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1、“肾”重道远，预后为先 RAAS抑制剂与CKD预后 KDOQI/KDIGO CKD定义及分期指南启示,DIO-PM031/01-5/2010,相关概念,CKD：Cronic kidney disease ：DOQI：Dialysis Outcomes Quality Initiative，透析生存质量工作组 KDOQI：Kidney Disease:Outcomes Quality Initiative肾脏病生存质量工作组 NKF：National Kidney Foundation，美国肾脏病基金会 KDIGO ：（Kidney Disease: Improving Global Outco
2、mes ），改善全球肾脏病预后,2002 从 DOQI 到 KDOQI指南 : 从终末期肾病到CKD全程管理,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S1-266.,.为提高所有肾病患者的预后,包括最早期的肾脏损害,各个进展阶段，到肾衰的患者.1999年NKF启动指南制定新篇章，即将指南的范围扩大到包括全程的肾脏疾病D for “dialysis” was changed to D for “disease”,功能诊断-CKD分期,CKD定义：肾损害3个月，表现为下列之一：病理异常；尿成分异常；影像学检查异常
3、；GFR 60ml/min/1.73m2。,CKD1期：GFR90，伴有其他慢性肾功能损伤的证据。 CKD2期：GFR 6089，伴有其他慢性肾损伤证据。无肾损害表现者可能是正常老龄或婴儿或素食者以及各种原因导致的肾脏灌注下降等，据此一项诊断为CKD根据不足。 CKD3期：GFR 3059 。 CKD4期：GFR 3059。 CKD5期：GFR 15或接受透析。,2009 KDIGO伦敦研讨会： Prognosis Matters,http:/www.kdigo.org/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,Andrew S. Lev
4、ey, MD 波士顿塔夫茨新英格兰医学中心肾脏科主任、教授 NKF临床实践指南发展和执行中心主席 KDIGO 2009伦敦研讨会计划委员会主席 KDOQI 2004CKD高血压和降压药物指南工作组主席 KDOQI 2002CKD临床实践指南工作组主席,2009 KDIGO研讨会关于CKD定义分期系统的重要变化之一： 判断CKD预后的终点在全因死亡的基础上增加心血管死亡,http:/www.kdigo.org/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,在全因死亡的基础上增加CV死亡，肾脏终点在终末期肾病（ESRD）的基础上增加进展性肾病和急
5、性肾损伤（AKI）,在分期的基础上强调根据病因（如已知）进行分类 在GFR分期的基础上增加白蛋白尿分期（ACR300mg/g） CKD 3期分为2个亚期（GFR 30-44及45-59ml/min/1.73m2）,http:/www.kdigo.org/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,2009 KDIGO研讨会关于CKD定义分期系统的重要变化之二： 在GRF分期基础上增加白蛋白尿分期,CKD概念模型的演变 预示CKD干预策略的转变-进展，但同时可逆转,Conceptual Model for CKD 2002 KDOQI Gui
6、delines,Conceptual Model for CKD (revised) Levey AS. Am J Kidney Dis 2009,2009 KDIGO 伦敦研讨会：Is CKD treatable? CKD的治疗干预,http:/www.kdigo.org/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,改善RASI的应用 是改善CKD患者预后的关键环节,Andrew S. Levey, MD 波士顿塔夫茨新英格兰医学中心肾脏科主任、教授 NKF临床实践指南发展和执行中心主席 KDIGO 2009伦敦研讨会计划委员会主席,尽管
7、KDOQI工作组并未在CKD定义和分期指南中对CKD的治疗进行特别的阐述。然而，这本指南包含了临床干预的简要参考，可作为一本“road map”，联结其他临床实践指南，并指出其他指南需要发展的方向,2009KDIGO研讨会： 改善CKD患者预后，需要“improve”的第一项就是ACEI/ARB的应用,2002 KDOQI指南,2009 KDOQI研讨会,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S1-266. http:/www.kdigo.org/meetings_events/CKD_Controvers
