第九章免疫调节.ppt

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1、第九章 免疫调节,How the immune balance is achieved?,第九章 免疫调节,免疫调节：指抗原驱动的免疫应答过程中，通过免疫细胞之间，免疫细胞与免疫分子之间及免疫系统与其他系统之间的相互作用，使免疫应答维持在适当的强度和时限以保证机体免疫功能的稳定的生物学过程。 作用： 1.提高机体免疫力，排除外来抗原。 2.减少对自身组织的损伤。,第九章 免疫调节,第一节 抗原抗体对免疫应答的调节 第二节 免疫细胞对免疫应答的调节 第三节 细胞介素与免疫调节 第四节 免疫耐受,第一节 抗原抗体对免疫应答的调节,一、抗原的调节 二、抗体的调节 三、独特型和抗独特型的免疫网络调节,

2、一、抗原的调节,1.适应性反馈调节 抗原浓度由于分解或清除而下降时，免疫应答强度也随之下降。,抗原浓度,抗体及应答水平,抗原入侵后的时间,早期,后期,失控会出现淋巴细胞增殖失控状态，如骨髓瘤或淋巴瘤等。,一、抗原的调节,2.抗原的剂量 抗原适量 刺激产生免疫应答 抗原剂量过高或过低均可引起免疫耐受 机制不明,一、抗原的调节,3.抗原性质影响免疫应答类型 TI抗原(LPS、荚膜多糖) IgM TD抗原(蛋白质类抗原) 细胞和体液免疫应答 细胞型抗原 细胞免疫应答 可溶性抗原 体液免疫应答,TD-Ag 胸腺依赖性抗原 TI-Ag 胸腺非依赖性抗原 LPS 脂多糖，lipopolysaccharid

3、e,一、抗原的调节,4.给予抗原的途径决定诱导免疫应答或免疫耐受 静脉注射、口服和喷雾易诱导免疫耐受 皮内和肌肉注射易诱导免疫应答,一、抗原的调节,5.抗原竞争现象 抗原1进入体内 免疫应答 12天后 抗原2进入体内 针对抗原2的免疫应答产生强度减弱。,结构相似的不同抗原之间的竞争性调节,增殖和分化,变异性肽配体,二、抗体的调节,1、抗体的反馈调节 在体液免疫应答中，浆细胞分泌大量抗体并通过循环分布全身，当抗体达到一定浓度时抗体分泌受到抑制，称为抗体反馈抑制。,二、抗体的调节,抗体非反馈调节 （1）抗体竞争抗原，使一部分抗原决定簇被封闭 抗体通过与mIg竞争抗原决定簇，从而封闭部分决定簇，使抗

4、原与B细胞表面mIg结合减少，相应减少B细胞活化成为浆细胞的数量，来减少抗体的产生。,二、抗体的调节,抗体非反馈调节 （1）抗体竞争抗原，使一部分抗原决定簇被封闭,二、抗体的调节,抗体非反馈调节 （2）B细胞表面的抗原受体和抗体的Fc受体交联，抑制抗体产生 抗体还可与B细胞表面的Fc受体结合，而Fab可与抗原决定簇结合，同时抗原的另一些决定簇可与mIg结合，这样在B细胞表面形成分子交联，也会抑制抗体的产生。,抗体非反馈调节 （2）B细胞表面的抗原受体和抗体的Fc受体交联，抑制抗体产生,二、抗体的调节,2、抗体亲和力的调节 不同抗体对抗原的亲和力不同，经过长时间免疫后，所产生的抗体具有较强亲和力

5、，具有较强亲和力的B细胞上抗原受体才能竞争到抗原，如此B细胞才能分化成熟，由此产生的抗体也具高亲和力。 抗原与抗体共同免疫制备的抗体的亲和力大大高于单用抗原制备的抗体。,二、抗体的调节,3、免疫复合物的调节作用 Ab + Ag IC (1)正调节：IgM与Ag形成的IC可增强针对该抗原的免疫应答。 机制：通过调理作用促进APC对抗原的捕获，从而增强APC对该抗原的递呈作用。,通过APC细胞表面Fc受体和补体受体，结合抗原抗体复合物，吞噬加工进行抗原呈递,二、抗体的调节,3、免疫复合物的调节作用 Ab + Ag IC (2)负调节：IgG与Ag形成的IC可抑制针对该抗原的免疫应答。 机制： 抗体

