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1、胃癌辅助化疗新进展,中国医学科学院肿瘤医院 李玉升,胃癌D2根治术后辅助化疗,v.1.2011 NCCN 胃癌临床实践指南继续推荐R0术后淋巴结阳性或T3T4或T2N0胃癌高危患者辅助化放疗,北美0116试验提示：胃癌术后患者，在局部放疗之前， 放疗的同时，以及同步化放疗之后，应用LV5-FU化疗5周期的 胃癌术后同期化放疗的方法，使胃癌术后患者的5年OS 改善 约15%，这是美国的胃癌术后标准治疗。ESMO专家组认为由 于腹部化放疗的迟发性不良反应，以及该研究的手术质量问题 (D2切除不到10%，D1切除36%，D0切除54%)，胃癌术后辅 助同期化放疗的方法在欧洲未被广泛认可。 近年来非随
2、机的一些试验证实胃癌D2切除后辅助化放 疗有潜在生存益处。随着放疗技术的提高和更强的化放疗方案 应用，胃癌术后辅助化放疗的益处有可能进一步提高。,2019/6/1,亚洲胃癌患者无论仅有局部病变或区域淋巴结转移者，中位生存时间明显优于美国白人或黑人胃癌患者；但有远地转移的晚期胃癌患者预后相似。 2011 ASCO Abs 1548,北美胃癌患者仅占全世界的3%,相关经验仅供参考,NCCN指南中文版根据中国国情推荐胃癌患者根治术后辅助化疗,日本经验：1059例D2根治术后II/III期胃癌，随机分为治疗组 (S-1 80-120mg /d,连续4周,休息2周,术后45天内开始,持续1年)和术后观察
3、组。辅助化疗 3年生存率提高 10%；5年生存率提高11.2% (72.6%vs61.4%)。HR： II/IIIA/ IIIB期分别为 0.48, 0.69, 0.79。,胃癌患者术后辅助辅助化疗 荟萃分析 JAMA 2010,2019/6/1,2011-6-3至2011-6-7 第47届ASCO年会在美国芝加哥召开。 ASCO Daily头版头条报道：XELOX 辅助化疗改善D2根治术后胃癌患者DFS,可切除的胃癌, II, IIIa 或 IIIb 分期. 先前未接受过放化疗 1035例,XELOX 希罗达: 1000mg/m2 bid, d115 q3w 奥沙利铂: 130mg/m2 d
4、1 q3w 8 周期,术后观察,CLASSIC 研究设计,随 机 化,主要终点: 3年DFS 次要终点：OS、反应率及安全性,2011 ASCO Abs LBA 4002,CLASSIC 研究由韩国、中国参加,研究最终入组1035个病人，为历史上最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究 首个含中国患者的胃癌国际多中心三期辅助化疗研究,1035,910,125,0,200,400,600,800,1000,总数,韩国,中国,总数,入组患者,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,入组患者基线特征,ITT 人群, 大多数肿瘤位于胃窦（下1/3）和胃体（中1/3）；*AJCC/UI
5、CC分期 第六版,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,15,XELOX组3年DFS显著高于观察组,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,DFS,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,3年绝对差值: 14.0%,XELOX (n=520) 74%,观察组 (n=515) 60%,HR=0.56 (0.440.72) p0.0001,3年DFS,时间 (月),ITT人群,XELOX方案辅助化疗显著减少胃癌复发风险44%,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,不同亚组的3年DFS
6、,类别,亚组,n,HR,性别,女性,男性,304,731,0.81,0.49,年龄组, 岁,65,65,766,269,0.63,0.46,All,All,1,035,0.58,淋巴结状态,N0,N1/2,103,932,0.83,0.56,疾病分期,II期,IIIA期,IIIB期,515,377,143,0.55,0.56,0.57,HR (95% CI),ITT 人群,17,XELOX：有改善OS趋势,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,OS,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,XELOX (n=520),观察组
