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1、1,队列研究 cohort study,军队流行病学教研室 王安辉 ,2,队列原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一群人，例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历。,引 言,3,3,研究实例 吸烟与肺癌的关系（Doll和Hill）,研究目的：验证吸烟是肺癌的病因 观察对象：全英国所有注册医生 研究因素：一般情况、吸烟（吸烟年限、每日吸烟量、 吸烟种类、吸入方式、是否戒烟、戒烟年 限等） 分 组：吸 烟 者暴露组 不吸烟者非暴露组 两组年龄、性别等基本相同,4,4,随访指标：肺癌死亡 随访方法：信访 随访时间：从1951年10月开始
2、，以信函（调查表） 访问为手段，调查了59600位医生，得到 满意应答的40701名。此研究持续至1976 年，共20余年,研究实例 吸烟与肺癌的关系（Doll和Hill）,5,5,结果与分析：,1956年第二次随访资料（ 35岁以上男性）,吸烟与肺癌： 吸烟者死亡率：0.9 不吸烟死亡率：0.07 吸烟者死亡率/不吸烟者死亡率 = 0.9 /0.07 =12.86,吸烟量与肺癌：,研究实例 吸烟与肺癌的关系（Doll和Hill）,6,6,戒 烟 与 肺 癌：戒烟可降低肺癌的危险性，戒烟时间 延长，肺癌死亡率随之下降，有剂量 反应关系 吸烟深浅与肺癌：吸入肺部的深度愈深，发生肺癌的危 险性愈大
3、,结 论 吸烟是肺癌死亡的主要危险因素,研究实例 吸烟与肺癌的关系（Doll和Hill）,7,7,8,第一节 概 述 第二节 研究实例 第三节 设计与实施 第四节 资料的整理与分析 第五节 偏倚及其控制 第六节 优缺点,9,概 述,一 、病因研究步骤 二 、基本概念 三、 基本原理 四、 特 点 五、 目 的 六、 分 类,10,一、 病因研究步骤,第一节概述,11,二、 基本概念,暴露(exposure) 指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态 队列(cohort) 有共同经历或有共同暴露特征的一群人 分为固定队列和动态队列,第一节概述,12,固定队列 Fixed Cohort,研究开
4、始,研究结束,出现结局,未出现结局,第一节概述,失访,13,动态队列 Dynamic Cohort,研究开始,研究结束,出现结局,失访,第一节概述,14,根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成暴露组与非暴露组 随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发生率的差异，研究暴露因素与研究结局之间的关系,三、 基本原理,第一节概述,15,队列研究的结构模式图,第一节概述,16,四、 特 点,观察法 设立对照 由因到果，符合时间顺序 确证暴露和结局因果关系,第一节概述,17,五、 目 的,检验病因假设 ( hypothesis) 评价预防效果 (effect of pr
5、evention) 研究疾病自然史( natural history of disease),第一节概述,18,六、 分 类,前瞻性队列研究 历史性队列研究 双向性队列研究,第一节概述,19,19,时间顺序,过去（2001）,研究开始 （2011）,将来（2021）,历史性队列,双向性队列,前瞻性队列,队列研究类型示意图,20,前瞻性队列研究 Prospective Cohort Study,研究队列的确定是现在(concurrent) 根据研究对象现在暴露分组 需要随访(follow-up) 结局在将来某时刻出现,第一节概述,21,优点,时间顺序增强病因推断可信度 直接获得暴露与结局资料，结
6、果可信 能获得发病率,缺点,所需样本量大，花费大，时间长 影响可行性,第一节概述-前瞻性队列研究,22,历史性队列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study,根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组 不需要随访，研究开始时结局已出现,第一节概述-历史性队列研究,23,双向性队列研究 Mixed (Ambispective) Cohort Study,研究队列的确定是过去 根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组 需要随访 结局可能已出现,第一节概述-双向性队列研究,24,24,美国学者于1948年在弗明汉镇 (马萨诸塞州波
