抗生素的合理使用.ppt

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1、浅谈抗菌药物及临床应用,一、概念,抗生素 抗菌药物,二、抗菌药分类及机制简介,天然PG、PV 青霉素类 半合成 耐酶：MET、OXA 广谱：AMO、PIP 强有效抗革兰氏阴性杆菌青霉素 一代:头孢唑啉 -内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、哌酮、他啶 四代:头孢匹罗 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:亚胺培南0 -内酰胺类 单环类:氨曲南 氧头孢烯类：噻吗灵 与酶抑制剂的复合剂,（一)-内酰胺类,细菌细胞,PBPs 参予细菌细胞壁的合成,细胞膜,细胞壁,细胞浆,3,PBP,PBP,4,5,1,2,细菌细胞壁的合成有赖于PBP(青霉素结合蛋白)的存在,5,1、青霉素类

2、, 天然青霉素(1940年) 耐酶青霉素(甲氧青霉素 苯唑青霉素) 广谱青霉素(氨苄青霉素、阿莫西林、替卡 西林、哌拉西林、阿洛西林) 抗革兰氏阴性杆菌青霉素 福米西林、替莫西林,第一代头孢菌素类,头孢唑林（先锋5号） 头孢拉定（先锋6号） 头孢氨苄（先锋4号、口服）,第二代头孢菌素类,头孢呋辛酯（西力欣，力复乐） 头孢克洛 （希克劳，可福乐）,第三代头孢菌素,敏感菌 排泄通道 半衰期,头孢噻肟 肠杆菌科、流感杆菌、淋球菌 肾（90%） 1.3h (凯福隆）,头孢他定 绿脓杆菌（最强） 肾（90%） 1.9h （复达欣）,头孢哌酮 绿脓杆菌 胆道（70%） 2h （先锋必）,头孢曲松 流感杆菌

3、、淋球菌、脑膜炎球菌 肾、胆道 6-9h （罗氏芬）,第三代头孢菌素,促进巨噬细胞杀菌功能 体内杀菌活性强于体外(细胞免疫 ),头孢地嗪（莫敌）,头孢布烯（先力滕）,一日单剂（0.4），口服 PAE(post-antibiotic effect),第四代头孢菌素类,头孢匹罗 头孢吡肟,头孢菌素类比较,第一代 G+（金葡菌、链球菌、肺炎球菌） 不稳定 部分G （流感杆菌、肺炎杆菌）,抗 菌 谱,酶稳定性,第二代 G+ G 稳定性 （流感杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌）,第三代 G 抗菌谱拓宽，某些假单胞菌有效 稳定 G+,第四代 G+ G 稳定,3、与内酰胺酶抑制剂的复合剂 3种-内酰胺酶抑制剂的区

4、别 抑酶目标 他唑巴坦 克拉维酸 舒巴坦 葡萄球菌产生青霉素酶 + + + 转移性-内酰胺酶 + + + 染色体介导头孢菌素酶 + 超广谱酶（ESBLs） + + +,3、与内酰胺酶抑制剂的合剂,药物 比例 主要针对致病菌,阿莫西林-克拉维酸(氨美丁) 5:12:1 流感杆菌、肺炎球菌 卡他莫拉菌、金葡菌 肠杆菌科、厌氧菌等,氨苄青霉素-舒巴坦(优立新) 2:1 同上,替卡西林-克拉维酸(特美丁) 30:115:1 肠杆菌科、铜绿假 单胞菌、厌氧菌,哌拉西林-他唑巴坦(特治星) 16:18:1 同上,先锋必-舒巴坦（舒谱深） 2:11:1 同上,4、碳青酶烯类,泰能（亚胺培南-西司他丁） 帕尼

5、培南（克倍宁） 美罗培南,泰 能,G+ 、 G 需氧菌及厌氧菌有极强活性 对酶稳定 大多院内难治性感染的耐药菌有效 PAE较明显 成人剂量每日23g，分2 3次 VD,泰 能,对嗜麦芽窄食假单胞菌天然耐药 有癫痫者禁用 日用量4g（引起中枢神经系症状） 妊娠、新生儿慎用,5、其它-内酰胺类,头霉素类（头孢西丁） 单环霉素类（氨曲南）,（二）多肽类,强效、窄谱杀菌剂 耳、肾毒性突出 仅适用于难治性MRSA、MRSE、肠球菌 去甲万古霉素、稳可信、多粘菌素B 、替考拉宁,稳可信 抗菌作用机制,PBP,细胞膜,糖,转肽交叉连结,合成中的粘肽连,万古霉素,转糖作用被阻止,阻断交叉连结,稳可信(万古霉素