7、(n=515),HR=0.74 (0.531.03) p=0.0775,时间 (月),520,451,395,304,216,120,35,16,468,515,441,378,286,203,112,34,12,458,XELOX,观察组,剩余例数t,ITT 人群中位随访 34.4个月 (范围 1651),胃癌术后辅助化疗3年DFS与5年OS,韩国 GASTRIC组 对胃癌根治术后患者辅助化疗的临床试验进行 IPD meta分析。通过多变量分析，研究3年DFS替代5年OS的有效性。 结果13项随机对照试验3161例，3年肿瘤复发率71%。在临床试验水平有12项获得了两个终点在0.05显著性水
8、平上的相同的结果，总体生存率和无病生存率的危险比间的R2值等于0.85。 结论 本研究初步结果显示，5年OS和3年DFS高度相关，提示胃癌术后辅助化疗 3年DFS可能是5年OS的一个良好的替代指标。 ASCO 2009（结肠癌辅助化疗MOSIC试验结论相似）,XELOX safety population, n=496,XELOX组的不良事件,复发情况,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,Total n=1035,Total n = 1059,Total n = 397,Total n = 546,Total n = 304,20115 6个月,20074 q6w,
9、1年,20063 q4w, 6周期,19951 q43d, 7周期,19992 18个月,DFS HR,*,* 无显著性差异,CLASSIC是迄今为止降低术后复发风险 最多的大型临床研究,1. Mario Lise, et al. JCO; 13(11): 2757-63. 2. T Nakajima, et al. The Lancet; 354: 273-7 3. D. Nitti et al. Annals of Oncology; 17(2): 262-9. 4. N Engl J Med 357;1810-20; 5. Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,3
10、00例以上对照单纯手术的胃癌辅助化疗研究,无显著差异,32,44,25,22,Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil and Folinic Acid As Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer. JCO 2011,1886例III期结肠癌术后辅助化疗随机接受XELOX 组 944例(oxaliplatin 130 mg/m2 d1 plus capecitabine 1,000 mg/m2 bid d1-14 q3 weks X 24周 ;或LV5-FU组942例（Ma
11、yo Clinic 方案 664 例 X 24 周 和Roswell Park 方案 278例 X 32 周）. 结果：随诊 57 个月后,XELOX组 295 例复发 (31.3%) ；LV5-FU组（Mayo方案组和Roswell Park组）353 例复发 (37.5%)； DFSHR 0.80; P = .0045). 3年 DFS XELOX 70.9% vs LV5-Fu 66.5%. OS: XELOX vs LV5-FU HR 0.87 P = .148. 5-year OS : XELOX 77.6% vs LV5-FU 74.2%。 评论：希罗达联合奥沙利铂辅助化疗改善II
12、I期结肠癌术后DFS。,结肠癌术后辅助化疗6个月是广泛的共识,study Duration 5yDFS 5yOS - Intergroup0089 5-FU/Lev 12月 55% 64% N=3759 Mayo 6月 60% 66% RP 8月 58% 66% 5-FU/LV/Lev 6月 49% 54% Intergroup n=891 5-EU/Lev 12月 63% 68% 0089-45-61 5-FU/Lev 6月 63% 70% 5-FU/LV 12月 57% 65% 5-FU/LV 6月 68% 81% GERCOR n=905 5-FU/LV 6月 68% 81% 5-FU/
13、LV 9月 67% 78% SAFFA n=801 5-FU/LV 6月 67% 72% PVI 5-FU 3月 73% 76% -,借鉴结肠癌经验(1)： 延迟术后辅助化疗可导致死亡风险增加,801例II/III期结肠癌，术后辅助化疗6个月。5年无复发 存率66.7%-73.3%，5年OS 71.5%-75.7%。 术后8周内开始辅助化疗有明显生存益处(p=0.044)。 Annals of Oncology 2005 分析手术切除的III期结肠癌4,382例，与术后1个月内 开始辅助化疗的患者相比： 术后2-3个月内开始辅助化疗者，死亡风险为1.41； 术后3个月以上开始辅助化疗者，死亡风
