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1、消化性溃疡及其药物治疗,北京大学药学院 药事管理与临床药学系 谢晓慧,主要内容,概念 病因和发病机制 临床表现 药物治疗 药物 根除HP方案 根除HP结束后的抗溃疡治疗 NSAID溃疡的治疗,概念,消化性溃疡(peptic ulcer PU)主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡(gastric ulcer GU)和十二指肠溃疡(duodenal ulcer DU)，因溃疡形成与胃酸/胃蛋白酶的消化作用有关而得名,流行病学,全球常见病 发病率呈下降趋势 可发生于任何年龄，中年常见，DU多见于青壮年，GU多见于中老年 男性患病比女性多 DU:GU约2-3:1 胃癌高发区GU比例增加,病因和
2、发病机制,幽门螺杆菌：DU检出率为90%，GU检出率70%-80%，阴性者往往能找到NSAID服用史等其他原因；成功根除后复发率明显下降（用抑酸药50%-70%：5%）；感染炎症黏膜防御和修复功能削弱胃酸/胃蛋白酶侵蚀发病 非甾体抗炎药：长期服用10%-25%发病，COX-1与生理性前列腺素E 幽门螺杆菌和非甾体抗炎药是损害胃十二指肠黏膜屏障从而导致消化性溃疡发病的最常见原因 NSAID和幽门螺杆菌是引起消化性溃疡发病的两个独立因素,病因和发病机制,胃酸和胃蛋白酶：胃酸的决定作用，直接原因，但一般只有正常黏膜防御和修复功能受破坏时才发生 其他因素：吸烟，遗传，急性应激，胃十二指肠运动异常 消化
3、性溃疡是一种多因素疾病，其中幽门螺杆菌感染和服用非甾体抗炎药是已知的主要病因，溃疡发生是黏膜侵袭因素和防御因素失平衡的结果，胃酸在溃疡形成中起关键作用,消化性溃疡病因认识的演变,格 言 无酸便无溃疡。 无酸，无Hp, 便无溃疡。,壁细胞胃酸 壁细胞受体：乙酰胆碱R 组胺H2-R 胃泌素R 主细胞胃蛋白酶（依赖pH） G细胞胃泌素,临床表现,上腹痛是消化性溃疡的主要症状（有例外，以出血、穿孔等为首发症状），可伴反酸、嗳气、上腹胀等症状 多为灼痛，亦可钝痛、胀痛、剧痛等 一般轻至中度持续性痛 多位于中上腹，可偏左或便右 多在进食或服用抗酸药后缓解 DU：上腹部烧灼样疼痛，饥饿痛，夜间痛 疼痛进食缓
4、解 GU：进食疼痛缓解 慢性过程，周期性发作，上腹痛呈节律性,Du与GU的区别,DU 侵袭力增加 胃排空快 2030岁 疼痛部位在上腹正中或偏右 进食缓解疼痛 胃酸分泌多升高 基本无癌变,GU 防御力下降 胃排空慢 3040岁 疼痛部位在上腹正中或偏左 进食疼痛缓解 胃酸分泌正常或减低 癌变率17,并发症,出血：溃疡侵蚀周围血管引起出血。最常见，也是上消化道大出血最常见的原因 穿孔：溃疡病灶向深部发展穿透浆膜层则并发穿孔。急性穿孔引起急性腹膜炎；亚急性、慢性穿孔 幽门梗阻：溃疡急性发作可因炎症水肿和幽门部痉挛引起暂时性梗阻，可缓解；慢性梗阻主要由于斑痕收缩而呈持久性 癌变：少数GU可发生癌变，
5、DU则否,特殊类型消化性溃疡,复合溃疡：DU和GU共存 幽门管溃疡：胃远端，与十二指肠交界；药物治疗反应较差，呕吐多见，易发生并发症 球后溃疡：午夜痛及背部放射多见，药物治疗反应较差，易并发出血 巨大溃疡：直径大于2cm，药物治疗反应较差、愈合慢，易穿孔 老年人消化性溃疡：临床表现不典型， GU溃疡较大，易误诊为胃癌 无症状性溃疡：15%，以并发症首发，老年人多见，NSAID引起的近半数无症状,实验室和其他检查,胃镜检查：是确诊消化性溃疡首选的方法，直观，可做活检及Hp检测 线钡餐检查：胃镜检查有禁忌或不愿接受者 Hp检测：常规项目；侵入性：取活组织检测（快速尿素酶试验，组织学检查和Hp培养）
