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1、第六章 肿瘤 (Tumor、 neoplasm),病理教研室 张玲,概述,在欧美一些国家恶性肿瘤的死亡率仅次于心 血管系统疾病而居第二位。 在我国， 农村人口中恶性肿瘤死亡率居死因的第三位(105.57/10万)，男性为109.99/10万，女性为77.76/10万； 城市人口中居死因第一位(139.28/10万)，男性为166.92/10万，女性为109.99/10万。 我国常见的10大恶性肿瘤按死亡率高低排列为 胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病、及淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽 癌、乳腺癌等。 Tumor = Neoplasm (良性、恶性) Cancer (carcinoma、sarco
2、ma),一、肿瘤的概念,肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组 织的细胞在基因水平上失去了对其生 长的正常调控，导致克隆性异常增生而 形成的新生物 。,肿瘤性增生与非肿瘤性增生的区别：,肿瘤性增生 非肿瘤性增生 增生 单克隆性 多克隆性 分化程度 失去分化成熟能力 分化成熟 与机体协调性 相对自主性 具有自限性 病因去除 持续生长 停止生长 形态结构、功能 异常 正常 对机体影响 有害 有利,二、肿瘤的一般形态和结构,(一)肉眼形态 1. 数目和大小： 不同 2. 形状： 多种多样 3. 颜色和质地： 灰白或灰红 4. 硬度： 不同 5. 包膜 ： 良性 大多数有完整包膜 恶性 一般无包膜,(
3、二) 组织结构,实质(parenchyma)： 肿瘤细胞的总称, 是肿瘤的主要成分。 决定肿瘤的性质、判定T起源、分类和 诊断的主要依据 间质(mesenchyma stroma): 主要由结缔组织和血管构成,可有L管和少量NF. 对肿瘤实质主要起支持和营养作用。 肌纤维母细胞有限制瘤细胞运动和浸润及收缩作用。,肿瘤的异型性,概念： 指肿瘤组织无论在细胞形态 和组织结构上都与其起源的正 常组织有不同程度的差异性。,分化(differentiation)程度 指肿瘤细胞和组织与其来源的细胞和组织 的相似程度。 异型性与分化程度关系： 异型性小者，肿瘤组织(细胞)分化程度高； 异型性大者，肿瘤组织
4、(细胞)分化程度低。 意义：肿瘤性增生、非肿瘤性增生； 良、恶性肿瘤； 恶性肿瘤的恶性程度,分化程度高肠腺瘤,分化程度低肠腺癌,一、肿瘤的组织结构异型性： 指肿瘤组织空间排列方式上与其来源的 正常组织的差异，如细胞排列紊乱，层 次、极向消失。 良性肿瘤的细胞异型性不明显 诊断的主要依据是其组织结构的异型性。 恶性肿瘤组织结构异型性明显 瘤细胞排列更为紊乱，失去正常的排列结构、 层次或极向。,绒毛状腺瘤,正常肠粘膜,肠腺癌,皮肤鳞状细胞癌,正常肠粘膜,肠乳头状腺瘤,肠腺癌,二、肿瘤细胞的异型性,细胞的多形性: 大小形状不一，可见瘤巨细胞,肺巨细胞癌,恶性纤维组织细胞瘤 （多形性）,肺小细胞癌,(
