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1、偏差管理及纠正和预防措施 (CAPA)的制定和实施,拜耳医药保健有限公司/质量部，王丽丽,2,对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。,偏差调查的必要性,3,当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告,1） IPC试验失败 11）纯化水供水系统 2） IPC设备异常 12）监测结果超出规定限度 3） 生产设备或设施异常 13）在生产/包装区域发现昆虫 4） 功能测试失败 14）计量仪器的校准不合格 5） 物料衡算和/或产率结果超标 15）超出时限的维护 6） 配
2、方错误 16）一批内设备连续停止超过3小时 7） 操作失误 17）一批内设备同一故障停止超过3次 8） 生产环境异常 18）其他重大事件和结果 9） 缺少生产记录文件 10）超标结果已经确认,4,责任,生产主管负责报告与生产相关的偏差； 当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出差异报告； 如纯化水或尘埃粒子数 当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提 出差异报告；由工程、生产、质量经理共同进行风险评估，以确定对所生 产的产品质量的影响。 生产部经理负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取 的措施及需要追加的措施； 质量部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进
3、一步措施； 当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。,5,每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息,1）产品物料号和产品名称 8）发生差异/失败的可能原因或解释 2）批号 9）差异在药物的风险性中的分类 3）偏差发现者 10）陈述是否影响其他批次或其他产品 4）发现了什么偏差 11）生产主管通知的人员 5）偏差发现的时间和日期 12）通知的时间和日期 6）向主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止 7）差异/失败的详细描述 14）最初采取的措施,6,* 差异是否影响注册内容 * 是否同意已采取的措施 * 如需要， 其他追加措施,生产部经理必须给出下列信息：,7,每个差异报
4、告 “完成日期” 的规定,正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，“完成日期”为15个 日历日。 特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，“完成日期” 可以根据不同情况而制定，但不应超过4个月。 每个偏差报告的 “完成日期” 应在偏差报告数据库中记录。 质量部经理须在完成的差异报告上签字确认，表示确认相应措施已 经落实 。,8,为防止再次发生同样的差异,质量部相关员工每周对措施的落实情况进行追踪 生产、工程、质量及工厂厂长在每个月的质量会议上商讨对悬 而未决及未按期落实的措施。,9,偏差报告 检验过程中、环境监测过程中出现了超标数据 消费者投诉、产品的召回 自查或政府检查 出现报废批
5、、返工批 验证、确认失败 风险评估,制定纠正和预防措施 （CAPA）的原因,10,发现超标数据,来料： 与供应商联系发生的原因，以及需要采取的措施 加工的半成品、成品： 首先在试验室进行调查，是否试验室错误造 成，如不是，与生产部、工程部一起调查产生的原因，确定可以对 当批采取的补救措施和避免今后再次发生的预防措施，如需要培训 员工，修订SOP等 监测数据超标：设施运行异常、监测前的状态异常、或者水源的数 值异常,11,消费者投诉,第一次投诉： 调查原因，但是，可能找不到原因。给员工警觉的信 息。是否需要修订制度？需引起高度重视。 重复的投诉： 供应商的来料异常？来料质量下降？生产设备运行异