7、士顿以西25公里） 建立了一个由5209人组成的研究 队列，并通过体检和生活方式调 查收集了基线资料。,Framinham heart study 弗明汉心脏病研究,25,25,Framinham heart study,26,26,从1948年开始, 所有研究对象每2年进行一次详细的 发病情况调查，并进行相应的体检和实验室检查。,27,27,1948 研究开始 1957 高血压可以增加患冠心病的风险（3倍） 1970 高血压可以增加患卒中的风险 ,28,28,历史性队列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study,根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象
8、在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组。 研究开始时结局已出现。,29,29,实例： 接触温石棉女工恶性肿瘤死亡的队列研究 国际流行病学传染病学杂志，2006.,调查对象： 1960年1月1日至1980年12月31日曾经从事家庭内 温石棉手工纺织作业一年以上的女工。 方法： 历史性队列研究,30,30,N=5681,31,31,结论：接触温石棉的女性纺织工人有明显的 肺癌死亡高发倾向。,32,研究实例,二硫化碳长期低剂量的暴露与冠心病的关系,33,34,二硫化碳（CS2）,神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白 代谢，造成心血管疾病 长期接触低浓度二硫化碳可引起慢性中毒， 引起精神病、多发性神经
9、炎、动脉粥样硬样等 短时间接触高浓度的二硫化碳蒸气可急性中毒,第一节研究实例,35,20世纪60年代芬兰职业卫生研究所Hernberg和Tolonen教授所做的5年前瞻性队列研究确定了二硫化碳长期低剂量暴露与冠心病的因果关系,第一节研究实例,36,一 、确定研究因素,研究因素 长期低剂量的CS2暴露 定义 有CS2暴露，在不引起急性中毒的车间工作至少5年以上,第一节研究实例,37,二 、确定研究结局,心肌梗死 血压变化 心电图改变 心绞痛发作,第一节研究实例,38,三、 确定研究现场和人群,暴露组 19421967年间某粘纤厂25至64岁，至少有5年CS2暴露史的所有工人（343名，男性） 对
10、照组 年龄相差不超过3岁，出生地区相同，工种的体力消耗相当，在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工人,第一节研究实例,39,四、 资料收集,查阅档案记录 用药情况、既往车间CS2的浓度等 询问 姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况 实验室检查 血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化,第一节研究实例,40,五、 质量控制,采用国际通用的标准和规定 事先校准各种仪器和设备 重复测量和分析某些指标,第一节研究实例,41,六、 资料分析,CS2暴露组发生心肌梗死的相对危险度为3.57，两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率
11、差异有显著性（表1） CS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同（表2）,第一节研究实例,42,暴露组和对照组的心机梗死发生率及相对危险度,第一节研究实例,43,表2 CS2与不同临床类型冠心病的 RR与AR比较,第二节研究实例,44,七、 结论,长期低剂量（2030ppm）CS2暴露与冠心病的发病和死亡存在因果关系 CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死表现突出，其他类型也有不同程度的表现 措施 芬兰当局已于1972年把CS2的车间最高容许浓度从20ppm降至10ppm,第二节研究实例,45,一、 确定研究因素 二、 确定研究结局 三 、确定研究现场和研究人群 四 、确定队列大小 五 、资
