第十五章肝的生物化学.ppt

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1、第十五章 肝的生物化学,Biochemistry of Liver,概 述,人体最大的腺体 肝动脉/门静脉双重血液供应 肝静脉/胆道两个输出通道 丰富细胞器和酶系统 细胞膜通透性大，细胞中有丰富的各种亚细胞 细胞内含酶的种类、数量丰富，新陈代谢最活跃,肝是人体重要的器官，具有多种多样的代谢功能，它在体内糖、脂、蛋白质、维生素、激素等物质的代谢中均起着重要的作用。 同时，肝还有分泌、排泄、生物转化等方面的功能。,目 录,第一节 肝脏在代谢中的作用 第二节 肝脏的生物转化作用 第三节 胆汁和胆汁酸盐代谢 第四节 胆色素的代谢与黄疸,Section 1 Function of Liver in Ma

2、terial Metabolism,第一节 肝脏在代谢中的作用,*维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,肝糖原的合成与分解； 糖异生； 糖酵解途径。,肝内进行的糖代谢途径:,一、肝在糖代谢中的作用,不同营养状态下肝内的糖代谢,饱食状态 肝糖原合成；过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出 空腹状态 肝糖原分解 饥饿状态 以糖异生为主； 脂肪动员酮体生成 节省葡萄糖,二、肝在脂类代谢中的作用,作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。 肝内进行的脂类代谢主要有: 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化； 酮体的生成； 胆固醇的合成与转变； 脂蛋白与载脂蛋白的合

3、成 (VLDL, HDL, apoC)； 脂蛋白的降解等,肝在脂类代谢各过程中的作用,消化吸收 分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需 合成 脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂 分解 脂肪酸的-氧化、 胆固醇的降解与排泄（胆汁酸）、LDL 的降解 运输 合成与分泌脂蛋白、载脂蛋白，如VLDL,三、肝在蛋白质代谢中的作用,在血浆蛋白质代谢中的作用 合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外） 清除血浆蛋白质（清蛋白除外） 在氨基酸代谢中的作用 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。 解氨毒（合成尿素）；胺类的生物转化,四、肝在维生素代谢中的作用,脂溶性维生素的吸收 维生素的储存

4、 是Vit A、E、K和B12的主要储存场所。 维生素的运输 合成视黄醇结合蛋白；合成Vit D结合蛋白。 维生素的转化 Vit D3 25-(OH)-Vit D3； 水溶性维生素辅酶的组成成分。,五、肝在激素代谢中的作用,激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。 主要方式：生物转化。,激素的灭活 (inactivation of hormone),Section 2 Biotransformation Function of Liver,第二节 肝的生物转化作用,体内物质代谢产生的各种生物活性物质、代谢终产物如激素、神经递质、胆色素、氨及胺等，以及由外界进入人体的各种异物、毒

5、物，大多不能转变为建造组织细胞的原料，也不能彻底氧化分解供能，故称为非营养物质。非构件成分、非供能物质。,一、生物转化作用的概念,生物转化作用（biotransformation）* 机体对各种非营养物质进行的代谢转变，包括氧化、还原、水解以及各种结合反应，使其水溶性提高、极性增强，易于通过胆汁和尿液排出体外。,主要器官：肝是主要器官，肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。,内源性：如激素、胺类等,外源性：如药物、毒物等,转化对象： 非营养物,对体内的非营养物质进行转化，使其灭活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)； 更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体

6、外。,生物转化的意义,例 外,少数药物需在体内经第一步转化后，才有活性。如环磷酰胺、水合氯醛等需经生物转化才能成为有活性的药物。 部分非营养物质经生物转化反而毒性增强。如：黄曲霉素B1经氧化后成为直接致癌物, 解毒与致毒的双重性,生物转化反应的主要类型,第一相反应： 氧化、还原、水解反应 第二相反应： 结合反应,氧化反应是最主要的第一相反应，由肝细胞微粒体中的加单氧酶系、线粒体中的胺氧化酶系或胞液及线粒体中的脱氢酶系催化。,（一）氧化反应,依赖P450的单加氧酶 组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450还原酶 存在部位：肝细胞微粒体内(滑面内质网) 作用：能直接