6、常？生产设备需要升级？ 最终措施：修订现有的制度， 对现有设备改造，升级在线监测设 备，密切注视来料质量或质量趋势,12,自查或政府检查,个别缺陷： 一般采取纠正措施就可以了，如加强对员工的培训，但 是 多次、多处出现的缺陷：反思是否需要编制、修改现行的SOP。如 对偏差报告中提到的措施落实不及时 例子： 建立定期质量会议制度 1 小时的质量会议，讨论跟踪不及 时、长期悬而不决的问题,13,出现报废批、返工批,经济损失：产品昂贵，有时不能进行返工 调查原因：在原因调查清楚前，不能盲目进行返工。否则，返工后 也不能保证返工的产品能合格 可能的原因： 1. 是否试验室的分析错误 2. 是否生产设备
7、有问题: 检查设备日志 3. 是否工艺本身或参数设置有问题：多批批生产记录的比较 4. 是否员工操作有问题： 检查批生产记录， 5. 是否在线计量仪器有问题 批返工： 把产品带回到合格状态 长期方案： 修改工艺,14,验证、确认失败,确认失败：对设备做改进，或更改设备的某一个部件 验证失败：对工艺做调整，或放弃该工艺,15,风险评估,硬件：增加硬件设备，或对现有设备进行升级 制定或修订制度：建立新SOP或修订现有的SOP 人员： 培训员工,16,纠正措施有效性的评估： 调查的有效性,可以提供在采取纠正措施前的证据 （真实的数据） 采用了合适的方式和手段，确定发生问题的根本原因 拟订的纠正措施是
8、建立在对原因调查中原始数据的基础上的 对原因的调查和拟采取的纠正措施进行了详细地记录,17,纠正措施有效性的评估： 执行的有效性 （1）,当事人参与了纠正措施的设计和纠正措施的执行 考虑了所需要的投入、产出、资源和控制，以保证有效地执行纠 正措施，如培训、建立/修订制度、员工的资质、建立/修订标准和验 证等） 直接与执行纠正措施相关的人员了解变更后的程序和变更的原因， 并参加了相应的培训 对所有相关的文件及保留记录的要求做了更改，反映了需要的变化,18,纠正措施有效性的评估： 执行的有效性 （2）,由相关的责任人或责任部门批准了拟定的变更 如果需要通知了政府或检查组 作出的变更得到了执行 如果
9、需要，在其他的场所也做了相应的更改,19,纠正措施有效性的评估：采取的措施是否有效,采取合适的衡量指标，以监测及核实采取的措施是否能达到改进的目的 定义了理想目标状态，比较实际的结果是否与目标状态一致 对采取的措施和达到的结果进行了文字记录 如果原定的措施没有达到预期结果，要采取额外的措施，以避免不断地出现 问题 如果在其他场所也引入了纠正措施，在其他场所的有效性也得到了考虑,20,实例练习 1,产品名称：MOXIFLOXACIN HCL I.V. 0.4G 250ML FG 产品批号：BXCE0G7 21 偏差简述：计划员在做产品订单时，误将数字 “0” 错输入为字母 “O” ，导致 来源于
10、SAP系统的大箱标签的产品批号也发生了错误。经检查，批 生产记录、小盒上所打印的批号是正确的。 原因分析：SAP中所下订单的批号中数字 “0“ 被错输为字母 “O“。 是否造成产品缺陷：否 该偏差是否影响到其它批次的产品：否,21,实例练习 2,产品名称：EMPECID CREAM 10G x 50FG 产品批号：D424 偏差简述：操作人员在本生产循环结束后，拆卸灌装装置准备全清洁时，发现灌装头1 的O型密 封橡胶垫圈破损，并在其表面附着有一些小黑点。 原因分析：灌装本循环第1批（批号：D422）的第87箱时，生产人员发现灌装头1 少量漏膏， 工程及生产人员拆卸此灌装头更换了O型密封垫圈，但重新组装该装置时发生了错 误，且双方都未察觉。 是否造成产品缺陷：是 该偏差是否影响到其它批次的产品：是 （同一循环生产的3批产品：D422，D423，D424）,22,实例练习 3,产品名称：MYCOSPOR BULK CREAM (JAP) 产品批号：108272 偏差简述：转移悬浮液并除气泡后，发现乳膏表面有一些灰色颗粒。 原因分析：转移悬浮液之前，检查乳膏表面未发现任何异物。因此这些灰色颗粒可能 产生于B4悬浮液罐，并随悬浮液一起进入M1均化罐。 是否造成产品缺陷：是 该偏差是否影响到其它批次的产品：否 （此批为本生产循环第1批）,23,