列有较大差异。占重链和轻链的1/4和1/2. 高变区（hypervariable region，HVR），在V区中，某些特定位置的氨基酸残基的组成和排列顺序高度可变，此为HVR/CDR,决定抗体的特异性,并负责识别和结合抗原;HVR还是Ig分子独特型决定基主要存在的部位。,骨架区（framework region，FR）V区中非HVR部位的氨基酸

9、组成和排列相对保守，此为FR,共4个。,恒定区（constant region，C） 恒定区，近C端的其余序列，在同一种属中其氨基酸的组成或排列比较恒定。占重链和轻链的3/4和1/2.,结构域（domain）功能区 免疫球蛋白的多肽链分子可折叠成若干个由链内二硫键连接的球状形结构。每个球状形结构约由110个氨基酸组成，具有一定的生理功能,又叫功能区。 许多膜型和分泌型分子均含有这种独特的结构,归于免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily, IgSF ),结构域的二级结构是由两个反向平行的片层组成。每个片层由35股多肽链折叠而成，两个片层通过一个链内二硫建连接，形成

10、一个“桶状”或“三明治”结构，这种结构称为免疫球蛋白折叠。 轻链：VL、CL 重链：VH，CH1、CH2、CH3 (IgG、A、D) VH，CH1、CH2、CH3、CH4 (IgM、E),(三)铰链区 （hinge region） 位于CH1和CH2之间可转动的区，含丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，有利于Ig V区与抗原互补性结合；有利于暴露补体结合位点；对蛋白酶敏感。 IgG1,IgG2,IgG4和IgA的铰链区较短，而IgG3和IgD的铰链区较长；IgM和IgE无铰链区。,三 Ig水解片段,木瓜蛋白酶(papain) 胃蛋白酶(pepsin),V区的功能 特异性识别和结合抗原:中和毒素,阻断

11、病原体入侵;进而通过其C区而发挥作用.,C区的功能 1.激活补体,2.调理作用：IgG，促吞噬颗粒性抗原,3.ADCC: IgG类抗体与靶细胞表面抗原特异性结合，效应细胞（NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）借助所表达的IgG FcR与靶细胞表面IgG的Fc段结合，从而杀伤靶细胞,4.介导型超敏反应,5.穿过胎盘:IgG选择性与FcRn(特异性IgG输送蛋白)结合,转移到滋养层细胞内,进入胎儿血液. 6.参与黏膜免疫:sIgA,IgG,血清中的主要抗体成分（75-80%）；半衰期长（20-23天）； 出生后3个月开始合成，3-5岁接近成人水平； 多数抗菌、抗病毒、抗毒素抗体均属IgG类 是唯一能通

12、过胎盘的Ig，发挥自然被动免疫功能； 具有活化补体经典途径的能力（IgG3IgG1IgG2）； 具有调理作用、ADCC作用和结合SPA等； 参与型、型超敏反应，某些自身免疫病的抗体也属IgG。,IgM,为五聚体，分子量最大，称为巨球蛋白（macroglobulin）； 个体发育中最先出现的Ig，胚胎晚期即能产生，脐带血IgM增高提示胎内感染（如风疹病毒、巨细胞病毒感染等）； 抗原初次刺激机体时，是体内最先产生的Ig；血清IgM升高说明有近期感染； 有强大激活补体能力和调理作用，在机体早期免疫防御中具有重要作用； 天然血型抗体是IgM； 未成熟B细胞表达mIgM。,IgA,分为单体的血清型和二聚

13、体的分泌型IgA； 分泌型IgA 主要由黏膜相关淋巴组织产生，存在于唾液、泪液、乳汁及呼吸道、消化道、泌尿道的分泌液中和黏膜表面，是机体黏膜局部抗感染免疫的重要因素。 初乳中的sIgA可对婴幼儿发挥自然被动免疫作用 调理吞噬、中和毒素,IgD,血清中含量低（0.2%），血清型IgD生物学作用尚不清楚 mIgD可作为B细胞分化成熟标记，成熟B细胞同时表达mIgM和mIgD,mIgM,mIgD,成熟B细胞,活化B细胞,未成熟B细胞,IgE,是血清中含量最低的Ig 主要由呼吸道、胃肠道粘膜固有层的浆细胞产生 属嗜细胞抗体，可与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面FcRI结合，介导I型超敏反应。,第四讲 补体,概

