黄二版-肝胆生化.ppt

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1、肝胆生物化学,第12章,肝是人体最大的实质性器官； 肝也是体内最大的腺体； 肝具有复杂多样的生物化学功能。 胆囊是肝的附属器官，对肝分泌的胆汁起着储存和浓缩作用。,第一节 肝的结构与在物质代谢中的作用,Liver Structure and Function in Material Metabolism,肝的组织结构和化学组成特点:,肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应; 肝具有丰富的肝血窦; 肝细胞含有丰富的亚细胞器（如线粒体、内质网、微粒体及溶酶体等）和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。 肝存在肝静脉和肝胆道系统双重输出通路;,肝复杂多样的生物化学功能,肝系多种物质代谢之中枢 生物转化作用

2、分泌作用（分泌胆汁酸等） 排泄作用（排泄胆红素等）,一、肝在糖代谢中的作用,维持血糖浓度相对稳定，确保全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,肝在物质代谢中的作用,脂类的消化、吸收、合成、分解与运输,二、肝在脂类代谢中的作用,肝内蛋白质代谢极为活跃，更新速度较快,三、肝在蛋白质代谢中的作用,维生素的吸收、储存、运输及转化,四、肝在维生素代谢中的作用,激素发挥作用后降解或失去活性的过程称为激素的灭活,主要方式：生物转化作用,五、肝在激素代谢中的作用,回顾：肝内主要进行那些糖代谢途径？,糖异生 肝糖原的合成与分解 糖酵解途径 糖的有氧氧化 磷酸戊糖途径,一、肝在糖代谢中的作用,不同营养状态下肝

3、内如何进行糖代谢？,饱食状态：,肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出 磷酸戊糖途径,肝糖原分解,以糖异生为主，保证脑重要组织的能量供应 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,饥饿状态：,空腹状态：,临床上有糖耐量试验和血乳酸测定检测异常,肝和脂肪组织是糖转化为脂肪的主要场所,脂肪酸的氧化； 脂肪酸的合成及酯化（脂肪的合成）； 酮体的生成； 胆固醇的合成与转变（最强器官）； 磷脂的合成；脂蛋白的合成 (VLDL、HDL)； 脂蛋白的降解,回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？,二、肝在脂类代谢中的作用,肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质； 肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要

4、器官。,肝在血浆蛋白质代谢中的作用,三、肝在蛋白质代谢中的作用,肝也是胺类物质的重要生物转化器官,脂溶性维生素的吸收； 维生素的储存：肝是Vit A、K 、 B2 、 PP 、 B6 、B12的主要储存场所； 维生素的运输：视黄醇结合蛋白、 Vit D结合蛋白的合成 维生素的转化：,-胡萝卜素 Vit A1 Vit D3 25-(OH)-Vit D3 B族维生素辅酶或辅基的组成成分,四、肝在维生素代谢中的作用,第二节 肝的生物转化作用,Biotransformation Function of Liver, 肝的生物转化作用是机体重要的保护机制,生物转化的概念,机体将一些极性或水溶性较低、不容

5、易排出体外的非营养物质进行化学转变，从而增加它们的极性或水溶性，使其容易排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。,肝是生物转化的主要器官； 肾、肺、胃肠道、皮肤以及胎盘,生物转化的主要场所,有利于机体处理非营养物质。 通过对非营养物质进行生物转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。 通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性（溶解度），从而易于从胆汁、粪便或尿液排出。,肝的生物转化作用解毒作用（detoxification）,生物转化的意义,生物转化的对象, 生物转化反应的类型（两相反应四种类型）,第一相反应：氧化、还原、

6、水解反应,体内最重要、最普遍的生物转化方式。 有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，既增强了水溶性，同时具有解毒功能，且容易排出体外。,第二相反应：结合反应,非极性基团转化为极性基团，利于排泄。, 氧化反应,加单氧酶系又称羟化酶或混合功能氧化酶（MFO） 存在于肝细胞微粒体 反应还需要细胞色素P450和NADPH参与 生理意义： 参与多种药物和毒物的生物转化，使其羟化后 增加药物或毒物的水溶性，有利于排出体外。 参与体内多种生物活性物质的羟化反应。,.加单氧酶系,生物转化第一相反应中最主要的反应类型,NADPH-Cytc还原酶,酶组成:,NA