12、料收集与随访 六 、质量控制,设 计 和 实 施,46,主要暴露因素 在描述性研究和病例对照研究的基础上确定,一、 确定研究因素,可能影响结局暴露因素 混杂因素 人口学特征等,暴露测量,1.性质 定性(quality) 定量(quantity) 2.方法 访谈 实验室检查 查阅记录,第三节设计与实施,47,结局是研究队列中预期结果事件,发病或死亡 某些血清指标 分子标志的变化 定性或定量,二、 确定研究结局,48,一次研究可有多个结局,吸烟,49,结局的测量 采用国际或国内通用的标准,50,1.有足够符合条件的研究对象 2.领导重视、群众支持 3.医疗条件较好，交通较便利 4.发病率较高,三
13、、确定研究现场和人群,研究现场,51,从目标人群中抽出的具有代表性的人群 未患所研究疾病 分为暴露人群和非暴露人群,研究人群,52,暴露人群的选择,1.职业人群 (occupational exposure) 2.特殊暴露人群 3.一般人群(general population) 4.有组织的人群团体,53,非暴露（对照）人群的选择,1.内对照(internal controls) 一群研究对象内部 2.外对照(external controls) 一群研究对象外部 3.总人口对照 整个地区现成的发病或死亡资料 4.多重对照(multiple controls) 两种或以上的形式,54,影响样
14、本大小因素 1.抽样方法 2.暴露组与非暴露组的比例 3.失访,四、 确定队列样本大小,55,影响样本含量参数,1.非暴露人群或全人群中所研究疾病发病率p0 2.暴露人群与对照中疾病发病率之差 3.第一类错误概率 4.把握度(power) 1-,56,公式法,样本大小的计算,条件 暴露组和对照组样本含量相等,：两个发病率的平均值,P1：暴露组预期发病率 P0：对照组预期发病率,57,五 、资料收集与随访,基线资料 随访 资料收集,58,基线(base-line)资料 暴露的资料 个体的其他信息,59,随访(follow-up),随访对象、内容和方法 随访间隔 随访者 观察终点 观察终止时间,6
15、0,观察终点（end-point） 研究对象出现了预期的结果 观察终止时间 整个研究工作截止的时间,61,1.查阅纪录 2.调查询问 3.健康或疾病检查 4.环境监测等,资料收集方式,62,62,随访方法 ： 对暴露组和对照组应采取相同的随访方法 在整个随访过程中，随访方法应保持不变,随 访,随访内容： 研究因素的暴露情况 与发病或死亡相关的情况 整个人群人口变动情况,63,63,随访终止时间： 是指整个研究工作截止的时间,随 访,随访终止时间取决于： 暴露因素与疾病的联系强度 疾病的潜伏期,64,1.调查员选择 2.调查员培训 3.制定调查员手册 4.监督,六、 质量控制,65,资 料 的
16、整 理 和 分 析,一 、资料整理表 二 、人时的计算 三 、率的计算 四、暴露与疾病关联程度,66,一、 资料整理表,暴露组发病率=a/(a+b) 对照组发病率=c/(c+d),67,二 、人时的计算,精确法 近似法 寿命表法,68,68,寿命表法： Lx=Ix1/2(NxDxWx) Ix+1=IxNxDxWx 其中：Lx为x时间内暴露人年数； Ix为x时间开始时的人数； Nx为x时间内进入队列的人数；Dx为x时间内出现终点结局的人数； Wx为x时间内失访的人数,第1年暴露人年数为： L1=I1+1/2(N1-D1-W1)=1403+1/2(79-4-30)=1425.5 第2年年初人数为：
17、 I2=I1+N1-D1-W1=1403+79-4-30=1448 第2年暴露人年数为： L2=1448+1/2(45-2-11)=1464 以此类推，计算总人年。,69,三 、率的计算,累积发病率 发病密度 标化死亡比,70,变化范围 01 适用条件 样本大，人口稳定，整齐的资料,1、累积发病率 (cumulative incidence),71,2、发病密度 (incidence density),变化范围 0 适用条件 观察时间长，人口不稳定，存在失访， 资料不很整齐,72,72,3.标化死亡比 （standardized mortality ratio, SMR） 研究对象数目较少，结