14、念:补体 补体激活的三条途径的过程 补体的功能,概 述,补体（complement，C）：存在于新鲜免疫血清中的一种不耐热成分,可辅助特异性抗体介导的溶菌作用,是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件。 补体系统:由30余种可溶性蛋白,膜结合蛋白和补体受体构成的多分子系统.,图4-1 C1分子结构及活化示意图,头部,C1由1个C1q、2个C1r和2个C1s分子共同组成。,颈部,一个C1q分子同时与两个 以上抗体的Fc结合， 将造成其构象改变， 继而使C1r和C1s活化， 启动补体活化的经典途径。,C4,Classical Pathway Generation of C3-convertase,Cla

15、ssical Pathway Generation of C3-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2,C4b2a is C3 convertase,Classical Pathway Generation of C5-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2b,C3,C4b2a3b is C5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway,前半部分,前半部分,二 MBL(mannan-binding lectin)途径,参与的成分 MBL, MASP-1, MASP-2 (MBL-associated ser

16、ine protease-1,2), C2-C9 感染的急性期肝细胞合成分泌急性期蛋白MBL，结构与C1q类似，可结合病原微生物表面的甘露糖残基。,C1,MBL, MASP1,2,C4,C2,C4b2a is C3 convertase; it will lead to the generation of C5 convertase,MASP1,MASP2,Generation of C3-convertase,Generation of C5-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2b,C3,C4b2a3b is C5 convertase; it leads into the M

17、embrane Attack Pathway,MASP2:类似C1s,裂解C4和C2 MASP1:直接裂解C3形成旁路途径C3转化酶,参与加强旁路途径正反馈环路,前半部分,前半部分,三 旁路途径（alternative pathway）,不经C1、C4、C2，由C3、C59、B因子、D因子、P因子参与的补体激活过程。,C3,B,D,P,激活物质 细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等为补体激活提供保护性环境和接触表面的成分。 旁路途径是补体系统重要的放大机制，可以直接识别异物，作为非特异性免疫发挥效应。 不依赖于抗体的形成，在早期抗感染免疫中具有重要意义。,C3 自发性活化,

18、C3a,This C3b molecule has a very short half life,自发产生的 C3b 很快被降解,B,D,C3-activation,C3,C3a,B,D,C3,C3-activation the amplification loop,Generation of C3 convertase,C3a,C3a,C3,B,D,C3-activation the amplification loop,C3bnBb,C5 convertase,C3b stabilization and C5 activation,C3,C5,B,D,P,This leads to mem

19、brane attack pathway,前半部分,前半部分,旁路途径的激活与调节特点,旁路途径可识别自己与非己: 沉积在自身细胞表面的C3b可被调节蛋白迅速灭活,中止级联反应,而与缺乏调节蛋白的微生物表面结合，则可与B因子形成C3转化酶。 旁路途径是补体系统重要的放大机制: 稳定的C3转化酶可催化产生更多的C3b分子，后者再参与旁路途径，形成更多C3转化酶。,四 补体活化的共同末端效应,膜攻击阶段 形成膜攻击复合物，在细胞上打孔，胞内渗透压降低，细胞溶解；致死量钙离子胞内弥散，导致细胞死亡。,Lytic pathway C5-activation,C5,Lytic pathway assem

20、bly of the lytic complex,C6,Lytic pathway: insertion of lytic complex into cell membrane,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,MAC:membrane attack complex,三条途径的区别 比较项目 经典途径 替代途径 MBL途径 激活原 IgM.IgG1,2,3- 聚合Ig， 病原体 抗原复合物 脂多糖等 甘露糖残基 参与成分 C1C9 C3，C5C9， MBL、MASP C2C9 BF，PF，DF等 C3转化酶 C4b2a C3bBb C4b2a C5转化酶

