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1、天然药物化学室 二零一五年七月,浅谈亲核取代取应,浅谈亲核取代反应,一、亲核取代反应的活性,结构对反应活性（reactivity）的影响与反应机理有关，以下分别讨论结构对SN2和SN1反应的影响。 22.3.1.1 SN2 对 RCH2X型化合物18个系列的亲核取代的速率数据进行的统计分析说明: R的位阻是决定反应速率的主要因素。R3C-X型化合物不起SN2反应。离去基团在桥头碳原子上的化合物，不发生 SN2反应，(1)与乙醇钠一起加热，(2)与 Nal在丙酮溶液中加热都不起反应。如：,浅谈亲核取代反应,-碳原子上的烯基或苯基使SN2反应的速率加快。例如，烯丙基氯在丙酮溶液中与碘化钠的反应速率
2、为氯乙烷的33倍。分子轨道模型的解释是：在过渡状态中，-碳原子上的p轨道与双键碳原子上的*(反键轨道)重叠使其能量降低，见图22.3。,浅谈亲核取代反应,二、亲核取代反应中的SN1反应 SN1机理的中间体是碳正离子，能使碳正离子稳定性提高的因素都有利于SNl反应的进行。 与苯环双键共轭能提高碳正离子的稳定性。三苯氯甲烷在液体SO2溶液中能电离成三苯甲基碳正离子和氯离子，SO2的亲核性极弱，与碳正离子不起反应：,苯环上给电子的取代基如：Me2N，MeO和Me使三苯甲基正离子的稳定性提高；而吸电子的取代基如：Cl，NO2则使三苯甲基正离子的稳定性降低。 二苯甲基碳正离子、苄基型碳正离子和烯丙型碳正
3、离子与SbF6-离子生成的盐都可以在超强酸中得到。有的烯丙型碳正离子可以在浓硫酸溶液中生成。,浅谈亲核取代反应,能使碳正离子稳定的因素也就能使SN1反应加速.例如,氯甲醚的水解活性很大。MeOCH2+ SbF6 -可以在超强酸中制得，ROCH2X, RSCH2X, R2NCH2X等化合物在SN1反应中的活性都大于R3CX。 正电荷在桥头碳上的碳正离子虽然不能达到平面构型，但仍可以在超强酸中生成。例如：,浅谈亲核取代反应,酰基碳正离子的稳定性与叔丁基碳正离子相近，但由于共振效应，正电荷分散到氧上，亲电能力不强，RCOX的反应一般是先加成后消除。,乙烯基碳正离子的稳定性很低，只在离去基团离去倾向极
4、强时才发生溶剂解。例如：,浅谈亲核取代反应,三、亲核指数 在甲醇溶液中25C下测定碘甲烷与各种亲核试剂的SN2反应的速率常数 knu并与碘甲烷与甲醇反应的速率常数比较，可以算出亲核试剂的亲核指数(nucleophilic constant)。,用相似的方法得到的SN2亲核性次序(质子溶剂)为：RSArSI CN OH N3 Br ArO Cl 吡啶 AcO H2O,浅谈亲核取代反应,四、亲核性和碱性 一种试剂作为亲核试剂是指供电子给碳原子，亲核性表示它对反应速率的影响，是动力学问题；而作为碱是提供电子给质子，碱性表示它对平衡位置的影响，是热力学问题。因此，一个试剂的碱性强，它的亲核性不一定同样
5、强。例如，N3, PhO和Br的亲核指数都是5.8，而它们的共轭酸的pKa却分别为 4.74, 9.87和7.7。不过进攻原子相同的一系列试剂，它们的亲核性的大小次序与碱性大小是平行的，如MeO PhO AcO NO3，进攻原子在周期表中位于同一周期，亲核性的次序也与碱性平行。例如，一些试剂的亲核性次序为: NH2RO OHR2NHArONH3吡啶FH2OClO4；R3CR2NROF。试剂如果是带负电荷的离子，它的亲核性一定比其共轭酸强。例如，OH H2O，NH2 NH3，RO ROH，RS RSH。,浅谈亲核取代反应,例如下列三个亲核试剂与苄氯进行亲核取代，变换苯环上的取代基，它们的碱性与亲
6、核性是一致的。它们的亲核性与碱性成线性关系。,五、溶剂对亲核性的影响 卤离子的亲核指数分别为：F, 2.7; Cl, 4.4; Br,5.8; I, 7.4；而它们的共轭酸的pKa分别为: HF, 3.45; HCl, 5.7; HBr, 7.7; HI, 10.7。即亲核性次序正好与碱性相反。主要原因是：在溶液中它们被溶剂分子包围，特别是在质子溶剂中更能生成氢键。例如：,浅谈亲核取代反应,F和Cl体积小电荷集中，包围的溶剂分子更多，Br和I体积大，电荷分散，包围的溶剂分子较少；在亲核进攻中必须先破坏溶剂层, 才能达到过渡状态, 所需能量反映到活化能中, 使活化能升高, 反应速率变慢, 特别是在质子溶剂中, 由于能生成氢键, 差别就更显著。因此，亲核性次序为 IBr ClF。DMF溶液中包围负离子的溶剂分子少，亲核性次序为ClBrI.,浅谈亲核取代反应,亲核取代反应是化学反应中最基本的反应，深刻理解其机理可以帮助在研发过程中提高反应收率，起到事倍功半的效果。 望各位学员在课后继续深入学习，以最大程度的掌握反应的实质，有益于以后的研发工作。 Thanks!,