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1、北京大学医学部免疫学系 北京大学人类疾病基因研究中心 http:/ 韩文玲 2013年10月16日,免疫细胞膜分子（二）,一、T淋巴细胞,依赖胸腺发育的淋巴细胞，负责细胞免疫功能和对TD抗原诱导的体液免疫发挥辅助功能。,T细胞的分化发育 （一）在胸腺中的发育： 1、获得功能性TCR； 2、阳性选择：MHC限制性； 3、阴性选择：中枢免疫耐受。 （二）在外周免疫器官中的发育。,1、根据活化阶段分类： （1）初始T细胞（Nave T cell） 未接受抗原刺激的成熟T细胞，高表达CD45RA、CD62L，参与淋巴细胞再循环。 （2）效应T细胞（Effector T cell） 受抗原刺激活化发挥功
2、能的T细胞，高表达CD44、CD45RO，不参与淋巴细胞再循环。 （3）记忆性T细胞（Tm，T memory cell） 具有免疫记忆功能的T细胞，高表达CD44、CD45RO。,T淋巴细胞亚群,2、根据TCR类型分类： T细胞；T细胞。 3、根据表面分子分类： CD4T细胞；CD8T细胞。 4、根据功能分类： （1）Th细胞：CD4+，具有辅助免疫细胞行使功能的T细胞。 （2）调节性T细胞（Treg ）：CD4+CD25+FOXP3+，参与免疫应答的负调节和免疫耐受。 （3）CTL细胞：CD8+，具有特异性杀伤靶细胞作用的T细胞。,Subsets of CD4+ T cells,Elissa
3、 K Deenick, et al. Current Opinion in Immunology 2011, 23:111118.,Regulatory T cells, Treg,Regulatory T cells are comprised of Tr1 regulatory T cells, natural and inducible foxp3+ regulatory T cells, Th3 regulatory T cells and double negative regulatory T cells. Tr1 regulatory T cells are characteri
4、zed by production of IL-10; Th3 regulatory T cells are characterized by production of high levels of TGF- along with low amounts of IL-4 and IL-10 with no production of IFN- or IL-2. TCR+CD3+CD4-CD8- double negative (DN) regulatory T cells inhibit immune response by Fas/FasL destruction of effector
5、cells in an antigen specific fashion.,Rahul Kushwah, et al. Cell & Bioscience 2011, 1:20.,Foxp3+ Regulatory T cells,Foxp3+ regulatory T cells (Foxp3+ Tregs) are critical for maintaining immune tolerance and preventing autoimmune reactions. Foxp3+ Tregs are identified by their expression of CD25 (IL-
6、2 receptor) and Foxp3, a transcription factor critical for Treg differentiation. Foxp3+ Treg population can be divided into the naturally occurring Foxp3+ Treg population (nTreg), generally found in the thymus and the inducible Treg population (iTreg), which is derived in the peripheral tissues from
7、 CD4+CD25- precursors upon activation in presence of TGF-beta.,Rahul Kushwah, et al. Cell & Bioscience 2011, 1:20.,1、抗原识别受体复合物：TCR-CD3复合物，存在所有成熟T细胞表面，识别结合MHC-抗原肽复合物。,T淋巴细胞的表面分子及其作用,2、特异表达的CD 分子,CD2； CD3； CD4/CD8。,CD2(淋巴细胞功能相关抗原-2, Lymphocyte Function associated Antigen-2, LFA-2, E-receptor, SRBC-rec
8、eptor ) 与CD48、CD58、 CD244等形成CD2家族； 配体：人LFA-3(CD58)、SRBC等； 主要功能：介导T细胞与APC之间的作用。,与TCR共同组成T细胞抗原受体； 膜内区含有ITAM，其Y被p56lck磷酸化后，结合ZAP-70，在信号转导过程中起关键作用。,CD3,CD4：单链跨膜蛋白，胞膜外区含4个Ig结构域，远膜端的两 个结合MHCII类抗原的2区。 CD8：异源双体分子，均为单链跨膜蛋白，胞膜外区各含1个Ig结构域，结合MHCI类抗原的3区。 TCR的co-receptor，辅助TCR识别pMHC；胞内区与PTK p56lck结合，参与T细胞活化。 CD4是