7、DPH-Cytc还原酶 黄素蛋白(FAD)、铁硫蛋白(Fe2S2)、CytP450,.单胺氧化酶系,.脱氢酶系,肝微粒体乙醇氧化系统 （microsomal ethanol oxidizing system, MEOS）,MEOS是乙醇-P450加单氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。 乙醇诱导MEOS不但不能使乙醇氧化产生ATP，还消耗氧和NADPH，而且还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基，后者可进一步促进脂质过氧化，引发肝损伤。,ADH与MEOS之间的比较,存在部位：肝细胞微粒体 酶：硝基还原酶和偶氮还原酶，属于黄素酶类， 需NADPH及还原型细胞色素P450供氢，产

8、物是胺。, 还原反应, 水解反应,存在部位：肝细胞微粒体和胞液 水解酶类：酯酶、酰胺酶和糖苷酶。,(阿司匹林),凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。,葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙酰基、甘氨酸、甲基等物质或基团。, 结合反应,结合对象：,结合物：,1.葡萄糖醛酸结合反应, 结合反应,是最重要、最普遍的结合反应 糖醛酸循环产生葡萄糖醛酸 葡萄糖醛酸基团的活性供体 尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA） 催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶 （UGT）, 结合反应,是最重要、最普遍的结合反应 糖醛酸循环产生葡萄糖醛酸 葡萄糖醛酸基团的活性供体 尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA） 催化酶：葡萄糖

9、醛酸基转移酶（UGT）,2.硫酸结合反应,硫酸供体：3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸( PAPS),催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase),3.谷胱甘肽结合反应,细胞自我保护的重要反应。 催化酶：谷胱甘肽S-转移酶（GST）,主要转化对象：芳香胺类,4.乙酰基结合反应,催化酶：乙酰基转移酶,结合对象：含羧基化合物,5.甘氨酸结合反应,催化酶：酰基转移酶,6.甲基结合反应,甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸（SAM）,催化酶：甲基转移酶,生物转化反应的特点,连续性 多样性 解毒与致毒性, 影响生物转化作用的因素,年龄、疾病、药物、营养状况、 性别、食物、遗传等因素,第三节 胆汁与胆汁酸

10、的代谢,Metabolism of Bile and Bile Acids,(肝细胞分泌),(肝胆汁经胆囊浓缩),一、胆汁,胆汁的固体成分：,胆汁的分类：,胆汁的双重功能：消化液、排泄液,两种胆汁的百分组成和部分性质,二、胆汁酸代谢,1、胆固醇在肝中转化成胆汁酸是体内胆固醇的主要代谢去路 初级胆汁酸肝细胞直接合成的胆汁酸 游离型：胆酸 鹅脱氧胆酸 结合型：载体甘氨酸、牛磺酸 次级胆汁酸在肠道受细菌作用，第7位羟基脱氧生成 的胆汁酸称为次级胆汁酸 游离型：脱氧胆酸 石胆酸 结合型：载体甘氨酸、牛磺酸 2、分类： 按结构分：游离胆汁酸 按来源分：初级胆汁酸 结合胆汁酸 次级胆汁酸 3、胆盐：胆汁酸

11、以钠盐或钾盐形式存在，称为胆汁酸盐， 具有协助脂类的消化和吸收作用。,游离胆汁酸,例：胆酸,结合胆汁酸,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,部位：肝细胞的胞液和微粒体中 原料：胆固醇 胆汁酸的合成反应：复杂 限速酶：胆固醇7-羟化酶, 初级胆汁酸合成,胆汁酸合成途径限速酶（微粒体加单氧酶系） 胆汁酸负反馈抑制 消胆胺、甲状腺素、VitC、糖皮质激素、 生长激素促进,胆固醇(27C),7-羟化胆固醇,初级胆汁酸(24C),结合型初级胆汁酸,7-羟化酶,过程：复杂,部位：小肠下段和大肠 过程：,次级胆汁酸合成,胆汁酸肠肝循环的概念 胆汁酸肠肝循环的生

12、理意义,胆汁酸的肠肝循环,在于使有限的胆汁酸反复利用，满足机体对胆汁酸的需要。,机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库或胆汁酸代谢池,胆汁酸的肠肝循环过程,胆汁酸的立体构型亲水侧面与疏水侧面，较强的表面活性剂，加速脂类消化吸收。, 促进脂类消化吸收,胆汁中的胆汁酸盐和卵磷脂可使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀。 胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐、卵磷脂与胆固醇之间的比例（101）, 防止胆结石生成,三、胆汁酸的生理功能,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的立体构型,第 四 节 胆色素代谢,Metabolism of Bile Pigment,胆色素(bile pigment)是体