6、)的杀菌机制与PBP无关,（三）氨基糖苷类,水溶性好，稳定 抗菌谱广，PAE明显 对厌氧菌天然耐药 疗效毒性指数低，肾毒性和耳毒性 一般联合用药,特点,（三）氨基糖苷类,链霉素，庆大霉素，卡那霉素，妥布霉素 阿米卡星（丁胺卡那霉素） 奈替米星（力确新） 抑制蛋白质合成和释放，细菌细胞膜通透性,（四）大环内酯及林可酰胺类,抗菌谱主要为 需氧G+ 、 G-菌（流感嗜血杆菌等） 组织浓度血药浓度，胞内胞外 对胞内繁殖病原体（支原体、军团菌等）有良效 有PAE 其他非抗感染作用,（四）大环内酯及林可酰胺类,红霉素、交沙霉素、阿奇霉素、罗红霉素 大多肝浓缩，由胆道排出 作用于细菌核糖体50S亚单位，抑制

7、蛋白质合成 不宜与氯霉素、林可霉素合用,（五）喹诺酮类,口服吸收好，组织穿透力强、浓度高 抗菌谱广，尤其对G- 杆菌活力高 衣原体、支原体、军团菌和结核分支杆菌等有效 半衰期相对较长，PAE明显 拮抗细菌DNA旋转酶，阻断DNA复制,喹诺酮类药物分类及作用,（五）喹诺酮类,有些药物神经系统、肝、心脏传导系统等毒副反应较严重 孕妇与儿童不宜使用，老年和肾功减退者减量 不良药物相互作用，如血茶碱浓度增高 对生态环境的影响（直接阻断DNA，随尿排除）,存在问题,（六）抗真菌类,机制是直接损伤真菌的细胞膜，使 其通透性发生改变 两性霉素B、氟康唑,抗菌药物及作用机制,抗菌药物的活性分类,抑菌剂,杀菌剂

8、,（浓度依赖性）,杀菌剂,（时间依赖性）,氯霉素,氨基糖苷类,青霉素类,大环内酯类,氟喹诺酮类,头孢菌素类,磺胺药,甲硝唑,其他内酰胺类,四环素类,万古霉素,三、抗菌药物后效应(PAE),较满意PAE,中等度PAE,氨基糖苷类 喹诺酮类,碳青霉稀类 大环内酯类 林可霉素 第四代头孢 万古霉素,四、细菌耐药-全球性难题,19201960年 G+菌 葡萄球菌链球菌 19601970年 G-菌 铜绿假单胞等 70年代末今 G+，G-菌 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱 -内酰胺酶（G-） AmpC 诱导性 -内酰胺酶（G-）,（一

9、）院内感染致病菌构成 (全国9城市13家三甲医院),李家泰：中国细菌耐药监测研究，中华医学杂志，2001年1月,（二）细菌耐药的机制,产生灭活酶或钝化酶 -内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶（乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶） 红霉素酯化酶,（二）细菌耐药的机制,改变细胞膜通透性，使抗生素 渗透障碍 -G-杆菌对青霉素有天然屏障作用,（二）细菌耐药的机制,改变抗生素的作用靶位 PBPs与抗生素的亲和力降低或合成新PBPs 核糖体蛋白亚基或DNA旋转酶发生突变,（二）细菌耐药的机制,主动泵出机制,1）MRSA，MRSE，MSSA?,MRSA：Methicillin Resistant Staphylo

10、coccus Aureus 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSE：Methicillin resistant Staphylococcus Epidermidis 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 MSSA： Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus 对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌,金葡菌的耐药变迁,PSSA PRSA MSSA MRSA VSSA VRSA,1940年,1943 50%,1985 90+%,1975 25%,2001 60%,2002年 5%,甲氧西林敏感金葡菌,万古霉素敏感金葡菌,MRSA,发病率逐年升高 广泛流行 多重耐药 难以控制,MRS

11、A耐药机制,与细菌产生一种低亲和力青霉素结合 蛋白有关(PBP 2a或PBP 2),产ESBLs菌株的耐药特点,ESBLs能分解氧亚氨基类抗生素如:三代头孢(头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松)、四代头孢以及单环酰胺类的氨曲南 产ESBLs菌株对酶抑制剂复合药、头孢西丁部分敏感 几乎所有产ESBLs菌株对IMP敏感,AmpC -内酰胺酶,1、往往在抗生素治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续过度产生AmpC -内酰胺酶的多重耐药株。 2、第三代头孢菌素是这些酶的弱诱导剂，但具有选择多重耐药株的作用。 3、所有-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂。,AmpC -内酰

