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1、1,第二十章,解热镇痛抗炎药,2,解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。 它们化学结构虽不同，但有共同的作用机制：抑制体内前列腺素的合成。 由于有抗炎作用, 且与糖皮质激素不同，故又称非甾体类抗炎药 (NSAIDs)。,第一节 概 述,3,通过抑制环氧化酶(cycloxygenase,COX) 而抑制前列腺素(prostaglandins, PGs)的合成。 从而缓解或消除PGs (特别是PGE2) 的 致痛、致热和致炎作用。,NSAIDs作用机制:,4,5,1.解热作用：降低发热者的体温，对正常人无影响。 正常体温调节: 体温调节中枢 散热-37oC-产热
2、 发热: 病原体及其毒素 中性粒细胞产生与释放内热源 中枢合成与释放PG 体温调节中枢，调定点上调 这时产热，散热， 体温。,NSAIDs的药理作用,6,解热机制：解热镇痛药是通过抑制中枢PG合成酶(环氧酶COX-2)，减少PG（特别是PGE2）的合成，从而消除PG对体温调定点的上调作用，使散热增多、产热减少而发挥解热作用。,7, 脑室注入微量PG引起发热，PGE2致热作用最强。 其它致热物引起发热时，脑脊液中PG样物质含量增加数倍。 临床上用PG人工流产的产妇都有发热的副作用 解热镇痛药对内热源引起的发热有解热作用， 但对注射PG引起的发热无效。 以上实验说明PG和发热有关。也说明内热源可能
3、使中枢合成与释放PG增多。PG再作用于体温调节中枢而引起发热。,实验依据,8,中等程度镇痛，临床上常见的慢性钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等。无成瘾性，广泛应用。 对严重创伤性剧痛和内脏绞痛无效。 不产生欣快感与成瘾性，临床广泛应用。,2.镇痛作用,9,组织损伤和发炎时，局部产生和释放致痛化学物质(也是致炎物)如缓激肽、PG等。PG（E1、E2和F2)本身就可致痛。 单独缓激肽能引起疼痛，PG可使缓激肽等致痛物致痛作用增强。在炎症过程中，PG的释放对炎性疼痛起放大作用。 解热镇痛药抑制炎症时PG的合成，阻断PG本身的致痛作用和其对痛觉感受器的增敏作用，从而产生镇痛作用。,镇痛机
4、制,10,大多数解热镇痛药都有抗炎作用，对控制风湿性关节炎和类风湿性关节炎的症状有肯定疗效。 抗炎机制: NSAIDs通过抑制PGs合成和抑制某些细胞粘附因子的活性而产生抗炎作用.,3.抗炎作用,11,COX-1(结构型)和COX-2(诱导型),12,损伤性化学、物理和生物因子 激活磷脂酶A2(PLA2)、酰基水解酶（AHA)水解膜磷脂花生四烯酸PGs. 诱导多种细胞因子(IL-1、IL-6、 IL-8、TNF）诱导COX-2表达PGs,13,1. 水杨酸类-阿司匹林 2. 苯胺类-对乙酰氨基酚 3. 吲哚衍生物-吲哚美辛 4. 丙酸类-萘普生 5. 选择性COX-2抑制剂-塞来昔布 6. 其
5、他: 保泰松,药物分类,14,阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水杨酸。 体内过程： 阿司匹林口服后小部分在胃吸收， 大部分在小肠吸收，0.5-2小时达峰浓度， 吸收后水解为水杨酸，以水杨酸的形式分布致全身，,第二节 非选择性环氧酶抑制剂 一、水杨酸类 阿司匹林,15,水杨酸血浆蛋白结合率80-90%，肝代谢能力有限， 小剂量水杨酸(1g 以下)按一级动力学进行，半衰期2-3小时， 大于1g以上按零级动力学进行，半衰期15-30小时 ， 剂量再大时，血浆浓度急剧上升，突然出现中毒症状。,16,长期大量用药治疗风湿性及类风湿性关节炎时，根据患者用药后的反应，监测血浓。 水杨酸的排泄，受尿液pH的
6、影响，碱性尿排出85%，酸性尿5%，服用碳酸氢钠促进排泄。,17,1.解热镇痛：常用剂量（0.5g)即有较强的解热、镇痛作用，增强散热过程、使发热者体温降低到正常，而对正常体温没有影响。 常与其它解热镇痛药配成复方，用于轻、中度疼痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等，例APC(复方阿司匹林)。,作用及应用,18,大剂量(最大耐受量：34g/日）有较强的抗炎、抗风湿作用，可使急性风湿热患者1-2天内退热，关节红肿疼痛缓解，血沉下降。能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛。亦可用于鉴别诊断急性风湿热。也是类风湿关节炎目前是首选药。,2. 抗风湿：,19,抗血小板聚集,影响
7、血栓形成(小剂量)，主要是抑制TXA2(血栓素)的生成-临床用于血栓的预防。 TXA2-PGI2平衡 血小板： Cox-1和TXA2合成酶TXA2 血栓形成 血管内膜: Cox-2和PGI2合成酶PGI2 抑制血小板聚集. 小剂量(40mg/日)即显著减少TXA2而对PGI2 没有影响。用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚集性疾病。,3.抗血栓形成：,20,短期服用副作用少，长期大量应用有不良反应。 1.胃肠道反应： 恶心、呕吐，胃溃疡、胃（无痛性）出血。因抑制COX-1，干扰了 PGs（PGE2）对胃粘膜的保护作用。 阿司匹林刺激CTZ致恶心、呕吐。,不良反应,21,2.凝血障碍：小剂量抑制血小板聚集，大剂量抑制肝脏合成凝血酶原。 3.过敏反应: 荨麻疹和血管神经性水肿，罕见“阿司匹林哮喘”：白三烯相对升高。,22,4.水杨酸反应：过量（5g/d)可致中毒：头昏、头痛、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐、惊厥和昏迷。（i.v. NaHCO3),23,抗 痛 风 药,痛风是体内代谢酶缺陷，嘌呤代谢紊乱，尿酸生成过多所引起的一类代谢性疾病。 分类： 抑制尿酸生成的药物：别嘌呤 促进尿酸排泄的药物：丙磺舒 抑制痛风炎症的药物：秋水仙碱,