6、；非入侵性：13C或14C尿素呼气试验，粪便Hp抗原检测，血清抗HpIgG抗体；快速尿素酶试验是入侵性检查的首选， 13C或14C尿素呼气试验是根除治疗后复查的首选；用药引起假阴性 胃液分析和血清胃泌素检测,诊断,临床表现是重要线索 但确诊有赖胃镜检查 线钡餐也有确诊价值 Hp感染的诊断标准：可采用前述检查方法 Hp感染的根除标准：首选非侵入性方法，在根除治疗结束至少周后进行，检查前停用PPI或铋剂2周,PU的治疗,治疗目的：消除病因、缓解症状、愈合溃疡、防止复发和防治并发症 一般治疗：生活规律，避免过度劳累和紧张；饮食规律，戒烟、酒；服用NSAID者尽可能停用，慎用 药物治疗 手术治疗,消化
7、性溃疡治疗药物分类,抗酸剂 吸收性抗酸药 非吸收性抗酸药 胃酸分泌抑制剂 H2受体抑制剂 质子泵抑制剂 选择性抗胆碱药 胃泌素受体拮抗剂,胃粘膜保护剂 胶体鉍剂 前列腺素及其衍生物 其它 消除幽门螺杆菌药,抗酸药Antacids,非吸收性抗酸药 氢氧化铝（Aluminium Hydroxide）、碳酸钙 （Calclium Carbonate ） 、氧化镁（Magnesium oxide）、铝碳酸镁（Hydrotalcite） 吸收性抗酸药 碳酸氢钠（Sodium bicarbonate）,吸收性抗酸药的作用特点和副作用,作用特点 直接中和胃酸，减弱或解除胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀作用； 作用迅
8、速；,副作用 中和胃酸产生大量二氧化碳，增加胃内压力，使胃扩张，产生嗳气，刺激溃疡面，对严重胃溃疡有发生穿孔的危险； pH升高，刺激幽门，引起促胃泌素释放，反射性引起胃酸分泌增加；,非吸收性抗酸药的作用特点和副作用,作用特点 作用较碳酸氢钠强、缓慢、持久； 含镁抗酸剂有轻泻作用；含铝抗酸剂可导致便秘，有止血和保护溃疡面的作用；,副作用 较少副作用； 少量铝离子被吸收，可能引起痴呆等中枢神经系统的病变； 含铝抗酸剂妨碍磷的吸收； 含铝、镁的抗酸剂可相互抵消副作用；,抗酸药的药物相互作用,含多价金属离子的抗酸剂可与四环素等形成络合物，影响后者吸收； 氢氧化铝可通过多种机制干扰地高辛、华法令、奎宁、
9、奎尼丁、氯丙嗪、异烟肼、普奈洛尔及巴比妥类等的吸收，应避免合用；,铝碳酸镁,其他名：达喜 药理：中和胃酸，吸附和结合胃蛋白酶等，黏膜保护作用 主要用途：迅速缓解疼痛症状，一般剂量难促进溃疡愈合，多作为加强止痛的辅助治疗 用法：用于消化性溃疡，0.5g/片，2片/次，4次/天，两餐之间和睡前嚼服，在症状缓解后，至少维持4周 主要ADR：软糊状大便和大便次数增多，偶见便秘，口干和食欲不振，电解质变化,注意事项 （1）急腹症患者应首先到医院就诊，明确诊断后决定是否应用 （2）严重心、肾功能不全，高镁血症、高钙症慎用 （3）避免与酸性药物合用，避免同时饮酸性饮料（果汁、葡萄酒） （4）本药可影响其他药
10、物的吸收：四环素、环丙沙星、氧氟沙星、含铁药物、抗凝药物、鹅去氧胆酸、地高辛及H2受体阻滞剂等，间隔1-2小时,胃酸分泌抑制剂 Gastric acid secretion reducers Antisecretory drugs,胃酸分泌过程,西咪替丁,哌仑西平,丙谷胺,H2,M,G,H+,H+-K+ ATP酶,K+,PPI,H2受体拮抗剂Histamine Type-2 Receptor Antagonists, H2RA,西咪替丁Cimetidine（泰胃美），雷尼替丁Ranitidine（善胃得），法莫替丁Famotidine（高舒达），三者药效依次增强；尼扎替丁Nizatidine，