7、激活氧分子，使一个氧原子加到作用物分子上，生成羟基化合物；另一个氧原子还原为水，因此又称为羟化酶或混合功能氧化酶。,1.单加氧酶系,单加氧酶催化的基本反应: RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O 产物：羟化物或环氧化物 举例:,苯胺,对氨基苯酚,存在部位：线粒体内 催化的反应： 催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛,2. 单胺氧化酶 ( monoamine oxidase, MAO),存在部位：胞液中 催化的反应： 醇脱氢酶催化醇类氧化成醛。 醛脱氢酶催化醛类生成酸。 将乙醇最终氧化成乙酸,3. 脱氢酶系,乙醇在体内的代谢,通常人体中都存在醇脱氢酶，且数量基本相等，但缺少醛脱氢酶的

8、人较多。醛脱氢酶的缺少，使酒精不能被完全分解为水和二氧化碳，导致饮酒后体内乙醛堆积。,乙醇,醇脱氢酶,乙醛,醛脱氢酶,乙酸,乙醇在体内的代谢,为什么酒后会“头重脚轻”？“口齿不清” ？“恶心呕吐”？,硝基还原酶 (nitroreductase)和偶氮还原酶( azoreductase) 将硝基化合物和偶氮化合物还原成胺类。这类化合物多见于食品防腐剂、工业试剂、食品色素、化妆品等。,（二）还原反应,多种水解酶类，包括酯酶、酰胺酶及糖苷酶等。 主要分布于胞液，可催化不同类型物质的水解。,（三）水解反应,某些非营养物质的极性基团可与一些内源性小分子物质结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变，

9、这就是生物转化中的结合反应。,（四）结合反应,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素。 反应场所：多在肝细胞的微粒体、胞液或线粒体内进行。 结合剂：葡萄糖醛酸（GA）、硫酸、乙酰辅酶A、谷胱甘肽、甘氨酸、甲基等,最多见的结合反应 葡萄糖醛酸基的直接供体：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) UDPGA来自糖醛酸循环,1. 葡萄糖醛酸（GA）结合反应：,UDPG脱氢酶,糖醛酸途径生成葡萄糖醛酸,催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferase, UGT) 。,举例：,苯酚,+ UDP,苯-葡糖醛酸苷,多环芳烃的生物转化反应,反应场所：在胞浆中进行 结

10、合对象：各种醇、酚、芳胺类化合物。 硫酸供体：3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸（PAPS）。 催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase),2. 硫酸结合反应,芳胺类化合物（-NH2）主要在胞液乙酰基转移酶作用下与乙酰辅酶A的乙酰基结合。 苯甲酸、苯乙酸（-COOH）则可在线粒体酶系作用下，先与辅酶A结合形成酰基辅酶A，再与甘氨酸或谷氨酰胺结合,3. 酰基结合反应,异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A,酰基结合反应,4. 谷胱甘肽结合反应：,环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽,5. 甘氨酸结合反应,苯甲酰CoA,甘氨酸,马尿酸,辅酶A,胆酸 甘氨酸,甘氨胆酸,6. 甲基化反应

11、,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,甲基供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),结合反应,1反应的连续性 2反应类型的多样性 3解毒与致毒的双重性,三、生物转化作用的若干特点,肝的生物转化作用解毒作用,影响因素：年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等 意义：指导用药 如：肝细胞损伤时，生物转化能力低下，药物的灭活速度较低-肝病病人用药 如：新生儿肝微粒体葡糖醛酸转移酶在出生后8周才达到成人水平，而体内90%的氯霉素是与葡糖醛酸结合后解毒，故新生儿易发生氯霉素中毒；新生儿黄疸,四、影响生物转化的因素,药物或毒物对生物转化酶类的诱导作用,苯巴比妥可诱导肝微粒体中单加氧酶系及UDP-葡萄糖醛酸基转移酶的合成 长