9、HIV gp120的受体。,CD4/CD8,3、 co-stimulatory and co-inhibitory molecules,The first : TCR recognition of antigen presented by MHC; The second: ligation of co-stimulatory and co-inhibitory molecules expressed on APCs and T cells belonging to the B7 and tumor necrosis factor (TNF) families. In the absence o
10、f co-stimulation, T cells are rendered unresponsive (anergic) ; The third: cytokines and cytokine receptors.,B7 family of co-stimulatory and novel co-inhibitory molecules,Ceeraz S, et al. Trends Immunol. 2013 Aug 13. doi:pii: S1471-4906(13)00110-5.,均为同源二聚体；共用配体CD80（B7-1）/CD86（B7-2）； CD28：静息和活化T细胞均表达
11、，90CD4+T细胞和 50CD8+T细胞； CD152（CTLA-4）：活化的CD4+和CD8+T细胞。,CD28/CD152,CD28：具有ITAM基序，与CD80或CD86结合后，产生协同刺激信号（co-stimulatory signal），促进T细胞活化； CD152：具有ITIM 基序，与CD28竞争结合CD80或CD86，抑制T细胞活化。,Anergy T cell: 活性封闭或免疫失能T 细胞，TCR与MHC-抗原肽结合，在无共刺激信号存在时，丧失了抗原应答和IL-2产生能力的T细胞。,Anergy T cell,协同刺激分子，配体为ICOSL/B7-H2； 在初始T细胞中，其
12、表达水平较低；在活化T细胞中，与CD28相当； 在CD28之后发挥作用； 促进T细胞增殖，调节多种细胞因子产生； 对TFH发育必不可少。,CD278（ICOS）,Shane Crotty. Annu. Rev. Immunol. 2011. 29:62163.,Shane Crotty. Annu. Rev. Immunol. 2011. 29:62163.,ICOS-ICOSL engagement provides signals to CD4 T cells required for initiation and maintenance of TFH differentiation,协同
13、抑制分子, 配体为PD-L1与PD-L2； 抑制T细胞增殖和细胞因子产生，维持外周免疫耐受。,Annu. Rev. Immunol. 2008. 26:677704,PD-1（CD279）,Signal transduction upon interaction of PD-L1 with PD-1,Upon interaction of PD-L1 with PD-1, there is a recruitment of Src homology region 2 domain-containing phosphatase-1 (SHP-1) and SHP-2, which dephosp
14、horylate multiple members of the TCR signaling pathway.,Merely B, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2013 Aug 28. doi:pii: S1040-8428(13)00179-0.,Abatacept (CTLA4-Ig ),Orencia, Bristol Myers Squibb, New York, USA; a soluble fusion protein consisting of the extracellular domain of human CTLA4, linked to
15、a modified Fc portion (hinge CH2 and CH3 domains) of human IgG1.,Vincent Goeb et al, Curr Opin Rheumatol, 2009, 21:244250.,B7CD28家族成员的临床开发研究,Clinical applications of abatacept and belatacept key milestones,Peter S. Linsley, et al. Immunological Reviews 2009, 229: 307321.,B7基因转染的肿瘤疫苗,Biological activ
16、ities of CTLA-4 antibody blockade,Mellman I, et al. Nature. 2011 Dec 21;480(7378):480-9.,Generation and regulation of antitumour immunity,Mellman I, et al. Nature. 2011 Dec 21;480(7378):480-9.,Factors and signaling circuitries suppress CTL functions and ultimately promote tumor growth,Activation of
17、the MAPK signaling pathway in melanoma cells by oncogenic BRAFV600E leads to the production of IL-1. Tumor-associated fibroblasts (TAFs) respond to IL-1 by upregulating an immunomodulatory transcriptional program resulting in the production of COX-2, PD-1 ligands and chemokines as well as in the amp
