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1、克唑替尼的作用机制和临床前数据,返回目录,本文由医学百事通志愿者医师提供,医学百事通免费健康咨询：http:/,克唑替尼: 概述,名称: PF-02341066 通用名: 克唑替尼 商品名: XALKORITM 化学式: C21H22Cl2FN5O 作用机制: 竞争性ATP 抑制剂 主要靶点: ALK、c-Met、ROS 2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌,克唑替尼在ALK ATP结合部位,Pfizer, data on file,克唑替尼的作用机制,配体,ALK受体,细胞外,细胞内,正常ALK 信号,细胞外,永久扩增和凋亡抑制,细胞外,克唑替尼抑制 EML4-ALK
2、 融合蛋白,病理性 ALK信号,克唑替尼 作用模式,配体与ALK结合后，扩增和存活,由于与EML4融合，ALK激酶区 异常激活,Pleiotrophin? Midkine?,IC50低值提示在临床剂量可以有效抑制ALK,Pfizer, data on file,克唑替尼: 对EML4-ALK 细胞疗效的临床前证据,0.0001 0.01 0.1 1 10,克唑替尼: 对H3122 细胞生长抑制和凋亡诱导,克唑替尼浓度 (mM),125 100 75 50 25 0 25 50,% control,IC50 = 96 nM,Caspase-3 激活,未治疗,50 nM 克唑替尼,500 nM 克
3、唑替尼,细胞死亡,Pfizer, data on file,NCI-H441 MET扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中使用克唑替尼后肿瘤缩小,0,10,20,30,40,50,60,0,100,200,300,400,500,600,对照,PF-02341066 15 mg/kg/day,PF-02341066 50 mg/kg/day,研究天数（肿瘤在第0天植入),Zou et al., Cancer Res 2007; 67:4408-4417,克唑替尼临床前药代动力学小结,CL = 清除; Vss = 稳态分布容积 Foral = 口服生物利用度; fu = 血浆游离分数,Pfizer,
4、data on file,克唑替尼造成视觉异常的临床前机制：暗适应延迟,与对照相比，克唑替尼治疗的大鼠的b波振幅起始下降，2小时后恢复正常,PR =光感受器层; ONL = 外核层 OPL = 外网织层; INL = 内核层 IPL = 内网织层; GL =神经节细胞层,ALK IHC视网膜染色,*P0.05 *P0.01 *P0.001,在黑暗中时间 (min),对照，4周 n=8 克唑替尼 4周 n=7 对照，2wk n=8 克唑替尼 2wk n=8,Matsumoto et al., AACR 2011; Abs #4385,克唑替尼: I期药代动力学数据,返回目录,克唑替尼首个临床研究
5、设计 (PROFILE 1001),BID = 一天2次; MTD = 最大可耐受剂量; QD = 一天1次; RP2D = 建议II期剂量,Cohort 1 (n=3) 50 mg QD,第2部分: 分子富集研究 (n=250),第1部分: 剂量递增 (n=37),Cohort 2 (n=4) 100 mg QD,Cohort 3 (n=8) 200 mg QD,Cohort 4 (n=7) 200 mg BID,Cohort 5 (n=6) 300 mg BID,Cohort 6 (n=9) 250 mg BID,MTD/RP2D 250 mg BID PO,1 DLT: G3 ALT,2
6、 DLTs: G3 疲劳,I期药代动力学数据: PROFILE 1001和PK研究,XALKORI 包装说明书 Tan 等，编写稿,克唑替尼250 mg BID重复用药后的波谷浓度,Ceff = 有效浓度,Median,Target Ceff (ALK),Target Ceff (c-MET),0,40,60,20,120,80,100,200,400,600,800,1.000,0,时间 (天),Tan et al., ASCO 2011; Abs #e13065,亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度,Ou et al., 4th Asia Pacific Lung Cancer Conf
7、erence (APLCC), Seoul, Korea, 2010,克唑替尼: II期疗效、安全性和生活质量数据 PROFILE 1001 PROFILE 1005,返回目录,克唑替尼首个临床研究设计 (PROFILE 1001),BID = 一天2次; MTD = 最大可耐受剂量; QD = 一天1次; RP2D = 建议II期剂量,Cohort 1 (n=3) 50 mg QD,第2部分: 分子富集研究 (n=250),第1部分: 剂量递增 (n=37),Cohort 2 (n=4) 100 mg QD,Cohort 3 (n=8) 200 mg QD,Cohort 4 (n=7) 20