11、罗沙替丁Roxatidine 药理：阻断组胺与胃黏膜壁细胞上的H2受体结合，从而抑制胃酸分泌 主要用途：消化性溃疡，特别适用于根除HP疗程完成的后续治疗及预防溃疡复发的长程维持治疗，可促进溃疡愈合；胃酸分泌过多的相关疾病；胃肠道出血,常规治疗剂量：西咪替丁，800mg，qN或400mg，bid；雷尼替丁， 300mg，qN或150mg，bid；法莫替丁，40mg，qN或；20mg，bid；尼扎替丁， 300mg，qN或150mg，bid 。疗程4-8周 主要ADR：腹泻、头痛、乏力、肌痛，其次是精神错乱、头昏、男性乳房发育、阳痿、粒细胞减少、血清转氨酶及血清肌酐升高；雷尼替丁、法莫替丁与西咪替
12、丁相比，上述不良反应较少,注意事项-西咪替丁 （1）孕妇及哺乳妇女禁用 （2）不宜用于急性胰腺炎的患者 （3）本药不良反应较多 （4）西咪替丁为肝药酶抑制剂，可增加普萘洛尔、笨妥英钠、茶碱、卡马西平、华法林类、苯二氮卓类的血药浓度 （5）增加环孢素的毒性 （6）增加阿司匹林的作用 （7）抗酸药影响本药的吸收 （8）降低硫糖铝的疗效,注意事项-雷尼替丁 （1）孕妇及哺乳期妇女禁用 （2）升高苯妥英钠的血药浓度 （3）抗酸药影响本药的吸收 （4）避免与磺脲类降糖药合用，增加降糖作用 注意事项-法莫替丁 （1）孕妇及哺乳期妇女禁用 （2）抗酸药影响本药的吸收,质子泵抑制剂Proton pump in
13、hibitors,奥美拉唑Omeprazole（洛赛克），兰索拉唑Lansoprazole（达克普隆），泮托拉唑Pantoprazole，雷贝拉唑Rabeprazole，埃索美拉唑Esomeprazole（耐信） 药理：抑制胃酸分泌的最后步骤质子泵，抑酸作用强且持久；抑制HP 主要用途：特别适用于难治性溃疡或NSAID溃疡患者不能停用NSAID时的治疗；是根除幽门螺杆菌治疗方案中最常用的基础药物；溃疡愈合速度快，愈合率高；消化道出血等,常规治疗剂量：奥美拉唑，20mg，qd；兰索拉唑，30mg，qd；泮托拉唑， 40mg，qd；雷贝拉唑，10mg或20mg，qd；埃索美拉唑， 20mg，qd；
14、疗程4-8周 主要ADR：恶心、胀气、腹泻、便秘、上腹痛等；也有皮疹，ALT升高,注意事项-奥美拉唑 （1）孕期和哺乳期尽可能不用 （2）经细胞色素P450酶系统代谢，与同由该系统代谢的其他药物可能有相互作用 （3）使酮康唑或伊曲康唑吸收减少 （4）由于抑酸作用影响铁剂的吸收 （5）抑酸作用强，持续时间长，不宜同时服用其他抗酸药或抑酸药 （6）减慢地西泮、苯妥英等的清除,其它质子泵抑制剂的作用特点,兰索拉唑生物利用度高于奥美拉唑 泮托拉唑与奥美拉唑和兰索拉唑比较，前者与质子泵的结合选择性更高、更稳定；在分子水平上比后二者的作用更准确 泮托拉唑在肝内有通过细胞色素P450的双重代谢系统，因此不易
15、发生药物相互作用,其它质子泵抑制剂的作用特点,雷贝拉唑：对细胞色素代谢酶依赖程度较低，因此在相互作用方面显示一定优势 埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体,选择性抗胆碱药cholinergic receptor inhibitors哌仑西平Pirenzepine,特点：选择性抗胆碱药对胃壁细胞的M受体有高度亲和力，而对平滑肌、心肌和唾液腺等的胆碱受体的亲和力低，故应用一般治疗剂量时，即能有效抑制胃酸分泌，而很少有其它抗胆碱药对瞳孔、胃肠道平滑肌、心脏、唾液腺和膀胱等的副作用；大剂量可抑制唾液分泌，抑制胃肠道平滑肌并引起心动过速 适应证：胃与十二指肠溃疡，能明显缓解疼痛，降低抗酸药用量,胃泌素受体阻