8、ies_Conference.php,KDIGO/KDOQI CKD定义分期的启示,蛋白尿：定义和干预预后的靶点 CVD：肾科应关注和干预的重要预后,CKD患者尿白蛋白水平 与ESRD、CV死亡及非CV死亡均显著相关,10年ESRD危险比,HUNT 2研究：ESRD（挪威）,Hallan SI, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(5):1069-77. Hillege et al. Circulation 2002;106(14):177782.,65589名成人受试者，随访10.3年,非CV死亡,CV死亡,PREVEND研究：CV及非CV死亡,40548名成人受
9、试者，中位随访961天,危险因素 糖尿病 高血压,内皮功能 障碍/炎症,微量 白蛋白尿,大量 蛋白尿,肾病性 蛋白尿,终末期肾病,Dzau V. J Hypertens Suppl. 2005;23(1): S9-17. Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70. Locatelli F, et al. Curr Med Res Opin 2009;25(12):2933-49.,RASI降低任何水平的白蛋白尿,MARVAL IRMA-2 厄贝沙坦 SMART valsartan,INNOVATION,DROP SMART candesartan,
10、IDNT厄贝沙坦 RENAAL,NAVIGATOR BENEDICT ROADMAP,Viberti et al. Circulation 2002;106:6728,缬沙坦显著降低糖尿病患者微量白蛋白尿,缬沙坦 80-160 mg,氨氯地平 5-10 mg,24周时UAER较基线的变化%,44%,8%,n=146,n=145,p0.001,p0.001,缬沙坦80-160 mg,氨氯地平5-10 mg,0,40,80,100,基线,4,8,12,18,24,UAER(g/min),基线血压正常的患者亚组,-50,-40,-30,-20,-10,0,全部完成研究的患者,Philips ,AJK
11、D 2006;VOL 47,HKVIN研究： 缬沙坦显著降低IgA肾病患者尿蛋白水平,109例IgA肾病患者，存在（1）尿蛋白1g/d且血清肌酐2.8mg/dL或（2）血清肌酐1.4-2.8mg/dL而不考虑尿蛋白水平。患者随机接受缬沙坦80mg/d或安慰剂治疗104周,两组患者基线特征相似，研究过程中缬沙坦组平均血压为92.7mmHg，安慰剂组为100.9mmHg（组间P0.001）,P=0.03 vs 基线,3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5,0 12 24 52 76 104,安慰剂组,缬沙坦组,尿蛋白水平(g/d),何时应启动对蛋白尿的干预？荷兰Ron T. Gan
12、sevoort教授2009年（AJKD）,Gansevoort RT, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(3):465-8.,早期干预白蛋白尿，可更有效延缓eGFR下降,杜克大学Victor Dzau及哈佛医学院Eugene Braunwald在1991年首次提出了“Continuum(事件链)”的概念及理论，提出“事件链”的重要意义在于让人们认识到疾病的发展是一个以危险因素为起始端、逐渐发展的过程，阐明了“早期干预”的重要意义,危险因素 糖尿病 高血压,内皮功能 障碍,微量 白蛋白尿,大量 蛋白尿,肾病性 蛋白尿,终末期肾病,Dzau V, et al. Am
13、Heart J 1991;121:1244-63. Dzau V. J Hypertens Suppl. 2005;23(1): S9-17 Locatelli F, et al. Curr Med Res Opin 2009;25(12):2933-49.,预防,逆转,延缓,肾脏事件链的重要意义： 提倡对疾病进行早期干预，最终改善预后,Mancia G, et al.J Hypertens 2007;25(6)1105-87. KDOQI. Am J Kidney Dis 2007;49(2 Suppl 2):S12-154.,干预蛋白尿，是否用到了靶剂量? 指南推荐：降蛋白尿至尽量接近正常
14、水平，采用靶剂量RASI用于肾脏保护,2007 ESH/ESC 高血压指南,防止肾功能不全的进展需要降低蛋白尿至尽量接近正常水平,2007 KDOQI指南,ARB/ACEI的靶剂量应尽可能采用剂量范围中的较大剂量; 缬沙坦起始剂量80-160mg, 靶剂量80-320mg,*p0.05 vs 160 mg; *p=0.021 vs. 160 mg,Hollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:19216,25%,57%,66%*,30周时BP130/80mmHg患者的UAER 较基线的中位变化 (%),12%,19%,30周时UAER20 g/min 的患
15、者比例 (%),24%*,靶剂量缬沙坦更显著降低蛋白尿（ 391例2型糖尿病）,缬沙坦 160 mg,缬沙坦 320 mg,缬沙坦 640 mg,缬沙坦 160 mg,缬沙坦 320 mg,缬沙坦 640 mg,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,0,5,10,15,20,25,30,n=44,n=32,n=32,n=131,n=130,n=130,安慰剂导入期3周，治疗期30周，前4周160mg,靶剂量缬沙坦耐受性良好，不良反应无剂量依赖性,Hollenberg et al. J Hypertens 2007; 25:1921-1926.,缬沙坦640mg 头痛、头晕