18、lification of IL-1 signaling.,Merely B, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2013 Aug 28. doi:pii: S1040-8428(13)00179-0.,Similarities and differences between CTLA-4 and PD-1,Merely B, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2013 Aug 28. doi:pii: S1040-8428(13)00179-0. .,30多年前，人们发现免疫系统受到刺激后会释放一种可溶性细胞因子，该因子对多种肿瘤细胞系
19、具有细胞毒作用，而且在多种动物模型中可引起肿瘤坏死，将其命名为肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor， TNF）。 TNF可直接诱导肿瘤细胞凋亡(Apoptosis)。 1984, TNF的cDNA得以克隆，后来相继克隆了该家族的多个成员，构成了TNF超家族细胞因子。TNF家族成员与其受体结合发挥作用，组成TNF受体超家族。,TNF及其受体超家族,TNF和TNFR超家族成员,I型膜蛋白； 膜外区有富含半胱氨酸的重复性功能区。,TNF受体超家族成员的结构特征,根据其胞内区的结构和功能特点，分为： TIM家族TNFRSF； DD家族TNFRSF； 诱饵受体（decoy recep
20、tors）。,TNF受体超家族成员的分类,（一）TIM家族TNFRSF,TIM（TRAF-interacting motifs， TRAF相互作用基序），TRAF即TNF-R相关因子（TNF-R associated factor) ； 包括多数TNFRSF成员； 作用广泛，具有重要免疫调节作用； 协同促进T、B细胞活化。,协同T细胞活化的TIM家族TNFRSF成员,（二）DD家族TNFRSF,DD（death domain）即死亡结构域； 主要包括TNFRI、 FAS（CD95）、DR4（TRAILR1）、DR5（TRAILR2）； 负向调控T、B细胞活化； 在肿瘤生物治疗中具有一定应用前景
21、。,FAS：分布广泛； 配体：FASL（CD178），表达于活化 CTL（Cytotoxic T Lymphocyte）细胞和部分肿瘤细胞。 生理功能： 免疫调节，AICD ； CTL的细胞毒效应。,1、FAS (CD95),FAS和FASL的免疫调节和细胞毒效应,Fasl-Fas的免疫调节作用,lpr(lymphoproliferation)突变小鼠FAS缺陷。 gld(generalized lymphoproliferation disease) 突变小鼠 FASL缺陷。 表现：淋巴结增生，脾肿大，IgG、IgM自身抗体增加，出现肾炎、关节炎等病变。,CTL杀伤靶细胞的机制,Fasl-F
22、as参与肿瘤细胞的免疫逃逸,TRAIL（ TNF-related apoptosis-inducing ligand）表达广泛； TRAIL与DR4或DR5结合，启动细胞凋亡； T细胞活化后期，DR4、DR5表达上调，参与AICD； 在肿瘤治疗中，全身性应用TRAIL的副作用较小，开发前景看好。,2、DR4（TRAILR1）和DR5（TRAILR2）,（三）诱饵受体（decoy receptors）,主要包括DcR1， DcR2， DcR3和OPG； 胞内区没有功能性结构域，不能启动细胞的信号转导过程； 与TIM家族TNFRSF成员和DD家族TNFRSF竞争结合配体，从而抑制相应分子的功能。
23、TRAIL与DcR1、DcR2 等Decoy受体结合，能抑制其促凋亡效应； 有研究表明，正常细胞高表达DcR1、DcR2 ，而肿瘤细胞不表达或低表达，这可能与全身应用TRAIL的副作用较小有关。,Merely B, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2013 Aug 28. doi:pii: S1040-8428(13)00179-0.,Membrane molecules of T cells for immunoregulatory antibody therapy,Mechanisms of CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells
24、,CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T (TReg) cells suppress immune responses through contact-dependent mechanisms and the production of soluble factors, including the cytokines TGF, IL-10 and IL-35.,Jane Hoyt Buckner. Nat Rev Immunol. 2010 December ; 10(12): 849859.,二、B淋巴细胞,简称B细胞，由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中的淋巴干细胞发育而来，主要
25、定居于外周淋巴器官的淋巴小结内，负责体液免疫功能。,与B细胞增殖活化有关的膜分子,B细胞抗原受体复合物：mIg+Ig/Ig； B细胞共受体：CD19/CD21/CD81，CD19可传递活化信号； 相对特异表达的CD分子：CD20，CD22； 协同刺激分子：CD40，CD80，CD86；,Subsets of B cells,Kyaw, Tin et al. Current Opinion in Lipidology, 2011, 22(5), 373379.,B细胞的分类,（一）B1细胞： CD5+, sIgM+, sIgD-；固有免疫细胞； 主要分布于腹腔、胸腔和肠壁固有层中； 主要产生Ig
