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1、,第四十六章 抗恶性肿瘤药物 Antineoplastic Drugs,概 述,恶性肿瘤的传统治疗方法 手术 放疗 化疗（药物治疗） 中医治疗,化疗适应证 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋 巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者,化疗的两大障碍 毒性反应 耐药性,恶性肿瘤治疗的新方向 生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞,恶性肿瘤治疗的新药物 生物反应调节药（如干扰素、Gleevec） 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸）
2、肿瘤细胞凋亡诱导药 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26） 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）,第一节 抗肿瘤药物的分类及作用机制,一、分类 1. 根据药物化学结构和来源分类 烷化剂 抗代谢药 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 激素 其它（铂类、酶）,2. 根据抗肿瘤作用的生化机制分类 干扰核酸生物合成的药物 影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物 影响激素平衡的药物,二、作用机制 1. 细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态 机制：抑制增
3、殖；诱导分化；诱导死（凋）亡,细胞增殖周期动力学,生长比率（growth fraction，GF） 控制点（check point）,2001年生理学或医学奖： 1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK),2. 生物化学角度, 干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡,第二节 常用抗恶性肿瘤药物,一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate
4、）：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。 卡培他滨（capecitabine),3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急淋（维持治疗）、绒癌。 硫鸟嘌呤 4. 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide）： 慢粒；同步化（G1期）。 5. DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。,二、影响DNA结构
5、与功能的药物,1. 烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、 羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能 损害/细胞死亡, 分类及代表药,（1） 氮芥类 氮芥 (chlormethine, HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。 环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥；广谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤；免疫抑制；丙烯醛 化学性膀胱炎。 （2）乙撑亚胺类 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：较广谱
6、；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。,（3）甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan; 马利兰, myleran)：慢粒、原发性血 小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、 睾丸萎缩。 （4）亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀 (semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。,2. 破坏DNA的抗生素类, 博来霉素 (bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和 M期；在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂复制受阻； 鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质
7、纤维化。 丝裂霉素 (mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团， 具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA 断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。,3. 破坏DNA的铂类配合物, 顺铂 (cisplatin, DDP)：Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结； 睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌； 肾和耳毒性。卡铂 (carboplatin) 4. 拓朴异构酶（I或II）抑制药 喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱：I；S期，G2 M；胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。 鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teni
8、poside)：II； S和G1期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物, 共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过程， 阻止RNA合成；周期非特异性。 放线菌素D (dactinomycin)：G1期； G1S；肾母细 胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。 柔红霉素 (daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin): S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性。 普卡霉素 (plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。,四、干扰蛋白质合成与功能的药物,1. 微管蛋白活性抑制药 影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停
9、止 (M期) 长春碱 (vinblatine)和长春新碱 (vincristine)：急性 白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。 紫杉醇 (paclitaxel)：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、 乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。,2. 干扰核蛋白体功能的药物,三尖杉酯碱 (harringtonine)和高- (homo-)：抑 制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出 新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）； 心肌损害。 3. 影响氨基酸供应的药物 门冬酰胺酶 (asparaginase)：急淋；过敏反应、 精神症状。,五、调节体内激素平衡的药物,补充或拮抗调节平衡 糖皮质激素：急淋、恶
10、性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬 (tamoxifen)， 乳腺癌,第三节 抗恶性肿瘤药的用药原则、毒性反应和耐药性,一、用药原则 1. 从细胞增殖动力学考虑 （1）招募作用：序贯 使用周期特异和非特异性药物；（2）同步化作用： 序贯使用周期特异性药物。 2. 从生化机制考虑 MTX + 6-MP 3. 从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性 4. 从抗瘤谱考虑,二、毒性反应,1. 近期毒性 （1）共有反应 骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶 消化道反应：恶心、呕吐 脱发,（2）特有反应, 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、
11、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇,2. 远期毒性, 第二原发性恶性肿瘤 不育和致畸 三、耐药性 天然耐药性 (natural resistance)：G0期 获得性耐药性 (acquired resistance) 多药（向）耐药性 (mutildrug -，pleiotropic -),Best Wishes for Your Success in Final Examination,长 春 花,被剥皮的红豆杉在流泪 南方周末 观察版 2001-10-18,纳米科技（nanotechnology) 定义：在纳米尺度（0.1100 nm)下对物质进行制备、研究和工业化，以及利用纳米尺度物质进行交叉研究和工业化的一门综合性的技术体系。 目标：直接以原子和分子来构造具有特定功能的产品。,喜树（珙桐科乔木）,西藏鬼臼（小檗科）,