16、稍有增多，高血钾没有剂量依赖性，无低血压报告,小结,蛋白尿：定义和干预预后的靶点,蛋白尿与肾脏预后，CV预后都显著相关 干预白蛋白尿应尽早进行 使用RASI干预蛋白尿应使用靶剂量,蛋白尿：定义和干预预后的靶点 CVD：肾科应关注和干预的重要预后,KDIGO/KDOQI CKD定义分期的启示,CKD患者发生CV事件及死亡的数量 远超过进展到ESRD的患者数量,对39,550例CKD 3-4期的患者(Scr 1.320.35) 平均随访3.83年(最长达7年),Peralta CA, et al. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2892-2899 Keith DS et a
17、l. Arch Intern Med 2004; 164: 659-663,白种人,12 10 8 6 4 2 0,0.67,1.22,10.94,10.31,5.25,4.08,ESRD,任何CV事件,全因死亡,年龄校正患者比率 （每100病人年）,西班牙裔,患者%,0,10,20,30,40,50,1.1,19.5,1.3,24.3,19.9,45.7,2,3,4,K/DOQI CKD 分期,终末期肾病,死亡,对27,998例CKD患者进行为期最长66个月的随访,中国CKD患者合并CVD的比例高,中国多中心队列试验：5省市7中心1239例慢性肾脏病患者调查结果,侯凡凡等. 中华医学杂志 2
18、005; 85(7): 458-463,左室肥厚、冠心病及心衰的发病率随GFR的下降而明显增加,ACC/AHA心衰指南：ACEI/ARB The Cornerstone Therapy for Heart Failure,A 期 高危无 心衰 症状,B期 有结构性心脏病，无心衰 症状,C期 有结构性心脏病，既往或 目前有 心衰症状,D期 顽固性心衰症状，需要特殊干预,临终关怀 VAD治疗 正性肌力药，奈西利肽,短期应用正性肌力药或奈西利肽,短期应用正性肌力药或奈西利肽 醛固酮拮抗剂 如合适，CRT、ICD治疗 限钠、利尿 所有患者均使用ACEI/ARB和BB，患者是否适合手术治疗？.,ACEI
19、/ARBs，如有MI或LVEF降低，则用BB,治疗高血压、糖尿病、冠心病、血脂异常，采用ACEI或ARB 减少危险因素，患者和家庭宣教,Hunt SA, et al. Circulation. 2009; 119(14): e391-479.,2009 ACCF/AHA心衰诊疗指南： 各心衰阶段的推荐治疗,Hunt SA, et al. Circulation. 2009; 119(14): e391-479.,0,65,70,75,80,85,90,95,缬沙坦,安慰剂,100,* p=0.009,月,无事件概率 (%),13.2% 危险 降低*,Cohn et al. N Engl J M
20、ed 2001;345:1667-1675. Maggioni et al. JACC 2002;40:1414-1421,缬沙坦在标准抗心衰治疗的基础上 显著降低心衰患者联合死亡率与发病率,5010例心力衰竭患者，在标准抗心衰治疗的基础上随机加用缬沙坦或安慰剂治疗，平均随访23个月（标准抗心衰治疗包括ACEI、阻滞剂、利尿剂和地高辛）,0.400,0.486,0.571,0.657,0.743,0.829,0.914,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,1.000,月,无事件概率（%）,缬沙坦 (n=185),安慰剂(n=181),366例未服用过ACEI的心力衰竭患者,HR
21、=0.56; 95%Cl 0.39-0.81,p0.001,基于Val HeFT 研究的结果， 缬沙坦被FDA批准为心衰治疗药物,2009Circulation发表的Val-HeFT研究二次分析： 缬沙坦显著降低心衰合并CKD患者的联合死亡率和发病率,Anand IS, et al. Circulation 2009;120(16):1577-84.,注：首发事件（联合死亡率和发病率）定义为死亡、猝死复苏，因心衰住院，院外应用静脉正性肌力药和血管扩张剂4小时以上；CKD定义：eGFR60ml/min/1.73m2；Cox模型的变量包括：蛋白尿，CKD，男性，65岁，种族，缺血性心脏病，血红蛋白
22、，房颤，糖尿病，收缩压，脉搏，LVEF，生化参数等,Val-HeFT研究事后分析：5010例心衰患者在标准抗心衰治疗基础上随机接受缬沙坦或安慰剂治疗，平均随访23个月。对2916例基线合并CKD的患者采用多元Cox比例风险回归模型进行分析,100 90 80 70 60 50,HR=0.86，95%CI 0.74-0.99，p=0.01,缬沙坦（33.8%）,安慰(38.1%),月,累计生存率（%）,14%,P=0.01,0 6 12 18 24 30 36,合并CKD,非CKD,NNT （治疗1年预防1例发病事件）,100 80 60 40 20 0,35,100,缬沙坦对于合并CKD的心衰
