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1、1,抑制细菌蛋白质合成的抗菌药,大环内酯类,林可霉素类,四环素类,氨基糖苷类,氯霉素,甘氨酰四环素,奎奴普丁,达福普汀,利奈唑胺,一、氨基糖苷类 二、大环内酯类 三、林可霉素类 四、氯霉素类 五、四环素类,THE AMINOGLYCOSIDES: 1944-1975,5,结构：由氨基环醇与氨基糖分子由配糖键连接成苷。 来源： 天然类（由链霉菌产生）：如链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素等 ；（由小单胞菌产生）如庆大霉素、西索米星、小诺米星、福提米星等 半合成类：由某些天然氨基苷类经改造结构获得，卡那霉素-阿米卡星，西索米星-奈替米星等。 用药注意：与-内酰胺类合用时不能混合于同一容器,6,氨基
2、糖苷类药物共性,作用机制,抑制细菌蛋白质 合成全过程,使细菌胞膜缺损导致胞膜通透性增加,7,耐药机制 膜通透性降低 产生钝化酶 靶位的修饰,8,抗菌谱：静止期杀菌 需氧的 G- 杆菌（包括绿脓杆菌） 对MRSA和MRSE有效 耐酸性结核杆菌 链霉素（第一个用于临床的抗结核药） 阿米卡星,9,体内过程 口服难吸收，注射 分布 血浆蛋白结合率血药浓度10-50倍（肾毒性） 透过胎盘，不能透过血脑屏障 排泄 以原形经肾小球滤过排出，T1/2在肾衰竭时比正常人延长20-30倍,10,不良反应（危险因素） 连续使用5天以上 剂量过大 老人或小孩 肾功能不全 联合使用袢利尿剂或肾毒性药物 需监测血药浓度.
3、,1）耳毒性 前庭功能损害：眩晕、头晕、恶心、呕吐、眼球震颤等 耳蜗神经损害：耳鸣、听力减退或永久性耳聋,机制：可能是内耳淋巴液中药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致Na+-K+ATP 功能障碍，造成毛细胞损伤,预防： 1、观察、询问早期症状。定期检查听力。 2、禁与其他耳毒性药物如万古霉素、速尿、甘露醇等合用。 3、H1受体阻断剂可掩盖耳毒性，避免合用。 4、老人慎用，禁用于孕妇、儿童。,2）肾毒性 损害近曲小管上皮细胞 轻：肾小管肿胀 重：肾急性坏死,1.定期肾功能检查 2.肾功能损害者慎用、禁用 3.避免与肾毒性药物合用。,3）神经肌肉麻痹 心肌抑制、血压下降
4、、呼吸衰竭 与剂量及给药途径有关。机制是：与突触前膜上“钙结合部位”结合，从而阻止Ach释放，神经肌肉传导阻断 防治：避免静注 or 过快的静滴; 避免合用肌松药； 用钙剂和新斯的明治疗。,4）过敏反应 链霉素过敏性休克发生率仅次于PG,14,常用药,链霉素（streptomycin）,最早用于临床的氨基糖苷类药物，也是第一个用于临床的抗结核药（需与其它抗结核药合用），对G-杆菌作用强大，对铜绿假单胞菌无效 鼠疫与土拉菌病（兔热病）的首选药 +四环素 心内膜炎 +青霉素或氨苄西林 过敏反应：过敏性休克 现用现配 肾损害最轻,15,庆大霉素（genetamicin）,多种G-杆菌包括绿脓杆菌感染
5、 +羧苄西林 绿脓杆菌感染，不可混滴 +羧苄西林/头孢菌素:未明原因的G-杆菌混合感染 口服: 泌尿系和肠道术前预防和术后感染 肾毒性较高，耳毒性以前庭损伤为主,16,卡那霉素 （kanamycin）,抗菌谱与链霉素相似。抗结核二线药 毒性大、易耐药。现较少应用，,妥布霉素 （tobramycin）,对绿脓杆菌抗菌作用强，是庆大霉素2-5倍，对庆大霉素耐药者仍有效 不良反应庆大霉素,17,阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）,抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效 对肠道G-杆菌、绿脓杆菌产生的钝化酶稳定 与-内酰胺合用有协同作用 不良反应较轻，但仍可致听力损害。 用于治疗对其他
6、氨基糖苷类耐药菌株（包括绿脓杆菌）所引起的感染。,一、氨基糖苷类 二、大环内酯类 三、林可霉素类 四、氯霉素类 五、四环素类,19,基本结构：14-16元大环内酯环 第一代 红霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 第二代 罗红霉素 阿奇霉素 克拉霉素 罗他霉素 第三代 泰里霉素 喹红霉素,20,第二代特点（与第一代比） 1）对胃酸稳定，生物利用度提高； 2）血药浓度及组织浓度高； 3）半衰期延长； 4）抗菌谱更广，抗菌活性增强； 5）有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 6）主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 7）不良反应较少,21,抗菌作用机制 抑制蛋白质合成（与核蛋白体50s亚基呈不可
7、逆的结合）（结合位点与林可霉素和氯霉素非常接近，合用可发生竞争性拮抗作用，并增加细菌耐药性） 快速抑菌剂，高浓度可杀菌 哺乳动物的核糖体与细菌核糖体构成不同，故该类药对哺乳动物几乎无影响。,22,耐药 特点： 1.易耐药，停药易恢复；2.存在不完全交叉耐药性。 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环类仍敏感。 对第一代大环类耐药的菌株对第二代仍敏感。 对第二代大环类耐药的菌株对第一代也耐药。 机制：改变靶位结构；产生灭活酶；主动流出增加；,抗菌谱: 与PG相似，用于PG过敏或对PG耐药。,军团杆菌病,临床应用, 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者； 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感