21、C4b2a3b C3bBb3b C4b2a3b 作用 参与特异性 参与非特 参与非 免疫 异性免疫 特异性免疫,第三节 补体的生物学功能,补体系统的功能可分为两大方面：补体在细胞表面激活并形成MAC，介导溶细胞效应；补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段，从而介导各种生物学效应。,一 溶细胞作用 补体系统通过经典途径、旁路途径或MBL途径被活化后，可在靶细胞上形成膜攻击复合物，导致靶细胞的溶解，补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染，消灭病变衰老的细胞。,在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补体，可明显增强抗体对病毒的中和作用；在没有抗体存在时，补体也

22、可对病毒产生溶解灭活作用。,二 调理作用 补体和抗体均具有调理作用。在吞噬细胞表面有多种补体受体，如CR1，CR2，CR3等，结合了靶细胞或抗原的补体片段（C3b/C4b/iC3b)可与吞噬细胞表面的补体受体特异结合，促进两者的接触，增强吞噬作用和胞内氧化作用，最终使机体的抗感染能力增强。,三 清除免疫复合物和凋亡细胞 免疫黏附:细菌或免疫复合物激活补体、结合C3b/C4b后，若与表面具有相应补体受体（CR1）的RBC和血小板结合，则可形成较大的聚合物，通过血液循环到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬。清除循环免疫复合物的重要机制。,补体与IgFc段结合，一方面改变Ig的空间构象，抑制其结合新的抗原

23、表位，继而抑制新的IC形成；另一方面,补体借此插入IC的网格结构，在空间上干扰Fc段之间的相互作用，从而溶解已沉积的IC。,多种补体成分可识别和结合凋亡细胞，并通过与吞噬细胞表面相应受体的作用而参与对这些细胞的清除。,四 炎症介质作用 C3a,C4a, C5a，具有过敏毒素作用，可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支气官痉挛等的作用。,C5a对中性粒细胞具有趋化作用，吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集，增强炎症反应。,五 抗感染防御机制中作为固有免疫和适应性免疫间的桥梁 旁路途

24、径出现最早 MBL途径联系补体与凝集素介导的防御功能 经典途径出现最晚,联系非特异的补体和特异的适应性免疫,成为体液免疫的一种重要效应机制.,六 补体系统与凝血和激肽系统的相互作用 蛋白酶解级联反应 活性成分相互影响,第五讲 细胞因子/白细胞分化抗原/黏附分子,概念：CK、CD、AM 细胞因子作用的共同特点 细胞因子的生物学作用 细胞因子受体：可溶性细胞因子受体、公 用链的概念,细胞因子（cytokine, CK） 是一种主要由参与固有免疫和适应性免疫应答的细胞合成分泌的小分子蛋白质,能调节细胞生长,分化成熟,功能维持和免疫应答;参与炎性反应,创伤愈合和肿瘤消长等.,第一节 细胞因子的分类,按

25、其主要生物学功能分类 1.白细胞介素（interleukin, IL) 淋巴细胞,单核细胞或其他非单个核细胞产生 调节细胞间的相互作用,参与免疫调节,造血及炎性反应.,2.干扰素（interferon, IFN）：I型，II型 抗病毒,抗肿瘤,免疫调节,控制细胞增殖及引起发热等 白细胞,成纤维细胞和活化T细胞产生,3.肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）： ， 单核吞噬细胞和活化T细胞产生 杀伤肿瘤细胞,参与免疫调节,发热和炎症的发生 恶病质,4.集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF） 刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增

26、殖分化,还可促进成熟细胞的功能. 巨噬细胞CSF（M-CSF）、粒细胞CSF（G-CSF）、巨噬细胞/粒细胞CSF（GM-CSF）、干细胞CSF（SCF）、红细胞生成素（EPO）等。,5.生长因子（growth factor, GF） 介导不同类型细胞生长和分化 TGF- ,NGF, EGF等,6.趋化因子（chemokine） 对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族 化学趋化活性,在细胞黏附,脱颗粒与生物活行介质释放,血管生成,造血细胞和免疫细胞发育,淋巴器官起源中起作用.,第二节 细胞因子的共同特性,一 理化特性 绝大多数分子量为2.5104糖蛋白。 多以单体形式存在，少数为二聚体（如IL