23、患者甚至比非CKD患者获益更多,治疗1年预防1例发病事件，缬沙坦需治疗100例心衰但非CKD患者，但仅需治疗35例心衰合并CKD患者,Val-HeFT研究二次分析的意义： 为RAS抑制剂用于治疗心衰合并CKD患者提供证据,Heywood JT, et al. Am J Cardiol 2010;105:1140-1146. Anand IS, et al. Circulation 2009;120(16):1577-84.,Val-HeFT研究二次分析的背景：慢性肾脏病（CKD）是心衰不良预后的明确危险因素。RAS阻断剂可改善心衰患者预后，但在心衰合并肾功能不全患者中的应用还相对不足，原因在于
24、安全性方面的考虑以及缺乏其在这类患者中的有效性的证据。,Val-HeFT研究二次分析显示缬沙坦显著降低心衰合并CKD患者联合死亡率和发病率，证实缬沙坦可使心衰合并CKD显著获益,2008 ESC急性心梗指南： ACEI/ARB作为心梗急性期及长期的常规治疗,心梗急性期及长期治疗,迄今最大规模的心肌梗死生存研究,欧洲 5163,澳大利亚 /新西兰 443,巴西和 阿根廷 848,南非 58,俄罗斯 3135,加拿大 1092 美国 3964,24个国家,931个中心,14,703位患者,14564位患者(99.05%)检测生命体征 (第一年失访率0.4%,第二年失访率0.7%),缬沙坦降低心肌梗
25、死后高危患者死亡率25%,Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906. Anavekar NS, et al. N Engl J Med 2004;351:1285-95.,25%,14,703例急性心梗患者，随机接受缬沙坦或卡托普利或缬沙坦+卡托普利治疗，平均随访24.7个月,VALIANT研究结果显示，缬沙坦降低心梗后高危患者死亡率25%。由于该研究人群合并CKD的比例较高，因此该研究对于心梗合并CKD的治疗同样具有指导意义,基于VALIANT结果，FDA批准缬沙坦用于心梗后高危患者治疗的适应症,VALIANT研究入选的急性心梗患者中合并肾功能
26、不全的比例高,小结,CVD：肾科应关注的重要预后,CKD患者是CVD高危人群，大部分CKD患者死于CVD ARB缬沙坦改善CKD伴CV疾病的患者预后,积极合理应用RAS抑制剂， 降低蛋白尿和改善CV预后,Zhang LX, et al. Am J Kidney Dis 2008;51:373-384. 黄燕萍,等.中华肾脏病杂志 2008;24(12):872-877. 陈葳,等.中华肾脏病杂志 2007;23(3):147-151. 郭兰中,等. 中华肾脏病杂志 2007;23(3):152-156. 侯凡凡等. 中华医学杂志 2005; 85(7): 458-463,中国最高有近80%的C
27、KD患者 合并白蛋白尿,5省市7中心1239例慢性肾脏病患者调查结果,中国CKD患者合并CVD的比例高,KDOQI推荐将RAS抑制剂作为 糖尿病肾病及非糖尿病肾病的常规用药,2004 KDOQI 慢性肾病中高血压和抗高血压药物临床实践指南,K/DOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension and Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease. AJKD vol 43(5),suppl1,2004:S159,2007 KDOQI糖尿病和慢性肾病临床实践指南和临床推荐,RASI在各期CKD中
28、的使用：1-3期,2006 英国成人慢性肾病识别、处理推荐指南,2007 糖尿病和慢性肾病临床实践指南和临床推荐,RASI在各期CKD中的使用：3-4期,CKD 5期：ARB降低血透患者心血管事件发生率 提高血透患者的生存率,Suzuki et al. Am J Kidney Dis 52:501-506.,心血管事件,生存率,360例每周接受血透2-3次、持续1-5年的患者，随机接受ARB（缬沙坦、坎地沙坦和氯沙坦）或非ARB治疗，主要终点为致死和非致死CVD事件，次要终点为全因死亡,USRDS 2009 ADR,美国CKD人群中 RAS抑制剂使用率的变化情况,Point prevalent
29、 CKD patients age 20-64 at beginning of study period. CKD & all other comorbidities defined at entry period, one year before study period. Follow-up censored at ESRD.,总 结,2009 KDIGO CKD分期的重要变化 1.全因死亡基础上增加心血管死亡终点 2.在GFR分期基础上增加白蛋白尿分期,蛋白尿：定义和干预预后的靶点 蛋白尿与肾脏预后，CV预后都显著相关 干预白蛋白尿应尽早进行 干预蛋白尿应该靶剂量 CVD：肾科应关注的重要预后 CKD是CVD高危人群，大部分CKD死于CVD ARB缬沙坦改善CKD心衰患者预后,积极和合理应用RASI 改善CKD预后： 充分早期 全程 足量,