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1、糖皮质激素临床应用,内分泌遗传代谢科 过敏及免疫缺陷病科 儿童保健科,张会丰,河北医科大学第二医院儿童医学部,球状带,束状带,网状带,性激素,糖皮质激素 氢化可的松,盐皮质激素 醛固酮,失盐,类固醇激素合成过程,胆固醇 孕烯醇酮 孕酮 去氧皮质酮 皮质酮 醛固酮,17羟-孕烯醇酮 17羟-孕酮 11-去氧皮质醇 皮质醇,脱氢表雄酮 雄烯二酮 雌酮 睾酮 雌二醇,CYP11A,3-HSD,CYP21A,CYP11B2,CYP11B2,CYP17A,CYP17A,CYP21A,CYP11B2,17,20Lyase,17,20Lyase,3-HSD,3-HSD,17-HSD3,17-HSD1,CYP
2、19,CYP19,女性男性化 男性性早熟,肾上腺增生,ACTH,垂体,先天性肾上腺皮质增生症,女孩为男性化体征,正常新生儿外生殖器,正常儿童,患病儿童,男孩同性性早熟,先天性肾上腺皮质增生症,肯达尔 Edward Calvin Kendall (18861972) Mayo Clinic 1934年分离出可的松,賴希斯坦因 Tadeus Reichestein ( 18971996) 瑞士巴塞尔大學,亨奇 Philip Showalter Hench (18961965） Mayo Clinic,发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应 1950诺贝尔生理/医学奖,肾上腺皮质激素分类,糖皮质激素(
3、glucocorticoids) 正常人体内主要为皮质醇(cortisol) 盐皮质激素(mineralocorticoids) 主要为醛固酮、去氧皮质酮和皮质酮（可的松） 作用：保钠排钾,糖皮质激素,糖皮质激素（Glucocorticoid，GC） 肾上腺皮质束状带合成和分泌，包括一类激素 化学特征：具有21个碳原子的典型固醇结构 其代表产物：皮质醇 (cortisol)，又称氢化可的松 (hydrocortisone) 健康成人每天分泌量：15-25 mg,肾上腺皮质激素基本结构,必需基团： 基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基,内源性 糖皮质激素,可的松C11位羟化,
4、糖皮质激素活性,外源性糖皮质激素,糖皮质激素活性4 盐皮质激素活性 0.8,C1=C2双键结构,无需肝脏代谢活化,亲脂性增加 糖皮质活性 20 盐皮质活性 0,糖皮质活性 盐皮质活性,亲脂性增加 糖皮质活性5 盐皮质活性0.5,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用没有增强 略有下降,生物半衰期,抗炎作用,血浆半衰期延长,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,蛋白结合降低 游离增加,抗炎作用增强,作用时间延长,C1,2位不饱和双键 环A几何形态改变,泼尼松龙 泼尼松,抗炎作用强弱和 作用时间长短的 药物化学基础,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素
5、受体 亲和作用,盐皮质激素作用明显下降,组织分布 生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性 加强,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积变大,抗炎作用增强,作用时间延长,C9位-氟代基团 C16位-甲基取代 C1,2位双键,地塞米松,脂溶性 增加,抗炎活性 增加,受体亲和力 增加,蛋白结合降低游离增加,生物半衰期 延长,糖皮质激素作用,生理剂量下，糖皮质激素在体内作用广泛 调控糖、蛋白质、脂肪代谢的所必需 调节钾、钠和水代谢的作用 维持机体内外环境平衡起重要作用 药理剂量下，抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用 糖皮质激素临床应用广泛,糖皮质激素： 生理剂量和药理剂量,生理剂量：氢化可的松15-20