27、-12）或三聚体（如TNF）。 多数编码基因为单拷贝基因,并由45个外显子和34个内含子组成.,二产生特点 多源性和重复性:一种细胞可产生多种不同的细胞因子.如单核巨噬 细胞可以产生IL-1、6、8、10、TNFGM- CSFIFN-及TGF-等.多种细胞在不同条件下亦可分泌同一种细胞因 子,如IL-l主要由单核-巨噬细胞产生，B细胞、NK细胞、成纤维细胞分泌IL-l。 瞬时性 多由活化细胞产生,三作用特点 自分泌或旁分泌 高效性：细胞因子与其受体以高亲和力结合，微量即可发挥作用。 通过结合靶细胞上相应受体发挥作用。,作用的复杂性 多效性 重叠性：不同的细胞因子可作用于同一种细胞，产生相同或相

28、似的生物学效应。 协同性 拮抗性,网络性:细胞因子调节网络 多样性:介导调节免疫应答,炎性反应,促进细胞增殖,分化成熟,刺激造血等 非特异性:作用无选择性和针对性,白细胞分化抗原 ( leukocyte differentiation antigen, LDA) 是指不同谱系白细胞在正常分化、成熟的不同阶段及活化过程中出现或消失的细胞表面标志,多属跨膜糖蛋白,分为膜外区、跨膜区、胞质区。,人白细胞分化抗原的鉴定与分类 应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法,将不同实验室所鉴定的同一白细胞分化抗原归为同一个分化群（cluster of differentiation，CD），并以序号表示不同的分化

29、群。,CD也可指单克隆抗体群，但在实际研究中若无特别说明，CD主要是指分化抗原，即细胞膜分子的命名编号（1339）。 CD分子参与机体多种重要的生理和病理过程.,第二节 黏附分子,黏附分子（adhesion molecules, AM） 是一类介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触、结合和作用的一类分子,多为糖蛋白。以配体-受体结合的形式发挥作用，使细胞间或细胞与基质间发生黏附，参与细胞的识别、活化、信号转导及生长、分化、迁移等过程，是免疫应答、炎症反应等发生的分子基础。,第六讲 MHC,概念:MHC、MHC限制性、锚着残基、锚着位 基因组成：I、II类经典基因 遗传特点 MHC的分子结

30、构和组织分布,主要组织相容性复合体（MHC）：编码主要组织相容性抗原的基因称为主要组织相容性复合体。一方面它编码的抗原在排斥反应中起主要作用，另一方面，它是由多个功能相近的基因座位构成的一个复合体。 HLA(Human Leukocyte Antigen)：人类白细胞抗原或人类组织相容性抗原，是人类MHC基因编码抗原，其决定人类器官移植的相容性。,一 经典HLA基因 编码产物直接参与抗原提呈并决定组织相容性的基因群,分为类基因和类基因 经典I类基因（HLA Ia）: HLA-A、-B、-C三个座位, 编码产物是HLA I类分子链 参与内源性抗原的提呈,高度多态性,编码产物分布于所有有核细胞,经

31、典II类基因: HLA- DP 、-DQ、- DR三个亚区, 每个亚区均有两个以上功能基因座位,分别编码HLA II类分子链和 链,参与外源性抗原的提呈. 高度多态性,编码产物主要分布于专职抗原提呈细胞,二 免疫功能相关基因 血清补体成分基因:经典的HLA类基因,C4B,C4A,Bf,C2 抗原加工提呈相关基因:非经典的HLA II类基因,LMP,TAP,TAP相关蛋白(Tapasin), HLA-DM, HLA-DO基因等,三 非经典类基因(HLAb):HLA-E,G,F 四 炎症相关基因: HLA类基因区内,肿瘤坏死因子基因家族,热休克蛋白基因家族,MHC 类链相关基因家族,转录调节基因或