5、2) 细胞核的多形性: 核大，核浆比例失调 (正常为1:4-6，恶性肿瘤细胞可接近1:1)， 大小形状不一、浓染， 染色质呈粗颗 粒状，核膜增厚， 核仁清楚，可见双核、多核、巨核、畸型核， 核分裂像常增多 病理性核分裂像:不对称性、多极性、顿挫性等 对诊断恶性肿瘤具有重要的意义。,病理性核分裂,正常核分裂,病理性核分裂（箭头所指）,病理性核分裂,(3) 细胞浆的改变: 核蛋白嗜碱性。 一些肿瘤细胞可产生异常分泌物或代谢产物而具有不同特点，如激素、粘液、糖原、脂质、角质和色素等，有助于对其进行区别。 上述肿瘤细胞的形态，特别是细胞核的多形性 常为恶性肿瘤的重要形态特征，对区别良恶性肿瘤具有重要意
6、义，而细胞浆内的特异性产物常有助于判断肿瘤的细胞来源。,淋巴结转移性腺癌 （黏液腺癌）,黑色素瘤,(4)细胞超微结构的改变: 从超微结构水平可以观察到各种提示肿瘤来源或分化方向的细胞器。 如:神经内分泌颗粒，提示为神经内分泌肿瘤； 张力原纤维(tonofilament) 提示为鳞状细胞来源 细胞间桥粒(desmosomes) 肌微丝(myofilament) 提示平滑肌源性肿瘤等 密体(dense body) 。 超微结构对鉴别肿瘤的起源有一定意义， 尤其在鉴别癌和肉瘤、鳞癌和腺癌以及黑色素瘤的诊断上。 目前尚未发现可以区别良 恶性肿瘤的特殊超微结构的改变。,间变(anaplasia)： 原意
7、是指已分化成熟细胞和组织的退分化，返回原始的幼稚状态。 因此，间变是指恶性肿瘤细胞缺乏分化状态或异型性明显。,间变的肿瘤细胞具有明显的多形性，即瘤细胞彼此大小和形状上有很大变异，有时很难确定其组织来源。有的恶性肿瘤主要由未分化细胞构成，称为间变性肿瘤(anaplastic tumor)。 从不同方面叙述肿瘤细胞状态的术语: Atypia Differentiation 前二者可用于良恶性肿瘤的描述 Anaplasia 后者一般只能用于恶性肿瘤。,肿瘤的生长与扩散,一、肿瘤的生长速度 取决于肿瘤细胞的分化成熟程度。 良性肿瘤可长达几年甚至十几年。 恶性肿瘤生长较快，短期内即可形成明显 肿块。 如
8、短期内生长突然加快，应考虑有恶变的可能。,肿瘤细胞的生长速度与以下三个因素有关： 1. 生长分数(growth fraction) 2. 瘤细胞的生成与丢失 3. 肿瘤血管形成(tumor angiogenesis),生长分数(growth fraction) 生长分数指肿瘤群体细胞中处于增殖阶段(S期+G2期)的细胞比例。 生长分数越大，肿瘤生长越迅速； 反之，则生长缓慢。 在细胞恶性转化初期，绝大多数细胞处于复制期，所以生长分数很高。但随着肿瘤的持续生长，不断有瘤细胞发生分化而离开 增殖阶段，使得大多数肿瘤细胞处于G0期。 例：放疗+手术化疗,2. 瘤细胞的生成与丢失 在一个肿瘤细胞群体中
9、，既有新细胞不断产生，同时又有细胞因不断凋亡、坏死而丢失，两者平衡状态直接影响肿瘤组织 的生长速度。肿瘤的生长主要取决于瘤细胞的生成大于丢失的程度。,3. 肿瘤血管形成(tumor angiogenesis) 肿瘤血管形成是指实体性肿瘤在机体内诱导形成新生血管的现象。如果没有新生血管形成来供应营养，肿瘤在达到1-2mm 的直径和厚度时(107个细胞左右)将不再增大。因此，诱导血管形成的能力是恶性肿瘤细胞能否生长、浸润和转移的前提之一。 肿瘤血管生成因子 血管生成因子：VEGF、FGF、TGF-、PDGF 和TNF-等。 肿瘤血管形成对肿瘤生长起灌流作用，既为肿瘤生长提供营养，又为肿瘤转移准备了