8、0 mg BID,Cohort 5 (n=6) 300 mg BID,Cohort 6 (n=9) 250 mg BID,MTD/RP2D 250 mg BID PO,1 DLT: G3 ALT,2 DLTs: G3 疲劳,PROFILE 1005: 研究设计,N=400 (已计划),克唑替尼 250 mg 口服，一日两次 连续服用,关键入组标准: 中心实验室确认ALK+ 非小细胞肺癌 ECOG PS: 03 之前接受过至少一个化疗方案 稳定/可控制的脑转移 不符合III期研究(PROFILE 1007)要求,主要终点: ORR、安全性、耐受性 次要终点: OS, TTR, DR, DCR,
9、PK, 生物标记物, PRO/HR生活质量 (EORTC QLQ30-C30 和 LC-13),治疗,Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05,临床和人口学特征,1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501 2. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05,PROFILE 1001 独立放射学评审委员会根据RECIST 1.0版的评估， ORR (n=105) 52% (95% CI: 42%, 62%)。 PROFILE 1005 独立放射学评审委员会根据RECIST 1.1版的评估，ORR
10、(n=105) 41.9% (95% CI: 32.3%, 51.9%) 。 包括 “不确定的”和 “提前死亡的”。,疗效强且具有持续性,1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501 2. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05 3. XALKORI Package Insert,肿瘤缓解情况,Median time to response: 8 wk,PROFILE 10052,PROFILE 10011,%相比基线的增减,%相比基线的增减,1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501 2
11、. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05,EML4ALK 断点的分子分析: PROFILE 1001 (N=31),相比基线的变化 (%),在20/29可分析样本中以RT-PCR 法确认EML4为融合部分。 在25/25可分析样本中以IHC方法 检测出ALK蛋白。,Kwak et al. New Engl J Med. 2010;363:169303,患者特征,1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501 2. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05,PROFILE 1001中无进展生存
12、期 PFS (N=119),Censored 95% Hall-Wellner Band,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,存活分布函数,0 5 10 15 20,月,119 73 29 8 1,n 风险,Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501,Median PFS = 10.0 months (95% CI: 8.2, 14.7) 50 events (42%; 40 PD events) 69 patients (58%) censored, 59/69 (86%) in follow-up for PFS,肿瘤缓解患者的代表性CT/PET结果,
13、Kwak et al. New Engl J Med. 2010; 363:169303,基线,2个疗程后,患者以前接受过左下肺叶切除,迅速缓解的可能性,病例：一名负荷巨大肿瘤的患者在14天后出现明显缓解,Camidge et al., ESMO 2010; Abs #366PD,Source: Dr SI Ou,由于临床试验交叉的原因，从目前进行的随机III期研究中很难确定克唑替尼 对总生存的影响 由于缺乏随机数据，确定生存获益需要未使用克唑替尼的ALK阳性患者作为对照 Shaw等研究者开展了一项研究以分析比较采用和不采用克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活 同时也与ALK阴性，E
14、GFR wt非小细胞肺癌患者进行了比较,克唑替尼对ALK阳性非小细胞肺癌 发展的影响,Adapted from Shaw et al., ASCO 2011; Abs #7507,克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较,ALK 克唑替尼,ALK阳性 克唑替尼治疗 N=82,美国/澳大利亚 N=56,2/3线 N=30,ALK 对照,美国/澳大利亚 N=36,二线 N=23,从未/少量 吸烟者 腺癌 N=21,ALK阳性 不用克唑替尼,WT/WT对照,US (MGH) N=253,二线 N=125,从未/少量 吸烟者 腺癌 N=48,ALK阴性 EGFR野生型