16、断剂gastrin receptor inhibitors 丙谷胺Proglumide,特点：本品的化学结构与胃泌素的末端结构相似，能竞争胃壁细胞上的胃泌素受体，从而抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌；增强胃黏膜的屏障作用；有缓解胃肠道平滑肌痉挛的作用 适应证:胃及十二指肠溃疡；急性胃黏膜病变和急性上消化道出血等,胃黏膜保护剂gastric mucosa protectives or mucosal protectants,药物通过各种不同作用机制，增加胃黏液的分泌和局部黏膜的血液循环，阻断胃蛋白酶的活性，隔绝各种攻击因子对胃黏膜的侵蚀作用，从而保护溃疡面，促进组织再生和溃疡愈合,胃黏膜保护药-硫糖铝s
17、ucralfate,药理：在溃疡处形成薄膜，促进溃疡愈合；吸附胃蛋白酶；弱中和胃酸作用；刺激内源性前列腺素E合成等 用途：PU 用法：1g，qid，餐前1小时和睡前空腹服用，疗程4-8周 主要ADR：便秘、眩晕、腹泻、口干、恶心、胃痛、皮疹等 注意事项： （1）妊娠前3个月慎用，哺乳妇女不宜使用 （2）可降低华法林类、地高辛等多种药物的吸收，应间隔给药 （3）不宜与碱性药物合用,胃黏膜保护药-米索前列醇misoprostol,其他名称：喜克溃 药理：抑制胃酸、胃蛋白酶分泌，加强胃黏膜屏障 主要用途：PU，治疗和预防NSAID溃疡；与抗孕激素药物米非司酮序贯使用，用于终止停经49天内的早期妊娠
18、用法：200g，qid，餐前和睡前口服，疗程4-8周 主要ADR：稀便或腹泻等消化道反应、头痛、皮疹等,注意事项 （1）孕妇禁用，哺乳妇女不宜使用 （2）有使用前列腺素类药物禁忌者（如哮喘等）禁用 （3）抗酸药可加重本药的腹泻、腹痛反应,胃黏膜保护药-枸橼酸铋钾bismuth potassium citrate,药理：形成保护膜，隔绝；与胃蛋白酶结合使之失活；抑制HP 主要用途：PU，根除HP方案的组分 用法：120mg，qid，餐前半小时及睡前服用，连续用药不宜超过2月 主要ADR：头痛、头晕、失眠、黑舌、黑便、口中有氨味、恶心、呕吐等 注意事项： （1）长期服用，有神经毒性的危险 （2）孕
19、妇禁用，哺乳妇慎用 （3）抗酸药干扰本药作用 （4）服药前后半小时禁食，不得服牛奶、其他饮料和药物,其它胃黏膜保护药,吉法酯（惠加强） 替普瑞酮 甘草锌,消化性溃疡治疗策略,Hp阳性：根除Hp ，继续一个常规疗程的抑酸治疗或不用 Hp阴性：H2RA或PPI，DU46周，GU68周或粘膜保护剂 NSAID溃疡的治疗、复发预防及初始预防 溃疡复发的预防 外科手术指征：大量出血内科治疗无效、急性穿孔、瘢痕性幽门梗阻、胃溃疡癌变、严格内科治疗无效的顽固性溃疡,根除Hp治疗-方案,目前尚无单一药物可有效根除Hp，必须联合用药 常用三联治疗方案,庐山共识方案一线治疗方案,PPI/RBC(标准剂量)+C(0
20、.5)+A(1.0) PPI/RBC(标准剂量)+C(0.5)/A (1.0)+M(0.4)/F(0.1) PPI (标准剂量)+B (标准剂量)+ C(0.5)+A(1.0) PPI (标准剂量)+B (标准剂量)+ C(0.5)+ M(0.4)/F(0.1) 注：PPI：质子泵抑制剂，埃索美拉唑20mg、雷贝拉唑10mg、兰索拉唑30mg、奥美拉唑20mg、泮妥拉唑40mg；RBC：枸橼酸铋雷尼替丁350mg；C：克拉霉素；A：阿莫西林；M：甲硝唑；F：呋喃唑酮furazolidone；B：铋剂（枸橼酸铋钾、果胶铋）,庐山共识方案解释,PPI三联7d疗法仍为首选(PPI两种抗生素） 当甲硝