8、染、白喉带菌者首选 ； 也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等的治疗。,25,体内过程 可被胃酸破坏（肠衣片） 分布：广泛（除脑脊液），可透过胎盘； 红霉素能进入前列腺，并聚积在肝脏 代谢：肝 排泄：胆汁、肠肝循环 肾 碱化尿液，增强抗菌能力，治疗泌尿系统感染,26,不良反应 胃肠道反应 (antibiotic-associated colitis reported；伪膜性肠炎)：口服红霉素偶可致肠道菌株（难辨的梭状芽胞杆菌）失调引起伪膜性肠炎。用万古霉素、甲硝唑治疗) 属二重感染。 过敏反应 肝损害：红霉素酯化物表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等处理：停药可恢复正常,一、
9、氨基糖苷类 二、大环内酯类 三、林可霉素类 四、氯霉素类 五、四环素类,28,作用机制和耐药机制同大环内酯类药物； 抗菌谱：较窄 G+和厌氧菌 强： G+球菌（耐青霉素金葡菌、链球菌、肺炎球菌） 敏感的 G+杆菌（白喉杆菌） 厌氧菌 克林霉素作用最强（强于灭滴灵） 主要特点：骨组织分布浓度高 应用：金葡菌性急慢性骨髓炎，关节感染（首选） 厌氧菌与需氧菌的混合感染。 主要不良反应：胃肠道反应（伪膜性肠炎）；中性粒细胞减少；肝功能异常,一、氨基糖苷类 二、大环内酯类 三、林可霉素类 四、氯霉素类 五、四环素类,30,广谱，尤对厌氧菌作用佳 Restricted to life-threatenin
10、g infections for which no alternatives exist because of its toxicity. 抗菌作用机制同大环内酯类.,31,【临床应用】：严格掌握适应证 可用于伤寒、副伤寒及其他沙门菌属感染，首选为喹诺酮类和第三代头孢类。 严重的耐药菌感染的细菌性脑膜炎、脑脓肿 用于立克次体感染的孕妇、儿童等,32,【不良反应】 血液系统毒性：抑制骨髓造血系统 1）可逆性血细胞减少：常见。发生率和严重程度与剂量大或疗程长有关。贫血、粒细胞减少、血小板减少 2）不可逆性再障：死亡率高变态反应。发病率与剂量和疗程无关。 灰婴综合症：新生儿，早产儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸
11、转移酶，及肾功能不完善，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大而致中毒。表现为循环衰竭、呼吸困难、皮肤苍白和发绀。,33,【不良反应】 溶血性贫血：G-6-PD缺乏 二重感染 过敏反应 胃肠道反应和肝损害,一、氨基糖苷类 二、大环内酯类 三、林可霉素类 四、氯霉素类 五、四环素类,天然四环素类,四环素,金霉素,土霉素,半合成四环素类,强力霉素,美满霉素,替加环素,37,G-杆菌 经外膜膜孔蛋白被动扩散入内 转运至胞质内需耗能 与核糖体呈30S 亚基可逆性结合，抑制蛋白质合成。 G+的抗菌机制尚不清楚。,作用机制,The tetracyclines block bacterial translatio
12、n by binding reversibly to the 30S subunit and distorting it in such a way that the anticodons of the charged tRNAs cannot align properly with the codons of the mRNA.,抗菌谱,Rickettsia-Prowazekii （普罗沃泽克-立克次体，简称普氏立克次体）,40,体内过程 吸收 口服（空腹） Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+等金属离子能和四环素螯合 分布广泛，血浆蛋白结合率低，易通过胎盘，沉积在胎儿的骨骼、牙齿
13、原形经肾排泄，肠肝循环。,不良反应 胃肠道反应 二重感染长期应用广谱抗菌素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内大量繁殖。多见于儿童、老人、体质衰弱者使用GCS或免疫抑制药，表现： 1）真菌感染（白色念珠菌） 2）伪膜性肠炎（难辨梭状杆菌）治疗万古霉素、甲硝唑 对骨骼和牙齿生长的影响： 1）四环素牙（四环素-钙-磷酸盐）； 2）抑制骨质生成，骨骼呈黄色,42,Tigecycline,作用机制: as tetracyclines 广谱抑菌剂： including MRSA, MRSE and VRE etc. 耐药机制: as tetracyclines 副作用: less and sligh
14、ter than tetracyclines.,6) Quinupristin/Dalfopristin,Mixture of two streptogramins ratio=3:7 Employed in the treatment of Vancomycin-resistant Enterococcus faecium (VRE). Bind to 50S subunit separately. IV or IM Adverse effects: venous irritation, arthralgia and myalgia and hyperbilirubinemia. Inhib
15、it the cytochrome P450.,7) Linezolid,Combat resistant G+ organisms such as MRSA, VRE E. faecalis and penicillin-resistant streptococci.,45,抑制细菌蛋白合成的抗菌药有几类？各举出1-2种代表药。 四环素、氨基糖苷类和大环内酯类抗菌素的作用机制及耐药机制、抗菌谱及临床应用、不良反应。 氯霉素对血液系统的毒性有哪些，与剂量和疗程的关系如何？,Questions,46,多肽类抗生素,特点：抗菌作用强 抗菌谱窄: 对G+菌作用强大（耐青霉素的金葡菌MRSA和耐多种药物的球菌）。G-菌无效。 杀菌药 口服不吸收，肌注刺激性强， 宜静脉给药 毒性较大，肾毒性尤为突出，不作常规首选药,47,多肽类,A.多粘菌素类仅对 G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌为窄谱杀菌剂 B.多粘菌素类的抗菌机理：增加胞浆膜的通透性 C.多粘菌素类的主要不良反应：肾毒性,