6、mg/d。相当于泼尼松 5mg/d 药理剂量：以泼尼松为例 小剂量：1.0 mg/kg/d或30mg/d，100mg/d 冲击剂量：7.5-30.0 mg/kg/d（以甲泼尼龙为例）,糖皮质激素的药理剂量,小剂量：1.0 mg/kg/d或30mg/d，100mg/d 糖皮质激素受体占据饱和，基因效应达到最大化 基因效应不再呈现剂量依赖性，副作用严重，不能长期使用,糖皮质激素的药理剂量,冲击剂量：7.5-30.0 mg/kg/d（以甲泼尼龙为例） 相当于泼尼松500mg/d的剂量 受体已被完全占据，不再通过核内受体基因效应 主要通过非基因效应发挥作用。 对血糖、血压等生理指标影响较大 维持剂量：
7、2.5-15.0 mg/d（以泼尼松为例）,糖皮质激素半衰期,血浆半衰期和生物半衰期 血浆半衰期是指糖皮质激素血浆浓度下降一半的时间 反映药物体内的排泄、生物转化及储存的速度 根据其血浆半衰期分短、中、长效三类 短效激素：氢化可的松、可的松 中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 长效激素：地塞米松、倍他米松,糖皮质激素半衰期,生物半衰期：药物疗效下降一半的时间 血浆半衰期和生物半衰期呈正相关关系 糖皮质激素通过核内受体，基因转蛋白合成而发挥作用 疗效持续时间由生物半衰期决定 决定对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）抑制时间 按生物半衰期按此制定给药方案 短效糖皮质激素的作用时间8-12小时
8、中效糖皮质激素的作用时间18-36小时 长效糖皮质激素的作用时间36-54小时,不同糖皮质激素的剂量换算关系,基于糖皮质激素基本作用 可的松 25mg 氢化可的松 20mg 泼尼松龙松 5mg 甲基强的松龙 4mg 地塞米松0.75mg,糖皮质激素理糖、理盐作用,糖皮质激素半衰期(血浆和生物),不同糖皮质激素作用特点,短效激素：氢化可的松 具有糖皮质激素和盐皮质激素的活性 作用时间短，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻 适合用于肾上腺皮质功能不全的生理替代治疗 在急性或严重应激状态下，无需在肝脏转化 直接发挥糖皮质激素作用,不同糖皮质激素作用特点,长效激素：地塞米松抗炎效力强，作用时间长 对下
9、丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重 不适宜长期用药 治疗自身免疫性疾病主要是选用中效糖皮质激素激素 泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 不同糖皮质激素作用性不同 可的松和泼尼松需在肝脏转化成活性形式的氢化可的松和泼尼松龙 严重肝病时宜用氢化可的松或泼尼松龙 甲泼尼龙疗效不受肝功能影响，吸收后直接发挥作用,糖皮质激素疗程,短程治疗：疗程3个月 大剂量冲击治疗：疗程多5天 终身替代治疗,糖皮质激素疗程,短程治疗 疗程小于1个月 包括应激性治疗 适用于感染或变态反应类疾病 如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等 短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量至停药,糖皮质激素疗程,中
10、程治疗 疗程1-3个月 适用于病程较长且多器官受累性疾病 如风湿热，肾病综合征等 生效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减,糖皮质激素疗程,长程治疗 疗程大于3个月 适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病 如系统性红斑狼疮、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮肤病等 维持治疗可采用每日或隔日给药 停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药,糖皮质激素疗程,冲击治疗 疗程多小于5天 适用于危重症病人的抢救 如暴发型感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等 冲击治疗须配合其他有效治疗措施，可迅速停药