26、M，识别细菌多糖类物质；易发生交叉反应； 天然抗体的主要产生细胞；活化不依赖Th的帮助。 （二）B2细胞： CD5-, sIgM+, sIgD，通常所指的B细胞； 占外周血淋巴细胞总数的20； 主要位于周围免疫器官的淋巴滤泡中； 参与适应性免疫应答。,（一）BCR和BCR辅助受体,（二）特异表达的CD分子,CD20：B细胞的特异性标志，是治疗性单抗的靶点； CD22：抑制性受体，胞内段含有ITIM，特异性表达于B细胞，负向调节CD19/CD21/CD81。,B-cell section CDs,Potential anti-CD20 mAb effctor mechanisms,Alduaij
27、 W, et al. Blood. 2011 Mar 17;117(11):2993-3001.,Rituximab and nanomedicine,Plasmonic gold nanoparticles labeled rituximab can be used for cell specific labeling in lymphoproliferative disorders. CDC and ADCC were found to be significantly enhanced after treatment with Ritux-LNPs (antibody lipid nan
28、oparticles) compared with Ritux.,Popov J, et al. Nanomedicine 2011 Nov;6(9):1575-91. Julien DC, MABs. 2011 Sep-Oct;3(5):467-78.,（三）协同刺激分子,B细胞活化的经典双信号： Signal 1： BCR抗原； Signal 2： CD40CD40L （TIM家族TNFRSF成员） 。 CD40之外的其它TIM家族TNFRSF成员，如：CD27， CD30，BCMA和TACI也参与B细胞活化。,1、结构： CD40：TNFRSF成员； CD40L：TNFSF成员。 2、分
29、布： CD40：B细胞； CD40L：活化的CD4T细胞。 3、功能： 二者相互作用后，促进B细胞增殖、分化，促进Ig类别转换、亲和力成熟；促进T细胞活化。 CD40L缺陷导致性联高IgM综合征（Hyper IgM syndrome，HIGM1), IgG、 IgA、IgE缺陷。,CD40和CD40L (CD154),B细胞活化的双信号,静息B细胞不表达或低表达，活化后表达增强，结合CD28和CTLA-4，为T细胞活化提供第二信号。,CD80，CD86,四、免疫细胞膜分子的临床应用,一、进行免疫细胞分类。 二、阐明发病机制： CD4与HIV感染；CD18与LAD。 三、疾病诊断： CD4/CD
30、8：2/1；CD4的绝对数应500/l， 如200/l，为疾病恶化的先兆。 四、疾病预防和治疗： 抗CD3、抗CD25抗体用于预防移植排斥； 抗CD20的mAb治疗来源于B细胞的非霍奇金淋巴瘤； 抗CTLA-4、抗PD-1的抗体用于恶黑的治疗。,Immune cell subsets (1),Maecker HT, et al. Nat Rev Immunol. 2012 Feb 17;12(3):191-200.,Immune cell subsets (2),Maecker HT, et al. Nat Rev Immunol. 2012 Feb 17;12(3):191-200.,The
31、rapeutic mAbs directed against tumor cells, approved for use in oncology,Julien DC, MABs. 2011 Sep-Oct;3(5):467-78.,Established immune treatments,Antagonizing oncogenic pathways; Opsonizing tumour cells and triggering their death or removal by antibody-dependent cellular cytotoxity or phagocytosis;
32、Stimulate adaptive immune responses in some settings; Successful conjugation of toxins to antibodies induced a clinical response in patients refractory to the naked antibody; The concurrent administration of immunostimulatory cytokines such as IL-2 and GM-CSF may also enhance the efficacy of antibod
33、y therapy.,Mellman I, et al. Nature. 2011 Dec 21;480(7378):480-9.,Nanoparticle mediated delivery of antineoplastic agents, functionalized with mAb has achieved extraordinary potential in cancer therapy,MacLaughlin CM, et al. Nanomedicine 2013 Jan;9(1):55-64. Maya S, et al. Carbohydrate Polym. 2013 Apr 2;93(2):661-9.,Cet (Cetuximab )-PTXL (paclitaxel )-O-CMC nanoparticles can be used a promising candidate for the targeted therapy of EGFR over expressing cancers.,思考题: 1、结合本专业举例说明免疫细胞膜分子的结构、功能及可能的临床应用。,Thank you, everyone,