10、有利条件。 抗血管生成因子形成：血小板反应蛋白1、血管抑素、内皮抑素和脉管抑素等。 抑制肿瘤血管形成已成为肿瘤治疗的一个新途径。,二、肿瘤生长方式和扩散,(一)肿瘤的生长方式(growth pattern) ： 膨胀性生长、外生性生长、浸润性生长 1. 膨胀性生长(expansive growth)： 是发生在器官或组织内的大多数良性肿瘤 的生长方式。肿瘤往往呈结节状，有完整包 膜，与周围组织分界清楚。肿瘤移动性良好，易切除，常不复发。,2. 外生性生长(exophytic growth)： 发生在体表、体腔或管道器官(如消化道、泌尿道等)表面的肿瘤，常向表面生长，形成突起的乳头状、息肉状、蕈
11、状或菜花状肿物。 良、恶性肿瘤都可呈现外生性生长。,3. 浸润性生长(infiltrating growth)： 为大多数恶性肿瘤的生长方式。瘤组织侵入周围组织间隙、淋巴管和血管内，像树 根长入土壤一样，浸润并破坏周围组织。无包膜，界不清，移动性差或固定。 手术切除范围大，易复发。 例外：血管瘤,胃平滑肌瘤,子宫平滑肌瘤,肠息肉状腺瘤,多发性肠乳头状腺瘤,肺癌(中央型),(二) 肿瘤的扩散(spread of tumor),1. 侵袭(invasion) 是指恶性肿瘤连续不断地浸润、破坏周围组织器官的生长状态，也即直接蔓延。 恶性肿瘤细胞随着增生，常常连续不断地沿着组织间隙，淋巴管、血管的外周
12、间隙，神经束衣浸润，破坏邻近正常器官和组织，并继续生长。 例如胰头癌可蔓延到肝脏、十二指肠；晚期乳腺癌可穿过胸肌和胸腔蔓延至肺脏。 2. 转移(metastasis)：肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴 管、血管或体腔, 被带到他处而继 续生长, 形成与原发瘤同样类型的肿瘤的过程。,2. 转移(metastasis)：,(1)淋巴道转移(lymphatic metastasis)：逆行转移、跳跃性转移 2)血道转移(hematogeneous metastasis)：毛细血管、静脉壁薄、压力低常见肺、肝 转移瘤特点:多发、散在、界清、位于器官表面。 癌脐：器官表面转移瘤结节，中央出血坏死、下陷。 （3
13、）种植性转移(transcoelomic metastasis)：体腔内器官恶性肿瘤侵破表面，瘤细胞像播种一样 种植在体腔内器官表面，形成转移瘤。,种植性转移的种类 Krukenberg瘤：双侧卵巢种植性肿瘤 胸腔内种植： 肺癌 浆膜腔内种植： 经脑脊液种植： 髓母细胞瘤 医源性种植： 切口种植(极少),淋巴结转移癌,淋巴结转移癌 (粘液腺癌）,绒癌肺转移,肝血道转移癌,胰腺癌肝转移,胶样癌种植转移,粘液腺癌,(三) 恶性肿瘤浸润与转移机制,重要作用：侵袭能力的亚克隆瘤细胞； 肿瘤内血管形成 1. 演进与异质化 演进 (progression): 恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象
14、,包括生长加快,局部浸润和远处转移。 异质化(heterogeneity): 肿瘤细胞的不同亚克隆在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药敏感性等方面的差异。 原因:附加基因突变亚克隆获得不同特性。,2. 局部侵袭： (1) 肿瘤细胞间粘附力：cadherin、Fn细胞间连接。 (2) 肿瘤细胞与基底膜的紧密附着：Ln受体, Fn受体 (3) 细胞外基质降解: Cathepsin-D, u-PA溶解Ln 、Fn。 (4) 肿瘤细胞的移出:阿米巴运动游出。,3. 血行转移 进入血管的癌细胞，形成转移灶小于千分之一 癌细胞表面表达CD44变异分子-识别毛细血管后静脉内皮细胞。 器官选择性: 肺