12、期服用导致机体对苯巴比妥类催眠药的转化能力增强，从而产生耐药性。 临床上可用苯巴比妥治疗新生儿黄疸。,Section 3 Metabolism of Bile and Bile Acids,第三节 胆汁和胆汁酸的代谢,一、胆汁,主要有机成分 胆汁酸盐(含量最高),胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。 胆汁中特有的化学成分包括胆汁酸盐（bile salts）、胆色素、胆固醇和卵磷脂等。,二、胆汁酸的代谢,胆汁酸（bile acid）是胆汁中的主要化学成分，占胆汁固体成分的一半以上。是胆固醇在肝中的主要转化产物。,按结构分

13、,（一）胆汁酸的分类,游离胆汁酸,胆酸,鹅脱氧胆酸,结合胆汁酸-羧基与甘氨酸或牛磺酸结合,牛磺胆酸,甘氨胆酸,按来源分,初级胆汁酸(primary bile acid),次级胆汁酸(secondary bile acid),胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸,在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸,7a-脱羟,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,石胆酸,鹅脱氧胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,部位：肝细胞的胞液和微粒体中 原料：胆固醇 关键酶：胆固醇7-羟化酶,（二）胆汁酸的代谢,1初级胆汁酸的生成：,胆固醇(27C),7a-羟化胆固醇,初级胆汁酸(24C

14、),结合型初级胆汁酸,7a-羟化酶,过程,游离型初级胆汁酸,胆酸,部位：小肠下段和大肠 过程：,2次级胆汁酸的生成,初级胆汁酸,次级胆汁酸,肠菌,水解/脱羟,游离型次级胆汁酸也可与甘氨酸或牛磺酸结合，形成结合型次级胆汁酸，主要包括甘氨脱氧胆酸和牛磺脱氧胆酸。 石胆酸由于溶解度较低，通常随粪便排出体外。,在肠道内大部分胆汁酸被重吸收入血，经门静脉入肝，游离型胆汁酸重新结合为结合型胆汁酸，再随胆汁排入肠道，形成胆汁酸的肠肝循环。,三、胆汁酸的肠肝循环,胆汁酸肠肝循环,正常成人肝、胆内胆汁酸代谢池约35g，每餐后胆汁酸可进行24次肠肝循环。 生理意义：使有限的胆汁酸反复使用，最大限度地发挥其生理作用

15、。,四、胆汁酸的功能,促进脂类的消化与吸收：胆汁酸的立体构型具有亲水和疏水的两个侧面，作为乳化剂,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的立体构型,胆汁酸的主要生理功能,促进脂类物质的消化吸收。 维持胆汁中胆固醇的溶解：即胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值101。若比例下降，易造成胆固醇析出沉淀，形成胆结石。,第四节 胆色素的代谢与黄疸,Section 4 Metabolism of Bile Pigment and Jaundice,胆色素（bile pigment）是铁卟啉化合物在体内分解代谢的主要产物，包括胆红素(bilirubin)、胆绿素(biliverdin)、胆素原(bilinogen)和

16、胆素(bilin)等多种化合物。 体内的铁卟啉化合物有血红蛋白(Hb)、肌红蛋白(Mb)、过氧化物(氢)酶及细胞色素等。,一、胆红素的来源,约80来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。 血红素由Fe2+与原卟啉IX组成，故称为铁卟啉化合物。 在单核吞噬细胞系统中，衰老的红细胞被破坏，其中的血红素在这些组织中分解生成胆色素。,二、胆色素的代谢,（一）胆红素的生成,部位：肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中 过程：,氨基酸,胆红素,胆绿素,胆红素的生成过程,胆红素的性质,由于形成分子内氢键，亲水性基团被屏蔽，故胆红素具有很强的亲脂疏水性，对大脑细胞有毒性作用。,胆红素的空间结构示意图,新生儿胆

17、红素脑病,未结合胆红素为脂溶性，易透过细胞膜进入细胞，易对富含脂类的神经细胞造成不可逆的损失。 新生儿发生高非结合胆红素血症时，游离胆红素通过血脑屏障，沉积于基底神经核、丘脑、丘脑下核、小脑、延脑、大脑皮质及脊髓等部位，抑制脑组织对氧的利用，导致脑损伤，称胆红素脑病。,运输形式：胆红素清蛋白复合体，转运至肝。 意义：既增加胆红素在血浆中的溶解度，又限制胆红素自由通过生物膜从而产生毒性作用。 竞争结合剂：如磺胺药，水杨酸等，可与胆红素竞争结合清蛋白，促使胆红素游离，增加其透入细胞的可能性。,（二）胆红素的转运,正常成人每100ml血浆能结合2025mg胆红素，而正常血浆的胆红素浓度只有0.11.