14、险为1.62。 Cancer 2006,借鉴结肠癌经验(2)： 缩短术后辅助化疗可导致死亡风险增加,分析14357例结直肠癌术后辅助化疗的起始时间(TTAC)与预后关系。结果证实结直肠癌患者术后 TTAC 每延迟4周,死亡风险就增加12%。 2011 ASCO GI 分析1995年-1999年间，5744例 III 期结肠癌患者接受术后辅助化疗vs术后观察，比较不同辅助化疗时限与存活。 613例进行术后辅助化疗时间4个月，与未接观察的患者相比，两组死亡率无明显差别。 1091例接受辅助化疗5-7个月的患者，其肿瘤相关死亡率仅为术后辅助化疗4个月患者的1/2。 JCO 2006,小 结,CLAS
15、SIC研究证实XELOX方案应作为胃癌D2术后辅助化疗的标准方案 XELOX组3年mDFS提高 14%，复发风险降低44 本研究是亚洲胃癌术后辅助化疗降低复发风险最多的大型临床研究 亚组分析显示XELOX明显改善II期，IIIA期和IIIB期胃癌患者术后DFS，对65岁、LNM+的男性胃癌DFS改善更明显 XELOX方案用于胃癌术后辅助化疗的安全性较好,全面获益，引领标准 XELOX胃癌术后辅助化疗,局部晚期胃癌的新辅助化疗,局部晚期胃癌多学科治疗的选择-病例分享,患者男，68岁，既往体健。2010年2月起上腹部不适，无便血，无浅表淋巴结肿大 ，无药敏史； 胃镜提示胃体巨大溃疡，活检病理胃分化
16、差的腺癌； 胸腹盆腔增强CT扫描：肿瘤侵犯肝脏、网膜，腹腔腹膜后肿大淋巴结融合成团。胸部、盆腔未见肿瘤情况;CA72-4，CA199明显升高;上消化道造影见病灶周围网膜包裹明显；肝肾功能电解质、Hb 8g/dl，粒细胞/血小板/心电图等大致正常。 临床分期与预后？ 首选治疗？1.尽快手术 ， 2.射频消融、介入治疗 3.姑息放疗 ， 4.新辅助化疗， 5.其他,III期胃癌需要提高总生存率,IIIA期：T2N3M0,T3N2Mo,T4aN1M0 IIIB期：T3N3M0,T4aN2M0,T4bN0-1M0 IIIC期：T4a/bN3M0,T4bN2m0 - 1年 2年 3年 4年 5年生存率
17、No - IIIA 66.5 42.4 29.9 23.5 19.0 882 IIIB 61.6 35.4 22.9 17.8 14.0 1367 IIIC 47.4 21.8 14.2 11.0 8.0 934 - ASCO 2010,对于有不能切除的局部晚期胃癌患者，通过有效的新辅助化疗，争取获得根治性手术切除的机会。,局部晚期胃癌的新辅助化疗,德国作者分析218例局部晚期胃癌的存活，与未接受新辅助化疗单纯手术的患者相比，接受术前新辅助化疗的局部晚期胃癌患者的OS明显改善（p0.0001）。进一步亚组分析，术前化放疗仅对食管癌和胃食管连接部癌有生存益处。 ASCO 2010 国内分析12个
18、随机研究1447例局部晚期但可切除胃癌，与单纯手术切除相比，术前新辅助化疗明显提高R0 切除率(p=0.002), 改善5年生存率(p=0.03) 。 ASCO 2010,仔细的临床检查是多学科治疗的基础,准确临床分期决定首选治疗,基于MAGIC试验和REAL2试验结果: 新版指南继续推荐 ECF 及其改良方案用于胃癌术前术后新辅助化疗。,选择有效的胃癌新辅助化疗方案,MAGIC 试验-胃癌新辅助化疗,- 手术+化疗组 单纯手术组 p - No 250 253 5年生存率 36% 23% .009 肿瘤直径 3cm 5cm T1/T2 54% 36% .01 - 英国胃癌ECF方案术前术后辅助
19、化疗各3周期， 5年生存率提高13%。总共有88%的患者完成术前3 周期化疗，55%的者完成术后3周期化疗。40%的患 者完成全部6周期的术前术后新辅助化疗。,英国 61 个中心 1,002例晚期胃癌和食管癌， 随机接受ECF，EOF，ECX，EOX 方案化疗,EOX治疗晚期更有优势: REAL-2试验结果,No RR% 非血液学毒性% ANC减少% 1y% MST(m) - ECF 263 41 36 42 37.7 9.9 EOF 245 42 42 30 40.4 9.3 ECX 250 46 33 51 40.8 9.9 EOX 244 48 45 28 46.8 11.2 - ECX
20、方案：EPI 50mg/2 d1 , Oxal 130mg/m2 d2, Xeloda 1000mg/m2 bid po d1-14 q3wks,卡培他滨替代5-FU的ECX方案为术前化疗的选择,2019/6/1,指南重点推荐DCF及其该良方案,V-325研究：与DDP/5-FU相比， DCF化疗后明显延缓晚期胃癌患者KPS下降速度。,V-325研究： DCF化疗 明显延缓晚期胃癌患者体重下降和食欲下降的速度,Pain-free survival,pain-related opioid intake,weight loss,worsening of appetite,多西他赛，奥沙利铂，卡培他