11、 若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗,糖皮质激素疗程,终身替代治疗 适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症 并于各种应激情况下适当增加剂量,妊娠期应用糖皮质激素注意事项,大剂量使用糖皮质激素者不宜怀孕 孕妇慎用糖皮质激素 在妊娠最初3个月时用药的安全性存在争论 动物实验糖皮质激素增加胚胎腭裂风险 引起胎盘功能不全、流产、宫内发育迟缓 荟萃分析显示全身用药可导致腭裂（少量）与用药明显相关 妊娠12周后上颚发育结束，之后用药相对安全,妊娠期应用糖皮质激素注意事项,虽可疑致畸危险性，但应考虑孕妇疾病状态，权衡孕妇和胎儿利弊用药 特殊情况下，可根据情况决定糖皮质激素使用 慢性肾上腺皮质
12、功能减退症 先天性肾上腺皮质增生症患者 妊娠期应坚持糖皮质激素的替代治疗 严重的妊娠疱疹、妊娠性类天疱疮 也可考虑使用糖皮质激素 早产儿分娩前，为促进肺表面活性物质合成 母亲使用地塞米松 地塞米松透过胎盘比例大，可通过孕妇用药治疗某些胎儿疾患,哺乳期应用糖皮质激素注意事项,糖皮质激素类药物可由乳汁痕量分泌 乳汁浓度是血浆浓度的5%-25% 泼尼松和泼尼松龙在母乳中浓度较低 不足新生儿内源性皮质醇的1/10 哺乳期妇女可以应用强的松 应用生理替代剂量、小剂量、维持剂量 对婴儿不会造成不良影响,糖,哺乳期妇女接受中等剂量、中程治疗方案时应暂停哺乳 以避免经乳汁分泌的糖皮质激素对婴儿生长发育造成不良
13、影响 中效激素在母乳中有微量分泌 母亲服用泼尼松20mg/日，甲泼尼龙8mg/日 乳汁中含量忽略不计 推测地塞米松分子量低，完全可分泌进入乳汁 应避免长期使用，或用药期间停止哺乳,哺乳期应用糖皮质激素注意事项,儿童应用糖皮质激素注意事项,糖皮质激素对儿童独特的副作用：生长迟缓 全身用药、长期使用可抑制儿童生长发育 推荐使用短效和中效制剂 避免使用长效制剂 以降低糖皮质激素对患儿生长和发育的影响 口服中效制剂、隔日疗法可减轻对HPA轴的抑制作用 如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素D 可用生长激素对抗抑制生长作用,维生素D：糖皮质激素“天敌”,糖皮质激素所有的副作用均可以用维生素D预防,Hol
14、ick, MF. Molecular Aspects of Medicine. Dec 2008. 29(6). 361-368.,VitD时尚作用,调控细胞生长 防止癌症,调控免疫功能 抗感染 防止自身免疫性疾病,钙磷代谢 骨健康 血压 胰岛素合成 糖尿病 心血管疾病,自分泌旁分泌作用,内分泌作用,维生素D与糖皮质激素协同作用,糖皮质激素是治疗过敏性疾病的一线药物 维生素D与糖皮质激素能协同诱导出一类免疫耐受的树突状细胞 减轻对自身及外界抗原的过敏反应 临床和流行病学资料显示 维生素D与糖皮质激素在治疗哮喘患者时存在协同效应 提取对激素抵抗和对激素敏感的哮喘患者外周血CD4+T细胞进行培养
15、Ystrakis7激素抵抗哮喘患者CD4+T培养液，加入1，25(OH)2D3 地塞米松诱导IL-10分泌恢复到激素敏感的哮喘患者水平,维生素D改善糖皮质激素抵抗,糖皮质激素抵抗的分子机制： 糖皮质激素与受体结合减少、受体表达下降 炎症途径活化增强等 逆转激素抵抗，不仅可以减少激素的用量 对激素抵抗的哮喘患者更有有非常重大的意义 维生素D增强糖皮质激素抗炎效应或逆转激素抵抗 维生素D诱导Tregs细胞分泌IL-10 增强IL-10表达。,普通维生素D,骨化三醇 阿法骨化醇,神经系统发育迟缓 免疫低下 易合并感染,钙 磷 代 谢,普通维生素D制剂 活性维生素D制剂,不同维生素D剂型的作用机制,普通维生素D机体健康作用,活性维生素D骨健康作用,如何选择维生素D制剂,VitD与1,25-(OH)2D作用机制和方式不同 内分泌，自分泌/旁分泌 1,25-(OH)2D只能解决钙磷代谢问题 不能体现维生素D更广泛的生物学作用 VitD与1,25-(OH)2D关系相当于面粉和葡萄糖的关系 治疗维生素D缺乏佝偻病不建议使用1,25-(OH)2D制剂,推荐选择普通vitD，不选活性vitD 低钙抽搐时，可选活性VItD,小结,充分认识糖皮质激素 科学使用糖皮质激素 预防糖皮质激素副作用 维生素D和钙是糖皮质激素的天敌！,谢谢！,