32、类转录因子基因家族 五 免疫无关基因,1分子结构： (1) 肽结合区（多态区a1/a2）： 结合抗原肽 (2) Ig样区（非多态区a3）： 与CD8结合 (3) 跨膜区: 固定HLA-I类抗原于膜上 (4) 胞浆区: 信号转导 (5) b2微球蛋白：维持I类分子空间构型的稳定性及其分子 表达 2组织分布：分布于所有有核细胞表面,1. 分子结构： (1) 肽结合区(非多态区a1/b1)： 结合抗原肽 (2) Ig样区(非多态区a2/b2)： 与CD4结合 (3) 跨膜区：固定HLA-II类抗原于 膜上 (4) 胞浆区：信号转导 2. 组织分布: 专职APC、活化T细胞和胸腺上皮细胞,* 锚着残基

33、（anchor residue） 在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。,*锚着位（pocket） MHC分子抗原结合槽中与抗原肽锚着残基相对应的氨基酸残基称为锚着位。,第五节 MHC分子的生物学功能,一、参与对抗原的处理 二、约束免疫细胞间相互作用 三、参与对免疫应答的遗传控制 四、诱导自身或同种异体淋巴细胞反应 五、参与T细胞分化与成熟,抗原被APC加工处理成小分子抗原肽 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成MHC分子-抗原肽复合物 以MHC限制性的方式供T细胞识别 启动特异性免疫应答,一、参与对抗原的处理,二 约束免疫

34、细胞间的相互作用,免疫细胞间相互作用受MHC限制。 MHC限制性:具有同一MHC表型的免疫细胞才能有效地相互作用。 APC与 Th间的相互作用受 MHC类分子限制。 CTL与病毒感染靶细胞间的相互作用受MHC 类分子限制。,三、参与对免疫应答的遗传控制,不同型别MHC基因编码不同MHC分子,其抗原肽结合槽的氨基酸组成和序列,结合槽与特定抗原肽结合的亲和力,抗原肽-MHC分子复合物的结构特征,特异性TCR对抗原肽-MHC分子复合物的识别能力等均存在差异,从而决定个体对特定抗原是否产生应答以及应答强度. 2. MHC多态性在群体水平实现对免疫应答的调控.,四、诱导自身或同种异体淋巴细胞反应,参与免

35、疫调节 转运抗原肽到APC表面,供T细胞识别 结合T细胞表面的CD4,CD8分子,细胞间黏附分子,诱导免疫反应 作为同种异型抗原,诱导同种异型排斥反应发生,五、参与T 细胞在胸腺的发育,第七讲 固有免疫,概念：固有免疫，PAMP，PRR 组成：屏障 分子 细胞 天然免疫的识别机制,（一）固有免疫识别的模式,固有免疫识别特点 识别对象的种类和分子结构：PAMP 识别的特异性：泛特异性/高度特异性 参与识别的受体基因：胚系编码/基因重排 识别受体的存在方式：非克隆化/克隆化,.固有免疫的识别对象 PAMP（pathogen associated molecular pattern，病原相关分子模式

36、）：病原微生物产生，病原微生物及其产物共有的保守结构，如LPS，LTA，PGN，某些病毒和真菌成分及细菌DNA，双链RNA等 固有免疫系统区别自我和非我的结构标志之一.,PAMP特征,1.只为病源微生物所特有 2.在分子组成和构型上保守且为微生物生存所必需，突变会致死或降低适应性。 3.许多微生物所共有。 4.某一类微生物的分子标志，感染信号。,2.固有免疫识别方式:模式识别 模式识别受体(pattern recognition receptor ,PRR) 固有免疫细胞上识别PAMP的受体统称为PRR. PRR特征:由胚系基因编码,多样性有限;非克隆表达;介导快速生物学反应. PRR两型：膜

37、型，可溶型（分泌型）,第八讲 APC和抗原提呈,概念:APC,抗原提呈 APC:DC 抗原提呈的途径: 外源性途径 内源性途径 CD1途径,能摄取、加工处理抗原，并将抗原提呈给T淋巴细胞的一类免疫细胞，在机体免疫应答中发挥重要作用，也称辅佐细胞（accessory cell）。,DC的分类, 按照谱系来源分类,*髓样树突状细胞（myeloid dendritic cell， MDC） *淋巴样树突状细胞（lymphoid-derived dendritic cell， LDC）,按照组织分布分类,1）淋巴样组织中的DC 并指状DC (interdigitating cell，IDC)： 外周淋