21、唑耐药率40%时，首先考虑PPI+M+C/A 当克拉霉素耐药率15%-20%时，首先考虑PPI+C+M/A RBC三联疗法仍可作为一线治疗方案,庐山共识方案解释,为提高根除率，避免继发耐药，可以将四联疗法作为一线治疗方案 由于甲硝唑和克拉霉素耐药，而呋喃唑酮、四环素和喹诺酮类耐药率低，也可作为初次治疗方案的选择,庐山共识方案解释,根治前2周，不得使用对Hp有抑制作用的药物PPI、H2RA和铋剂，以免影响疗效 治疗方法和疗程：各方案均为2次d，疗程7d或10d（严重耐药地区，可考虑延长到14d）；服药方法： PPI早晚饭前服，抗生素饭后服用,补救治疗方案,PPI (标准剂量)+B (标准剂量)+
22、M(0.4tid)+T(0.75bid)/T(0.5tid) PPI (标准剂量)+B (标准剂量)+F(0.1)+T T(0.75bid)/T(0.5tid) PPI (标准剂量)+B (标准剂量)+ F(0.1)+A(1.0) PPI (标准剂量)+L(0.5qd)+ A(1.0) 注：四环素；：左氧氟沙星；其余同前,补救治疗方案解释,治疗原则：四联疗法（PPI+铋剂两种抗生素）仍为首选，避免与初次同样的抗生素 较大剂量甲硝唑可克服其耐药，四环素耐药率低，两者价格均较便宜 呋喃唑酮耐药率低，疗效较好，注意ADR,补救治疗方案解释,对甲硝唑和克拉霉素耐药者可应用喹诺酮类 治疗方法和疗程：各方
23、案均为2次d(除表中个别标明者外)，疗程7d或10d，严重耐药地区，可考虑延长到14d,根除Hp治疗结束后的抗（酸）溃疡治疗,继续一个常规疗程的抗溃疡治疗是最理想的；有并发症或面积大的患者尤为重要 DU:PPI常规剂量,qd,2-4w;或H2RA常规剂量,4-6W GU:PPI常规剂量,qd,4-6w;或H2RA常规剂量,6-8W,NSAID溃疡,长期服用NSAID患者中约10%-25%可发现胃或十二指肠溃疡 约有1%-4%患者发生出血、穿孔等并发症 NSAID溃疡GU较DU多见 溃疡及并发症与药物种类、剂量、疗程有关，还与高龄、同时服用抗凝血药、糖皮质激素等有关,NSAID溃疡机理,其损害作
24、用包括局部作用和系统作用两方面，系统作用是主要机制 抑制COX-1，导致胃肠生理性前列腺素E合成不足 生理前列腺素E增加黏液和碳酸氢盐分泌、促进黏膜血流增加、细胞保护等作用在维持黏膜防御和修复功能中起重要作用,NSAID溃疡的治疗、复发预防及初始预防,溃疡的治疗 停用NSAID者，可予常规剂量常规疗程的PPI 或H2RA治疗 不能停的用PPI治疗，换用COX-2抑制剂，选用PPI治疗 同时检测Hp，如有Hp应同时根除Hp,复发预防 溃疡愈合后，如不能停用NSAID，无论Hp阳性还是阴性，必须继续PPI或米索前列醇长程维持治疗,初始预防 对发生NSAID溃疡并发症的高危患者，如既往有溃疡病史、高龄、同时应用抗凝血药或糖皮质激素者应常规用抗溃疡药物预防， PPI或米索前列醇预防效果较好,溃疡复发的预防,下列情况需要长程维持治疗： 不能停用NSAID的溃疡患者，无论Hp阳性还是阴性 Hp相关溃疡，Hp未能根除 Hp阴性溃疡（非Hp、非NSAID溃疡） Hp相关溃疡，Hp虽根除，但有严重并发症的高龄或有严重伴随疾病者 长程维持治疗一般以H2RA或PPI常规剂量的半量维持，而NSAID溃疡复发的预防多用PPI或米索前列醇,