18、0mg /100ml (1.717.0mol/L)，故在正常情况下，不致有大量游离胆红素进入细胞产生毒性作用。 未经肝细胞转化的胆红素，称为未结合胆红素或游离胆红素。,与清蛋白结合的胆红素不能被肝外组织细胞摄取，惟有肝细胞能摄取它。 摄取：胆红素可以自由双向通过肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞 胞内转运：在胞浆胆红素与配体蛋白结合，转运至内质网。,（三）胆红素的转化,部位：滑面内网质 反应：结合反应（UDPGA） 酶：UDP-葡萄糖醛酸基转移酶 产物：胆红素葡萄糖醛酸二酯。,胆红素在内质网中的转化,胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸,UDP-葡糖醛酸基转移酶,胆红素葡糖醛酸二酯（主） +

19、UDP,葡葡糖醛酸胆红素的生成,胆红素葡糖醛酸二酯的结构,经肝细胞处理后转变成的葡萄糖醛酸胆红素称为结合胆红素。 排泄：结合胆红素在肝细胞内经溶酶体、高尔基复合物转运至毛细胆管，随胆汁排入肠道。,胆红素经肝的生物转化后，性质发生改变，从极性很低的脂溶性游离型变成为极性较强的水溶性化合物，从胆汁排入小肠。 解除了胆红素对细胞的毒性。,胆红素转化的意义,结合胆红素,胆素原,胆素,胆素原和胆素的生成过程,胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -尿胆素原,胆 素：中胆素，粪胆素， d -尿胆素,游离胆红素,胆素原约有1020%可被肠粘膜重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再由肝排入胆道，构成胆色素的肠肝循环(b

20、ilinogen enterohepatic circulation)。 小部分胆素原进入体循环经肾随尿排出，即为尿胆素原。它们被进一步被氧化成尿胆素，成为尿液的主要有色成分。,胆色素的肠肝循环,胆红素的形成与胆素原的肠肝循环,三、血清胆红素与黄疸,正常血清胆红素浓度：3.417.1mol/l (0.2 1mg/dl)；其中约80%为游离胆红素，其余为结合胆红素。 两种胆红素： 未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素、未结合胆红素 ，又称间接胆红素。 已与GA结合的为结合胆红素，又称为直接胆红素。,游离胆红素与结合胆红素的区别,凡能造成胆红素的生成过多，或使肝细胞对胆红素的摄取、结合、排泄过

21、程发生障碍的因素，都可导致血中胆红素浓度增高，出现高胆红素血症。,高胆红素血症,胆红素是金黄色色素，在血浆中浓度过高，则能扩散入组织，致组织黄染，称为黄疸（jaundice）。 显性黄疸2mg/dl 隐性黄疸,胆红素的生成、运输及代谢总结,溶血性黄疸,肝细胞性黄疸,阻塞性黄疸,1溶血性黄疸 (肝前性黄疸) 是由于红细胞在单核- 吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。,2肝细胞性黄疸 (肝原性黄疸) 是由于肝的疾病，导致肝细胞处理胆红素能力不足或下降所致。,3阻塞性黄疸 (肝后型黄疸)： 是由于总胆管压力上升（胆道阻塞）引起胆汁排泄不畅，结合胆红素

22、排出肠腔受阻而返回体循环所致。,各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变,【目的要求】,一、掌握 1. 肝脏在物质代谢中的作用 2. 肝脏的生物转化作用：概念、生物转化的反应类型、意义 3. 胆色素代谢：胆红素的生成、胆红素在肝细胞内的代谢、胆红素在肠腔内的变化 4. 初级游离和初级结合胆汁酸的概念；次级游离和次级结合胆汁酸的概念，胆汁酸生成的原料。 二、熟悉 胆汁酸的肠肝循环及生理意义,肝脏疾患时与代谢障碍或异常有关的 临床现象,1. 肝维持血糖浓度相对稳定是通过调节下列哪些途径实现的,A.糖原合成 B.糖异生 C.糖原分解 D.磷酸戊糖途径,2. 下列肝所特有或为主的代谢是,A.尿素合成 B.