38、巴组织 胸腺依赖区 滤泡样DC (follicular DC，FDC)：淋巴滤泡生发中心 胸腺DC (thymic DC，TDC ) ：胸腺髓质 2）非淋巴样组织中的DC 郎罕细胞（Langerhans cell）: 表皮和上皮 间质性DC （interstitial DC）: 心肺肾肝胃间质 3）体液中的DC 隐蔽DC （veiled cell）：输入淋巴液 血液DC （peripheral blood DC）：外周血,未成熟DC 成熟DC,主要功能 抗原捕获、加工处理 提呈抗原 Fc受体和甘露糖受体的表达 + 存在部位 非淋巴组织器官 外周淋巴组织 胞浆内MHC数量 多 少 表面MHC-类

39、分子的数量 106 7106 表面MHC-类分子的半衰期 10hr 100hr 共刺激分子（B7等）的表达 或低表达 + 黏附分子(LFA-3,ICAM-1等)的表达 或低表达 + 活化初始T细胞的能力 无 强,未成熟DC与成熟DC的比较,（三）DC的生物学功能 1、提呈抗原及活化T细胞,皮肤中的郎罕细胞在摄取抗原后通过淋巴循环进入淋巴结，并逐渐成熟，高表达MHC-类分子及共刺激分子，活化初始T细胞。,2、参与T细胞分化成熟,外周淋巴器官细胞依赖区的FDC不表达MHC-II类分子,而表达大量的FcR和CR,这些受体可结合免疫复合物但不发生内吞,免疫复合物可在FDC表面长期保存，并向B细胞提供抗

40、原信号及共刺激信号,诱导Ig类别转换,亲和力成熟和免疫记忆。 DC还通过诱导Th细胞活化间接激活B细胞.,3、参与细胞发育、分化及激活,DC可分泌多种细胞因子,调节免疫功能。 人DC：IL-1、IL-1、IL-8、INF-、 TNF-和GM-CSF等； 小鼠DC：可分泌IL-6和IL-12等。 DC还可分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。,4、免 疫 调 节,5、参与免疫耐受: 未成熟DC可诱导外周免疫耐受 不表达共刺激分子,不能激活T细胞,诱导T细胞失能,引起自身耐受; 诱生调节性T细胞,分泌IL-10,TGF-,抑制T细胞应答,促进外周耐受形成; 胸腺DC参与胸腺内T细胞的阴性选

41、择,清除自身反应性T细胞，参与T细胞的中枢耐受.,外源性抗原被APC摄取、加工、处理为抗原肽，与MHC-II类分子形成抗原肽-MHC-II类分子复合物，表达于APC表面，供CD4+T细胞识别的过程。,一.溶酶体（MHC-II类分子)途径,Y,胞饮,吞噬,膜 Ig受体介导的内吞,(一)外源性抗原的摄取,加工和处理,补体受体介导的吞噬,Fc R介导的吞噬,调理作用,形成内体,与溶酶体融合成吞噬溶酶体,晚期,蛋白质抗原被降解成多肽片段.,阻止新合成的未折叠的自身蛋白结合未成熟MHC-II类分子,Ii链通过非共价键结合未成熟MHC-II类分子，使之稳定，形成(Ii)3九聚体,在内质网钙联蛋白促进异二聚

42、体折叠和组装,(二)抗原肽-MHC II类分子复合物的形成和转运,参与II类分子的组装和折叠； 封闭II类分子的肽结合槽 阻止II类分子与胞浆中内源性抗原结合 引导组装后的MHC-II类分子转运至MIIC,Ii 的作用,(Ii)3九聚体从高尔基体进入 吞噬溶酶体,融合成MIIC，在此负载多肽片段.,Class II associated invariant chain peptide (CLIP) II类分子相关的恒定链肽段,(inv)3 complexes directed towards endosomes by invariant chain,Cathepsin L degrades I