13、内铁卟啉类化合物分解代谢的终产物，包括胆绿素、胆红素、胆素原和胆素等。 胆红素处于胆色素代谢的中心，呈金黄色，是胆汁中的主要色素。 体内的铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。,胆红素空间结构示意图,胆红素的特有结构赋予其亲脂疏水的性质, 易自由透过细胞膜进入血液。,正常人每天可生成250350mg胆红素，其中约80%以上由衰老红细胞释放的血红蛋白的分解。 血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成。 部位：肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。 过程： 限速酶：血红素加氧酶,一、胆红素的生成与转运, 胆红素的生成,胆红素的生成过程,一方面增加了胆红素的水溶

14、性，便于运输； 另一方面限制了胆红素自由透过各种生物膜， 减少其对组织细胞的毒性作用。,运输形式：胆红素-清蛋白复合体,意义:,竞争结合剂：如胆汁酸、脂肪酸、磺胺药、水杨酸等。, 胆红素的运输,胆红素-清蛋白中的胆红素仍然为游离胆红素， 又称为未结合胆红素、血胆红素, 过多的游离胆红素可与脑部基底核的脂类结合， 干扰脑的正常功能，造成胆红素脑病，称为胆红 素脑病或核黄疸。,游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取,胆红素-清蛋白复合体形式随血液循环到肝； 胆红素分离，肝细胞摄取； 胆红素在胞浆与载体蛋白（蛋白或蛋白）结合，胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白形式将 胆红素携带至肝细胞内质网。, 胆红素的摄取

15、,二、胆红素在肝中的转变（摄取、转化、排泄）,部位：滑面内网质 反应：结合反应（主要结合物UDPGA） 催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶（UGT） 产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素等，统称为结合胆红素。 意义：脂溶性、有毒的游离胆红素通过生物转化的结合反应转变成水溶性、无毒的结合胆红素。, 胆红素的转化,胆红素在内质网结合葡萄糖醛酸生成水溶性结合胆红素,葡萄糖醛酸胆红素的生成:,胆红素葡萄糖醛酸二酯的结构:,过称：肝脏代谢胆红素的限速步骤。 排出结合胆红素是一个逆浓度梯度的耗能过程 胆红素排泄障碍，结合胆红素就可返流入血。 糖皮质激素治疗高胆红素血症。, 胆红素

16、的排泄,肝细胞对胆红素的摄取、转化与排泄作用,结合胆红素,胆素原,肠 菌,葡萄糖醛酸,还原,胆素,胆素原生成过程：,游离胆红素,中胆素原粪胆素原尿胆素原,粪胆素尿胆素,粪便,80%, 胆红素的排泄,10%,尿液,尿液中胆红素、胆素原、胆素称为尿三胆（肝功能检查指标）,胆素原与胆素的生成反应,肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。,胆素原的肠肝循环的概念：,胆素原肠肝循环的过程,两种胆红素理化性质的比较,正常血清胆红素浓度：3.417.1mol/L（0.21mg/dl)。 80%为未结合胆红素，其余为结合胆红素。 体内胆红素生成

17、过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素引起血中胆红素含量增多称为高胆红素血症。 胆红素呈金黄色，血中浓度过高可扩散入组织，造成组织黄染，称为黄疸。, 高胆红素血症及黄疸,若血清胆红素浓度超过34.2mol/L(2mg/dl)时，肉眼可见皮肤、粘膜及巩膜等组织黄染，临床上称为显性黄疸。 若血清胆红素在34.2mol/L以下，但肉眼观察不到巩膜与皮肤等黄染，临床上称为隐性黄疸。,临床上常根据黄疸形成的原因、发病机制不同可分为三类：,溶血性黄疸 肝细胞性黄疸 阻塞性黄疸,1溶血性黄疸,溶血性黄疸，又称为肝前性黄疸。属于高未结合型胆红素血症。 此类黄疸是由于红细胞的大量破坏，在单核-吞噬细胞系统产生胆红素过多，超过了肝细胞摄取、转化和排泄胆红素的能力，造成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。,2肝细胞性黄疸,肝细胞性黄疸 又称为肝原性黄疸 由于肝细胞功能受损，造成其摄取、转化和排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。,3阻塞性黄疸,阻塞性黄疸，又称为肝后性黄疸。 由于各种原因引起的胆管系统阻塞，胆汁排泄障碍所致。,