15、,从未/少量 吸烟者 腺癌 N=28,Shaw et al., ASCO 2011; Abs #7507,0,0%,20%,40%,60%,80%,100%,总生存期(年),1,2,3,4,ALK 克唑替尼 (n=30),ALK 对照 (n=23),存活中位数, 月,NR,6,1年存活率, %,70,44,WT/WT 对照 (n=125),11,47,二线/三线克唑替尼,2年存活率, %,55,12,32,HR = 0.49, p=0.02,Shaw et al., ASCO 2011; Abs #7507,克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较,最常见的治
16、疗相关不良事件,在研究的一组中有20%的患者出现不良事件,1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501 2. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05,治疗相关的不良事件 PROFILE 1001/1005 (N=255)1,1. 研究1005采用 CTCAE v4.0，研究1001采用 CTCAE v3.0 2. 包括复视、闪光幻觉、畏光、视线模糊、视野缺损、视觉缺陷、玻璃体浮游物、视觉亮度和视锐度降低 3. 包括消化不良、吞咽困难、腹上部不适/疼痛/烧痛、食道炎、食管闭塞/疼痛/痉挛/溃疡、胃食管反流、吞咽痛和反流性食管炎
17、 4. 包括腹部不适、腹痛、上腹痛和腹部压痛 5. 包括口腔溃疡、舌痛、舌炎、唇炎、粘膜发炎、口咽痛/不适、口腔痛和口腔炎 6. 包括水肿、局限性水肿和外周水肿 7. 包括胸痛、胸部不适合胸部肌肉骨骼疼痛,XALKORI Package Insert,治疗相关的不良事件 PROFILE 1001/1005 (N=255) (续),8. 包括鼻咽炎、鼻炎、咽炎和上呼吸道感染 9. 包括平衡障碍、眩晕和晕厥先兆 10. 包括灼烧感、感觉迟钝、感觉过敏,感觉迟钝,神经痛、感觉异常、周围神经病、 外周运动神经病和外周感官神经病,XALKORI Package Insert,治疗相关的不良事件 PROF
18、ILE 1001/1005 (N=255) (续),XALKORI Package Insert,克唑替尼的视觉异常,在较暗光线下，边缘视野可见光的“拖尾” 在较暗光线下，视野边缘出现 影象暂留 与客观存在光源无关的闪光 强对比图像 翻动对准,Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501,PROFILE 1005 视觉症状评估问卷 (VSAQ) 结果,结果来自于57名已完成基线评估以及至少1次基线后评估的患者 57患者中约50-56% 报告在第2、3 或4疗程出现视觉异常 通常是在早上 (直到中午) 和/或傍晚（4点后） 持续时间 30 秒或30秒到1分钟 大多数出
19、现过视觉异常的患者没有遇到夜间视物困难或很难适应光线变化（暗或亮光）的情况 大约50-60% 的患者报告日常生活 (ADLs)未受影响,Pfizer, data on file,复杂性肾囊肿,截至2011年6月，共报告5例复杂性囊肿 最初是在开始克唑替尼治疗后2-6个月的定期放射学监测中观察到的 均未发现尿常规异常、肾损伤或肾肿瘤,其他相关不良事件,XALKORI Package Insert,剂量方案,XALKORI 包装说明书,a 除淋巴细胞减少（除非与临床事件相关，如机会性感染） b NCI不良事件通用术语标准 C 如果复发，暂停，直到恢复到级别2，然后重新恢复 250 mg 一天1次。
20、级别4复发时永久停药,d 如果复发，暂停，直到恢复到级别1，然后重新恢复 250 mg 一天1次。级别3或4复发时永久停药 e 与非小细胞肺癌进展、其他肺部疾病、感染或辐射影响无关,PROFILE 1005中生活质量评估,在每21天一个疗程的第1天和终点 时，收集患者报告结果 （PROs) ，包括与疾病/治疗相关的症状、生活质量和健康状况 : EORTC QLQ C30和QLQ-LC13 EQ-5D 视觉症状评估问卷 (VSAQ) 生活质量评分：分数高 = 更好的生活质量 症状评分：分数高 = 更坏的症状,Blackhall et al., IASLC 2011; Abs #O31.07,相对
21、基线的平均变化： PROFILE 1005中总体生活质量和主要症状,相对于基线的平均变化,15,10,5,0,5,10,15,疗程 2 3 4 5 6 7 8 N 134 123 120 121 112 104 77,总体生活质量 便秘,恶心/呕吐 腹泻,15,10,5,0,5,10,15,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,相对于基线的平均变化,临床上有意义的差异 (10分的平均变化)；*显著0.05 (置信区间)没有对相重性进行调整；N=患者在每个疗程至少完成1个问题；完成率因具体区域/症状而有所不同； 评分 = 生活质量改善或更多症状,*,*,尽管部分症状加重，但总体生活质量在治疗中有所改善,Blackhall et al., IASLC 2011; Abs #O31.07,