15、癌 肾上腺、脑； 甲状腺癌 骨,4.分子遗传学 上皮钙粘基因 金属蛋白酶抑制物基因 nm23(non-metastasis),三、肿瘤的分级与分期 1. 分级：级:高分化； 级:中分化； 级:低分化 2. TNM分期系统： T:肿瘤原发灶大小(T1-T4) N:淋巴结受累(N0,N1-N3) M:血行转移(M0,M1/M2),高分化腺癌,中分化腺癌,低分化腺癌,肿瘤对机体的影响,一、良性肿瘤 (1) 局部压迫和阻塞：消化道、肺、脑 (2) 继发改变：溃疡、出血、感染 (3) 分泌激素： 垂体嗜酸性细胞瘤:肢端肥大症 胰岛细胞瘤: 阵发性血糖过低,二、 恶性肿瘤 (1) 并发症: 坏死、出血、穿
16、孔、骨折 (2) 疼痛 (3) 恶病质(cachexia)：恶性肿瘤晚期, 机体严重消瘦、无 力、贫血和全身衰竭的状态。 (4) 异位内分泌综合征: 非内分泌腺发生的恶性肿瘤产生的 激素或激素类物质引起的内分泌症状、神经肌肉以及骨关节和 血液等方面的症状或异常,如:ACTH、PTH、TSH 。 副肿瘤综合征：肿瘤通过产生某些物质间接引起内分泌、神经、消化、造血、关节、肾脏、皮肤等系统发生病变。出现相应的临床表现。 异位内分泌综合征属于副肿瘤综合征一种。,良性肿瘤与恶性肿瘤的区别,良性肿瘤 恶性肿瘤 分化程度 分化好，异型性小， 异型性大， 与原有组织的形态相似 分化不好，与原有组织的形态差别大
17、 核 分 裂 无或稀少，不见病理核分裂 多见，可见病理核分裂 生长速度 缓慢 缓慢 生长方式 膨胀性或外生性生长，前者常有 浸润性或外生性生长，前者无包 包膜形成，与周围组织一般分界 膜，一般与周围组织分界不清 清楚，故通常可推动包膜形成 通常不能推动，后者常伴有浸润 性生长。； 继发改变 很少发生坏死、出血 常发生出血、坏死、溃疡等 转 移 不转移 常有转移 复 发 手术切除后很少复发 手术切除等治疗后较多复发 对机体影响 较小，主要为局部压迫 除压迫、阻塞外，还可以破坏 或阻塞作用。 如发生在重要器官也可引起严重后果较大，原发处和转移处的组织，引起坏死、出血、合并感染，甚至造,交界性：(b
18、orderline tumor) 浆液性乳头状囊腺瘤 相对性：基底细胞癌很少转移 可变性：良性恶性。儿童黑色素瘤可消失，腺瘤腺癌,肿瘤的命名和分类,一、肿瘤的命名原则 1. 良性肿瘤： (1) 组织来源+瘤：如纤维瘤、脂肪瘤、纤维腺瘤等 (2) 器官+形状+瘤:膀胱乳头状瘤、皮肤乳头状瘤、肠腺瘤等,2. 恶性肿瘤： (1)癌(carcinoma): 来源于上皮组织的恶性肿瘤 来源组织+癌: 如乳腺癌、鳞癌 器官+组织+癌：如胃腺癌、食道鳞癌等 (2)肉瘤(sarcoma)： 来源于间叶组织的恶性肿瘤 来源组织+肉瘤:纤维肉瘤 (3)癌肉瘤(carcinosarcoma)： 癌与肉瘤成份同时存在
19、,3. 其他： (1)母细胞瘤： 恶性-神经母细胞瘤；良性-骨母细胞瘤 (2)习惯或成份复杂:恶性色素瘤 (3)人名：霍奇金(Hodgkin)病、尤文氏(Ewing)瘤。 (4)按瘤细胞形态:燕麦细胞癌,透明细胞肉瘤。 二、肿瘤的分类,T：原发肿瘤大小、 浸润程度 N：有无淋巴结转移 M：有无血道转移,肺癌的TNM分期,常见肿瘤的举例,一、上皮性肿瘤 (一)良性上皮组织肿瘤 1. 乳头状瘤 来源：被覆上皮(鳞状, 柱状, 移行上皮) 部位：皮肤，泌尿道，胃肠道 肉眼：乳头状 镜下：乳头状上皮+结缔组织轴心 特点: 外耳道、阴茎鳞状细胞乳头状瘤 易恶变。,肠乳头状腺瘤,2. 腺瘤(adenoma