23、酮体生成 C.利用三碳物质异生糖 D.合成清蛋白 E.所列都是,3. 生物转化反应中参与氧化反应最重要的酶是,A. 加单氧酶 B. 水解酶 C. 加双氧酶 D. 胺氧化酶 E. 脱氢酶,4. 肝脏进行生物转化的葡萄糖醛酸（GA）供体是,A.GA B.UDPG C.ADPGA D.UDPGA E.CDPGA,5. 肝脏进行生物转化的甲基供体是,A.蛋氨酸 B.胆碱 C.甲基腺苷 D.甲基胞嘧啶 E.SAM,6.下面关于体内生物转化作用的叙述正确的是,A. 是对体内非营养物质的解毒过程 B. 使非营养物生物活性降低或消失 C. 可使非营养物溶解度增加 D. 使非营养物从胆汁或尿液中排出体外,7.

24、肝在糖代谢中最突出的作用是,A.促进肠道对糖的吸收 B.合成肝糖原 C.分解肝糖原 D.参与糖异生 E.维持正常的血糖浓度,8. 生物转化作用中属于第二相反应的是,A.氧化 B.还原 C.水解 D.氧化+还原+水解 E.结合,9. 肝脏合成最多的血浆蛋白是,A.-球蛋白 B.-球蛋白 C.清蛋白 D.纤维蛋白原 E.凝血酶原,10. 生物转化作用的特点是,A.反应连续性 B.解毒、致毒双重性 C.反应类型多样性 D.增大作用物的极性和水溶性,11.肝中胆汁酸合成的限速酶是,A. HMG-CoA还原酶 B. 7羟化酶 C. 1羟化酶 D. 26羟化酶 E. 3羟化酶,12.肝细胞对胆红素生物转化

25、的实质是,A. 使胆红素与配体蛋白结合 B. 使胆红素与清蛋白结合 C. 使胆红素转变为胆绿素，以利排出 D. 增强毛细胆管膜上载体转运系统以免胆红素淤积肝中 E. 破坏胆红素分子内的氢键以便进行 结合反应，增强极性而排出体外,13.肝中胆汁酸合成的限速酶是,A. HMG-CoA还原酶 B. 7羟化酶 C. 1羟化酶 D. 26羟化酶 E. 3羟化酶,14. 苯巴比妥治疗婴儿先天性黄疸的机理主要是,A.诱导葡萄糖醛酸转移酶的生成 B.使肝重增加，体积增大 C.肝血流量增多 D.肝细胞摄取胆红素能力加强 E.使游离胆红素转变成结合胆红素,15. 胆红素主要由下列哪种铁卟啉化合物分解产生,A.肌红

26、蛋白 B.血红蛋白 C.细胞色素 D.过氧化氢酶 E.过氧化物酶,16. 肠道中的胆素原重吸收入肝后的去路是,A.大部分再排至胆道，少量随尿排出 B.全部以原型再排至肠道 C.大部分转化成尿胆素原 D.全部转化成尿胆素原 E.全部入血液循环以还原型从尿中排出,17. 肝在胆色素代谢中的作用包括,A.摄取 B.运输 C.转化 D.排泄,18. 未结合胆红素的特点是,A.胆红素丙酸侧链的羧基可参与分子内氢键的形成 B.比结合胆红素容易通过生物膜 C.不易在尿中出现 D.不加尿素或乙醇就能与重氮试剂呈阳性反应,19. 在肠道中初级结合胆汁酸转变为次级自由型胆汁酸需通过,A.水解反应 B.羟化反应 C.脱羟反应 D.结合反应,