18、局事件的发生率较低时 以全人口发病（死亡）率作为标准,人群理论死亡数=暴露人口数 全人口死亡率,73,73,例：已知某厂2024岁组工人500名，某年内其中2人死于肺癌，该年全人口该年龄组工人肺癌死亡率为1.8，求SMR。,意义：该厂2024岁组工人死于肺癌的危险是一般 人群的2.22倍,74,四、 暴露与疾病的关联程度,相对危险度（relative risk, RR) 归因危险度(attributable risk, AR) 归因危险度百分比AR% 人群归因危险度（PAR） 人群特异危险度百分比（PAR%）,75,1.相对危险度RR（relative risk）,暴露组发病或死亡的危险是非暴
19、露组的多少倍；RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大 。,Ie：暴露组率 Io：非暴露组率,76,RR与关联强度,77,2.归因危险度(attributable risk, AR),又称特异性危险度，率差，是指暴露组发病率与非暴露组发病率之差的绝对值，AR反映发病归因于暴露因素的程度。 意义：由暴露所致的发病率或死亡率 AR=Ie-I0 AR=I0（RR-1） 如吸烟与肺癌关系研究表明： AR= 0.89,说明吸烟所致肺癌的发病率是0.89。,78,78,RR与AR意义的差别 RR说明暴露对于个体增加发生危险的倍数； AR是对暴露人群来说，暴露增加的超额危险度。,RR具有病因学的意
20、义。,AR更具有疾病预防和公共卫生上的意义。,79,79,3.归因危险度百分比（ attributable risk percent, AR%) ：也称病因分值（EF）,暴露者中由暴露所致的发病率或死亡率（Ie Io ）占暴露者发病率或死亡率（Ie ）的百分比:,如吸烟与肺癌关系研究表明： AR%=90.7%，说明吸烟者中的肺癌90.7%归因于吸烟。,AR%=（Ie Io ）/ Ie = (RR-1)/RR,80,80,4. 人群归因危险度（PAR） 全人群中由于暴露于某因素所致的发病或死亡率。 PAR= It Io 5. 人群特异危险度百分比（PAR%） 全人群中由于暴露于某因素所致发病或死
21、亡占全人群发病或死亡的百分比。 PAR%=（It Io）/ It 100%,81,81,RR= Ie/Io=0.960.07 =13.7,某吸烟与肺癌的队列研究资料中,已知：吸烟者肺癌年死亡率 Ie=0.96，非吸烟者肺癌年死亡率Io=0.07，全人群中肺癌年死亡率It=0.56,吸烟者发生肺癌的危险性是非吸烟者的13.7倍。,AR= IeIo=0.960.07 =0.89,吸烟所致肺癌的发病率是0.89。,AR%= (IeIo) Ie100%=0.890.96 =92.7%,在吸烟者中有92.7%的肺癌死亡是由吸烟引起的。,PAR= ItIo=0.560.07 =0.49,人群中吸烟所致的肺
22、癌死亡率为0.049 ,PAR%=(ItIo) It100%=0.490.56 =87.5%,人群中死于肺癌者有87.5%是由吸烟引起的。,82,列出不同暴露水平下的发病率 以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的RR和AR 必要时，应对率的变化作率的趋势性检验,3.剂量反应关系,83,4059岁男子按初始血清胆固醇分组冠心病6年发生情况,结果,随着血清胆固醇水平的升高，其患冠心病的RR增大，说明存在剂量效应关系,84,偏倚及其控制,选择偏倚 失访偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,85,优 点,直接获得暴露组和非暴露组的发病率或死亡率 直接估计危险度 符合时间顺序，验证病因的能力较强 获得一种暴露与多种结局的关系 收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚 可研究疾病的自然史,86,缺 点,不适于发病率很低的疾病的病因研究 易发生失访偏倚 耗时，耗人力、物力、财力 设计要求严密，资料的收集和分析难度较大 随访过程中，已知变量的变化或未知变量的引入增加分析难度,87,87,88,88,89,89,90,90,91,91,92,92,三种方法比较,93,93,基本原理 研究设计 资料整理与结果分析 常见偏倚及控制 优缺点,小 结,94,94,95,Thanks ！,