20、) 来源：腺上皮 部位：甲状腺, 乳腺, 肠等 肉眼：息肉状，乳头状，结节状 镜下：腺管大小不同, 形状不规则； (1)多形性腺瘤 来源：闰管上皮和肌上皮细胞 部位：常见涎腺,最常见于腮腺 病变：腺上皮+粘液样+软骨样组织 特点：易复发 少数恶变,多形性腺瘤,(2)息肉状腺瘤 部位：常见于直肠、结肠 特点：多发性家族性,易恶变,(3) 囊腺瘤 常见于卵巢 浆液性乳头状囊腺瘤：易恶变 粘液性囊腺瘤 (4)纤维腺瘤:常发生于乳腺,卵巢浆液性囊腺瘤（单囊）,卵巢粘液性囊腺瘤（多囊),卵巢粘液性多房性囊腺瘤,乳腺纤维腺瘤（包膜完整）,(二)恶性上皮组织肿瘤 1. 鳞状细胞癌(squamous cell
21、 carcinoma) 部位：皮肤、口腔、食管、喉、子宫颈等 2. 基底细胞癌(basal cell carcinoma) 部位: 多见老年人面部,如鼻翼 肉眼: 溃疡, 生长慢, 镜下: 基底细胞样癌巢 特点: 转移少,放疗敏感。,口唇部鳞状细胞癌,皮肤鳞癌,鳞癌,高分化鳞状细胞癌,基底细胞癌,基底细胞癌,3.移行细胞癌(transitional cell carcinoma) 部位:膀胱、肾盂、输尿管,移行细胞癌,4. 腺癌(adenocarcinoma) 来源: 腺体、导管或分泌上皮 部位: 胃肠, 胆囊, 子宫体等。 肉眼: 乳头状, 菜花状结节状, 可见坏死或溃疡。 镜下: 腺癌；
22、实体癌； 粘液癌,肠癌,中分化管状腺癌,低分化腺癌,髓样癌,硬 癌,硬癌,髓样癌,印戒细胞癌,粘液癌,(三)癌前病变、非典型增生及原位癌 1. 癌前病变(precancerous lesions) (1) 概念:癌前病变是指某些具有癌变 潜在可能性的病变, 长期存 在有可能转变为癌。 遗传性 获得性,常见癌前病变: (1) 粘膜白斑 (2) 子宫颈糜烂和慢性宫颈炎 (3) 纤维囊性乳腺病 (4) 结肠、直肠腺瘤状息肉 (5) 慢性萎缩性胃炎及胃溃疡 (6) 慢性溃疡性结肠炎 (7) 皮肤慢性溃疡 (8) 肝硬化,宫颈糜烂,家族性多发性息肉,2. 非典型增生 (dysplasia)： (1) 是
23、癌前病变形态学改变,指增生上 皮出现一定程度异型性,但不足以 诊断为癌。 (2) 常发生于鳞状上皮，可见于腺上皮。 鳞状上皮：非典型增生轻度 2/3、3/3,子宫颈上皮不典型增生,轻,中,重度,子宫颈上皮不典型增生（重度）,3. 原位癌 (Carcinoma in situ)： 粘膜鳞状上皮层或皮肤表皮层内重度非典型增生累及全层，但尚未侵破基底膜。,原位癌(箭头所指基底膜完整）,二、间叶组织肿瘤 1. 纤维瘤(fibroma) 来源：纤维结缔组织 部位：四肢及躯干皮下 肉眼: 有包膜,实性结节状, 灰白色,编织状，质硬 镜下: 分化良好的纤维瘤细胞编织状排列 瘤细胞相似于纤维母细胞， 间质为血
24、管。,纤 维 瘤,2. 纤维肉瘤(fibrosarcoma) 来源: 纤维结缔组织(纤维母细胞) 部位: 四肢及躯干皮下 肉眼: 细腻鱼肉状, 有坏死, 出血 镜下: 瘤细胞梭形, 排列紊乱,异型性 明显,纤维肉瘤,3. 脂肪瘤 来源：脂肪组织 部位：四肢、躯干、皮下 由成熟的脂肪细胞构成,脂 肪 瘤,脂 肪 瘤（分叶状）,脂肪瘤,4. 脂肪肉瘤 来源：原始间叶组织 部位：腹膜后及大腿深部软组织 肉眼：结节、分叶状,黄红色 镜下：分化差, 明显异型性和 多样性的脂肪母细胞,高分化型脂肪肉瘤,5. 平滑肌瘤(leiomyoma) 部位：子宫，胃肠，支气管 肉眼：结节状，有包膜，灰白，质硬 镜下：