12、胺酶,4、产生AmpC -内酰胺酶的多重耐药株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30-50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷氏菌等高产I 型AmpC酶 5、碳青霉烯类抗生素对AmpC酶高度稳定，四代头孢有效,五、抗菌药的合理使用,1、应用适应证 确定的细菌或真菌感染，避免“保驾” 2、药物选择和配伍 敏感、活力强；耐药特点 避免同类作用机制药连用 避免快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂合用,五、抗菌药的合理使用,3、设计给药方案和剂量 血半衰期、PAE、杀菌作用特点 多数-内酰胺类最好给药每68h一次 氨基糖苷类全日一次静滴，耳肾毒性低 喹诺酮类多12h给药一

13、次 药物毒性作用与血药浓度,五、抗菌药的合理使用, 致病菌明确 致病菌不明确 依据感染部位 重症感染 全面覆盖原则 重症耐药菌感染 降阶梯治疗策略,4、具体方案 病原学治疗 起始经验治疗,青霉素 头孢霉素(1.2) 新喹诺酮类 大环内酯类,肺炎球菌,嗜血杆菌,大肠、肺克,绿脓杆菌,厌氧菌,支原体等,嗜麦芽菌,病 原 菌,头孢菌素 喹诺酮类 大环内酯,2、3代头孢 氨基糖苷 酶抑剂合剂,复达兴、特治星、先锋必 特美丁、哌拉西林、,青霉素/复合 甲硝唑 林可霉素 碳青酶烯 四代喹诺酮,大环内酯 利副平 喹诺酮类,喹诺酮类 磺胺类 酶抑剂合剂 如特美丁,1）MRSA、MRSE治疗原则,首选万古霉素（

14、稳可信） 机制 抑制细菌细胞壁的合成 改变细菌细胞膜的通透性 阻碍细菌 RNA 的合成,稳可信 经验性治疗,2）ESBLs 治疗原则,对严重感染，首选碳青霉烯类(亚胺培南) 病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星），但喹诺酮类抗生素在国内的滥用，已使其敏感性降至50%左右,2）ESBLs 治疗原则,可选用含酶抑制剂的抗生素复合制剂， 但对高产酶株、同时产生Amp C 酶菌株, 酶抑制剂疗效不好 可用头霉素（头孢西丁、头孢替坦） 但可导致对其他类抗生素的耐药性 避免使用青霉素及三代头孢类抗生素,3） AmpC 治疗原则,对严重感染，首选碳青霉烯类(亚

15、胺培南)、四代头孢菌素 病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星）,3）AmpC 治疗原则,可用头霉素（头孢西丁、头孢替坦） 避免使用三代头孢类及酶抑制剂复合制剂,4）降阶梯治疗策略,院内重症感染起始经验治疗 的适当策略,降阶梯治疗策略的特性,是抗感染的经验性治疗方案，具有如下两个特性： 开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能的致 病菌 随后(48-72小时)根据微生物学检查结果调整抗生素的使用，使之更有针对性,降阶梯治疗策略的临床意义,防止病情迅速恶化 根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱抗生素，又可防止细菌产生耐药，并降低费用,降阶梯治疗策略的适

16、用人群,有可能产生耐药可能的患者 如： - 有既往抗生素治疗史 - 有侵袭性操作 - 长期住院,降阶梯治疗策略的适用人群,具有高危死亡风险的患者 如： - 老年人 - 免疫功能低下宿主 - 合并多脏器衰竭者及有休克表现者,降阶梯治疗的药物选择,对于ESBLs，头孢菌素并不是经验治疗的好选择，其中头孢匹罗的治疗失败率和三代头孢一样高 对于产AmpC酶的肠杆菌科细菌，头孢菌素和酶抑制剂复合制剂的治疗失败率也非常高 有关肠杆菌同时产生ESBLs的报道也越来越多，因此，头孢吡肟也不是治疗肠杆菌的最佳选择,降阶梯治疗的药物选择,亚胺培南是降阶梯治疗的最佳选择,五、抗菌药的合理使用,5、疗程 用药72h内不宜频繁换药 停药指征,6、注意的几个环节,尽早作出病原菌诊断 菌群交替和二重感染 联合应用抗厌氧菌药物 疗效的正确判断 毒副反应 抗生素相关性腹泻,