43、nvariant chain CLIP blocks groove in MHC molecule,MHC Class II containing vesicles fuse with antigen containing vesicles,CLIP解离,?,多肽片段如何稳定结合于糟状结合位点？,HLA-DM 催化 CLIP的解离,MHC II-多肽复合物的表面表达,溶 酶 体 途 径,外源性抗原 新合成的MHC-II类分子 （内质网中） 吞噬小体 li占据抗原结合槽 溶酶体 酸性蛋白酶 MIIC 吞噬溶酶体 li CLIP 蛋白酶作用 HLA-DM 降解成1318aa小肽 + CLIP脱落,

44、暴露抗原结合槽 抗原肽-MHC II类分子复合物 转运至APC表面,供CD4+T细胞识别,吞噬、吞饮,二、胞质溶胶（MHC类分子）途径,内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后，与 MHC-I类分子结合，形成抗原肽/ MHC-I类分子复合物，供CD8+T细胞识别的过程。 如病毒抗原、肿瘤抗原、组织抗原等主要经此途径提呈。,(一)抗原的加工处理,（）泛素化：,内源性抗原泛素,去折叠，成螺旋线形,脱去泛素,进入蛋白酶体降解,（）蛋白酶体的降解,蛋白酶体裂解蛋白成小分子多肽，释放到胞浆。,ENDOPLASMIC RETICULUM,CYTOSOL,(二)抗原肽-MHCI 复合物的形成和转运

45、 胞浆中产生的抗原肽与ER内新合成的 MHC-I类分子隔离开来,（）抗原加工相关转运体Transporters associated with antigen processing (TAP1 & 2),转运体能转运8aa，具有疏水C端的多肽片段,钙联蛋白 结合I类分子 的 chain，直到 2m 链结合为止,b2m链结合并稳定MHC-I类分子,Tapasin, 钙网蛋白, TAP 1 & 2 与 MHC-I类分子形成复合物,胞浆多肽片段负载到MHC-I类分子上形成稳定的结构,（）MHC- I类分子的成熟及负载抗原,MHC I-抗原肽复合物的命运,第九讲 免疫细胞,概念:TCR,BCR,TCR

46、-CD3复合物, 协同刺激分子受体 淋巴细胞的分化发育：T阴/阳性选择 淋巴细胞上重要的膜分子 T淋巴细胞的亚群 B淋巴细胞的亚群,胸腺皮质区 不表达CD4和CD8分子，双阴细胞 （double negative cells，DN） TCR 链的基因发生重排并表达TCR 链 TCR 链与前T细胞的pre-T链及CD3分子共同组成pre-TCR 表型为pre-TCR+、CD2+、CD3+、CD4-、CD8-的未成熟T细胞,(一) 早 期 阶 段,发生于深皮质区，DN发育成DP，与胸腺上皮细胞相遇，其表面的CD4和CD8与胸腺上皮细胞表面的MHC I类或MHC II类分子有效结合(低亲和力)，就被

47、选择，继续发育成单阳性细胞（SP），与MHC I类分子结合的分化成CD8+T细胞，与MHC II类分子结合分化成CD4+T细胞。否则就发生凋亡而被清除。 通过阳性选择，获得了受自身MHC限制的特征。,发生在皮质与髓质交界处，SP细胞通过TCR识别、高亲和力结合树突状细胞、巨噬细胞表面的MHC-自身肽复合物，发生自身耐受而停止发育；只有那些不能与树突状细胞、巨噬细胞表面的MHC-自身肽复合物结合的SP才能继续发育为具有识别非己抗原能力的T细胞。 通过阴性选择，清除或抑制了对自身抗原有反应性的T细胞克隆，即形成了自身耐受。,阳性和阴性选择的意义,通过阳性和阴性选择，T细胞获得自身MHC限制性和自身免疫耐受，成为具有免疫功能的成熟T细胞，迁出胸腺，进入外周免疫器官，定居于淋巴结的副皮质区、脾白髓淋巴鞘和外周血中。,TCRab, gd CD3与TCR-CD3复合物 CD4/CD8 CD28和CTLA-4分子 CD2 CD11 CD40L 有丝分裂原受体,二、T淋巴细胞表