25、梭形细胞编织状，核杆状 6. 平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma) 部位：多见于子宫、胃肠，偶见于腹膜后，肠系膜 肉眼：细腻鱼肉状，出血，坏死 镜下：梭形细胞，异型性明显。 核分裂像多少对判断恶性程度有重要意义,平滑肌瘤： 多见于子宫，圆形有包 膜，质实、灰红色。 镜下：瘤细胞似平滑肌细胞，呈束状 排列，交错呈编织状。,子宫平滑肌瘤,多发性平滑肌瘤,平滑肌瘤,7. 血管瘤（hemangioma) 来源：血管内皮 部位：皮肤多见 肉眼：无包膜, 浸润生长, 红斑或结节状 镜下: 毛细血管瘤、海绵状血管瘤、 混合性血管瘤,血管瘤,肝海绵状血管瘤,心室壁血管瘤,毛细血管瘤,8. 血管肉瘤(he
26、mangiosarcoma) 来源：血管内皮细胞 部位：各器官和软组织(皮肤多见) 肉眼： 结节状，丘疹状， 常见坏死，出血 镜下：不规则管腔， 异型性及核分裂像,骨肉瘤(osteosarcoma) 年龄：常见青少年 来源：骨母细胞 部位：股骨下端和胫，腓骨上端 肉眼：灰白，质地细腻，有出血坏死 镜下：瘤细胞呈梭形， 多边形及不规则形， 肿瘤性成骨,骨肉瘤,癌 肉 瘤 组织来源 上皮组织 间叶组织 发病率 较常见,为9倍肉瘤 较少见， 多见于40岁以上成人 大多见于青少年 大体特点 质较硬、色灰白 质软、色灰红、 较干燥 湿润细腻、鱼肉状 组织学特点 多形成癌巢， 肉瘤细胞多弥漫分布 实质与间
27、质分界清楚， 实质与间质分界不清 纤维组织每有增生 间质内血管丰富，纤维组织少 网状纤维 癌细胞间多无网状纤维 肉瘤细胞间有网状纤维 免疫组化 表达上皮标记 表达间叶组织标记 如CK、EMA 如vimentin 转 多经淋巴道 多经血道,肿瘤的病因学和发病学,一、肿瘤发生的分子生物学基础 （一）癌基因 1原癌基因、癌基因及其产物 ：癌基因为具有潜 在的转化细胞能力的基因。 2原癌基因的激活 （二）肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene） 1Rb基因 2p53基因 （三）凋亡调节基因和DNA修复调节基因 （四）端粒和肿瘤 （五）多步癌变的分子基础,二、环境致癌因素及致癌机制 （
28、一）化学致癌因素 1间接作用的化学致癌物 （1）多环芳烃 （2）芳香胺类与氨基偶氮染料 （3）亚硝胺类 （4）真菌毒素 2直接作用的化学致癌物 （1）烷化剂与酰化剂 （2）其它直接致癌物 ： 金属元素 、非金属元素和有机化合物,（二）物理性致癌因素：离子辐射 （三）病毒和细菌致癌 1RNA致瘤病毒 2DNA致瘤病毒 （1）人类乳头状瘤病毒（HPV） （2）Epstein-Barr病毒（EBV） （3）乙型肝炎病毒（hepatitis virus B，HBV） 3幽门螺杆菌（helicobacter pylori）,三、影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制 （一）遗传因素 1呈常染色体显性遗传的肿瘤 2呈常染色体隐性遗传的遗传综合征 3遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境 因素更为重要 （二）宿主对肿瘤的反应肿瘤免疫 1肿瘤抗原 2抗肿瘤的免疫效应机制 3免疫监视,