21、滨治疗进展期和转移性胃癌：德国 AIO研究组.,49 例可评价 : 多西他赛 35 mg/m2 d1，d8， 奥沙利铂 70 mg/m2 on d1，d8, 卡培他滨 800 mg/m2 bid d1-14 q3wks。 RR : 45% ； mPFS of 6.3 月 ； 8例(16%) 获R0切除 。 评论: DOX 是治疗晚期胃癌有效和耐受性好的化疗方案，与其他含 5-FU civ的三药化疗方案相比(PFS: DCF方案 5.6 月；FLOT 方案 5.2 月), (Van Cutsem et al, J Clin Oncol 2006; Al Batran et al. in the
22、phase II AIO trial, Ann Oncol 2008)。 DOX 证实口服氟尿嘧啶类可使晚期胃癌患者受益。 J Clin Oncol 28:15s, 2010 (abstr 4099),术前新辅助化疗序贯手术切除：病例分享(续1),2010-3-15 胃镜：低分化腺癌，cT4N2M0 2010年3月23日至2010年4月26日给与新辅助化疗 DOX方案(多西他赛 60mg/ m2 d1, 奥沙利铂130mg/m2 d2, 卡培他滨 1000mg/2 po bid d1-14 q3wks) 化疗共 2周期； 2010年4月27日再次复查胸腹盆增强CT扫描：胃窦区胃壁肿瘤明显缩小，
23、肝脏/网膜受侵病变消失，腹腔及腹膜后淋巴结明显减少、缩小。疗效评价PR。 请腹部外科会诊； 2010年5月5日腹部外科：远端胃大部切除术，术后病理胃壁组织内见低分化腺癌伴炎细胞浸润，肿瘤细胞中度退变，间质纤维化和炎细胞浸润，符合中度治疗后改变。可见脉管瘤栓，肿瘤侵透肌层达浆膜下脂肪，淋巴结转移10/21，免疫组化HER2-，EGFR+，VEGF+。 术后pTNM T3N3M0，进一步治疗？,新辅助治疗指的是在决定实施手术之前进行的放疗或 全身治疗(包括化疗、激素治疗和免疫治疗)；如果手术 不能进行，所给予的治疗则不再被定义为新辅助治疗。,新辅助化疗+手术+术后辅助化疗结果病例讨论(续2),20
24、10-3-23 胃镜低分化腺癌，cT4N3M0:DOX新辅助化疗2周期 2010-5-5胃癌根治术，术后病理T3N3M0 2010-5-27胸腹盆CT扫描：未见肿瘤情况 患者高龄，术后消化道功能欠佳，乏力，ECOG 1。患者及家属要求较长时间休养 2010-7-2至2010-8-26 ，再与患者及其亲属讨论，给与 XELOX方案辅助化疗3周期 2010-9-15 胸腹盆CT扫描未见肿瘤情况 2010-12-19（术后7.5月）胸腹盆CT扫描：腹膜后淋巴结1.2cm,考虑转移，CA72-4/CA19-9再次升高 目前分期？治疗策略：局部放疗？同步化放疗?全身化疗？,癌症五种TNM分期特点：临床分
25、期、病理分期、治疗后分期、复治后分期与尸检后分期,v.1.2011 NCCN胃癌 指南首次提出胃癌二 线化疗，化疗方案包 括9个含CPT-11和4 个含紫杉类方案。,新辅助化疗+手术+术后辅助化疗结果-病例分享(续3),2010-3-23 胃镜低分化腺癌，cT4N3M0: DOX 新辅助化疗2周期 2010-5-5胃癌根治术，术后病理T3N3M0 2010-7-2至2010-8-26 XELOX方案辅助化疗3周期 2010-12-19胸腹盆CT扫描：腹膜后淋巴结1.2cm，考虑转移，CEA/CA199再次升高 2011-1-10含紫杉醇方案化疗2周期 2011-2-14胸腹盆腔增强CT扫描，腹
26、膜后多发淋巴结较前略缩小，0.9x1.2cm继续治疗 2011-4-18(二线化疗3.5月后)胸腹盆CT扫描：腹膜后淋巴结较前增大1.8x1.3cm(PD)请放射治疗科会诊：希罗达同步化放疗，末次治疗2011-6-6。 2011-6-17 CT 腹膜后淋巴结明显缩小，大部分基本消失；纵膈多发淋巴结，较前有增大，CA19-9 99.59u/ml 2011-7-1 伊立替康联合卡培他滨化疗。2周期后，CA19-9 36.1u/ml,适应症：由于III期 (局部晚期) 胃癌5年生存率不超过20%，局部复发率高，新辅助化疗有可能改善III期局部晚期胃癌患者的总存活。 化疗方案：既往化疗方案耐受差、疗效低。REAL-2试验提示奥沙利铂可替代顺铂，希罗达可替代5-Fu civ；多西他赛联合化疗有改善生活质量优势。 对于ECOG 0-1，能耐受较强化疗者，推荐首选DOX (多西他赛 60mg/m2 d1 + Oxal 130mg/m2 d1 + Xeloda 2000mg/m2 d1-14） 三药联合方案,争取最大限度降期、提高R0切除率，消灭潜在转移灶，以及临床药敏结果。 及时评价【肿瘤标记物CEA，CA199, CA724；腹盆腔增强CT扫描】；随时商请外科会诊争取根治切除。,胃癌新辅助化疗小结,全世界42%的胃癌患者在中国。,