6、封闭作用：抗原表位被抗体封闭。 受体交联：BCR-Ag-Ab-FcR 产生抑制信号 阻断B细胞应答。,补体结合抗原,抗原抗体复合物,经C3d结合抗原刺激,被IgG抗原抗体复合物抑制,表面IgG抗原受体与CD21补体受体的交联起刺激作用，与Fc受体(FcRIIB1)交联能抑制B细胞,IgG与Ag形成的IC对B细胞免疫应答的抑制作用,三、独特型和抗独特型的免疫网络调节,独特型(idiotype，Id)：不同B细胞克隆产生的不同Ig分子V区及TCR和BCR的V区具有独特的构型，称为独特型，可诱导机体产生相应的抗独特型抗体。 Ab1 Ab2 抗独特型抗体(anti-idiotype antibody，

7、AId)：以抗体可变区的独特型作为抗原表位，所诱生的特异性抗体。 Ab2:针对骨架区部分 Ab2:针对CDR部分-抗原内影像(internal image),三、独特型和抗独特型的免疫网络调节,Niels Kaj Jerne （1911-1994） Danish,Notable awards Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1984,免疫网络学说 （immune network theory）,三、独特型和抗独特型的免疫网络调节,免疫网络（immunologic network）：机体中连锁发生的一系列自我识别的过程。抗体可变区不仅显示出抗体活

8、性，而且由于有独特型的抗原决定簇，又显示出抗原活性。抗体既能识别抗原，也能被其他细胞克隆识别，从而产生抗独特型的抗体。无论是游离的抗体分子，还是淋巴细胞膜的免疫球蛋白受体，都表现出具有一定特异性的独特型。,三、独特型和抗独特型的免疫网络调节,根据克隆选择学说可以认为在抗原进入体内之前，已经存在识别抗原的细胞克隆，同时也存在识别该细胞独特型的细胞克隆。抗原进入体内后，识别这一抗原的细胞克隆便被活化，并产生大量抗体分子。其独特型又可活化第二个细胞克隆，经活化后的第二个细胞克隆再把第三个细胞克隆活化。当机体对外来抗原产生抗体Ab-1时，机体就产生针对Ab-1独特型的抗体Ab-2，继而产生针对Ab2独

9、特型的抗体Ab3。这些依次产生的抗独特型的抗体可与其他抗体的独特型发生交叉反应，从而在体内形成一个复杂的网络。,三、独特型和抗独特型的免疫网络调节,Ab3 与Ag结合 Ab2- 结合B(T)CR B/T细胞活化 Ag Ab1（独特型） Ab2- 阻断抗原结合 抑制B/T细 胞活化,三、独特型和抗独特型的免疫网络调节,第二节 免疫细胞对免疫应答的调节,一、T细胞的免疫调节 二、活化细胞表面受体的调节 三、其他细胞的免疫调节,一、T细胞的免疫调节,1、辅助T细胞(Helper T cells,Th) 表达CD4分子具有辅助功能的T细胞，可特异性识别抗原肽-MHCII类分子复合物，按照其所分泌细胞因

10、子的种类，可分为Th1细胞、Th2细胞和Th3细胞等。 Th1细胞分泌的细胞因子促进细胞免疫 Th2细胞分泌的细胞因子促进体液免疫,TH2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等,TH1主要分泌IL-2、IFN-、TNF-等,肥大细胞增长,嗜酸性粒细胞增长和分化,巨噬细胞活化,INF干扰素 TNF肿瘤坏死因子,* Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答。,一、T细胞的免疫调节,2、调节性T细胞（regulatory T cell） 一类具有负调节作用的T细胞亚群。 包括 在胸腺内分化而成的自然调节T细胞 (如CD4+CD25+T细胞) 在胸腺外诱导产生的适应

11、性调节T细胞 (如Tr1细胞和Th3细胞)。,在胸腺内分化而成的自然调节T细胞 (如CD4+CD25+T细胞) 在胸腺外诱导产生的适应性调节T细胞 (如Tr1细胞和Th3细胞)。,一、T细胞的免疫调节,Tr细胞通过与Th和APC直接接触发挥抑制作用 需要MHC限制性抗原肽与TCR及CD28共刺激信号参与 Tr分泌的TGF-和IL-10对免疫有较强抑制，也可参与诱导Tr的产生,Th,蠕虫感染,肠,生发中心,细胞内感染,皮肤,FOXP3 modifies the phenotypic and functional properties of regulatory T cells,二、活化细胞表面受

12、体的调节,1、受体对抗原表位选择呈递与调节 辅助表位增强抗原应答 抑制表位抑制免疫应答,二、活化细胞表面受体的调节,2、协同刺激信号的“正负”调节,二、活化细胞表面受体的调节,协同刺激分子：B7（B7-1、B7-2） 协同刺激分子受体：CD28、CTLA-4 协同刺激分子受体比较 受体 亲合力 作用 表达细胞 CD28 低 促进T活化 静止或活化的T细胞 CTLA-4 高 抑制T活化 活化T细胞表面,2、协同刺激信号的“正负”调节,二、活化细胞表面受体的调节,2、协同刺激信号的“正负”调节,二、活化细胞表面受体的调节,3、活化诱导的免疫细胞凋亡对免疫应答的调节,活化诱导的细胞死亡(activa

13、tioninduced cell death;AICD)：指适应性免疫应答中，活化的抗原特异性T细胞高表达Fas、FasL等死亡相关分子，通过凋亡清除过度活化的T细胞而适时压缩T细胞克隆的容量。,二、活化细胞表面受体的调节,AICD的机制 抗原TCR T细胞活化 Fas(CD95)表达 与自身或其它T细胞的FasL (CD95L)结合 激活细胞凋亡途径 淋巴细胞凋亡。,3、活化诱导的免疫细胞凋亡对免疫应答的调节,三、其他细胞的免疫调节,1、B细胞的调节 （1） 当抗原浓度低时，B细胞可由高亲和力的mIg(BCR)直接识别处理抗原，供Th细胞识别，可补偿其他APC对低浓度抗原递呈的不足。 （2）

14、 活化的B细胞表达协同刺激因子B7-1(CD80)与T细胞表面的B7-1受体(CD28)结合，对后期免疫应答有重要作用。 （3） B细胞也有一类亚群为B抑制细胞(Bs)，脂多糖和免疫复合物可通过Bs细胞表面受体FcR而活化Bs。活化的Bs能分泌抑制性B细胞因子(SBF)，SBF作用于有FcR的B细胞。,三、其他细胞的免疫调节,2、巨噬细胞的免疫调节 （1）M将抗原优先递呈给Th1细胞还是Th2细胞可调节免疫应答类型。肝脏的M作为APC将抗原优先递呈给Th1细胞。 （2）M分泌IL-12作用于NK细胞，增强NK细胞的杀伤活性;促进NK分泌IFN-，使Th0细胞分化成为Th1细胞，并抑制Th2细胞

15、产生细胞因子；促进具有杀伤功能的CTL细胞的成熟。,三、其他细胞的免疫调节,2、巨噬细胞的免疫调节 （3）活化的单核-M表达协同刺激分子B7-2(CD86)，是活化T细胞第二信号分子。 （4）M受Ag和LPS刺激后，分泌IL-1，是启动免疫应答的信号。 （5）抑制性巨噬细胞(sM)可产生PGE2抑制免疫细胞增殖，下调免疫应答。,三、其他细胞的免疫调节,3、NK细胞的调节 （1）促进Th0细胞向Th1细胞分化，诱导TH1分泌IFN-和IL-2，抑制TH2细胞的功能。 （2）分泌IFN-，增强M的功能。 （3）NK细胞可杀伤MHC-类分子表达缺失的靶细胞，在早期即可发挥杀伤作用。NK细胞和CTL细胞杀伤靶细胞在时限和识别标志上存在互补作用。,Opposing-signals model of how cytotoxic activity of NK cells is restricted to altered self-cells,杀伤抑制受体KIR,类凝集素受体AR,MHC-I,