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1、1,第十二章 人类基因组计划与功能基因组学,人类基因组计划(human genome project，HGP)是一项国际性科学研究计划，旨在阐明人类基因组30亿个碱基对的序列，使人类第一次在分子水平上全面地认识自我，推动了整个生命科学的发展，形成一门崭新的科学基因组学(genomics)，即研究基因组的科学。,一、国际人类基因组计划,1985年，美国能源部（Department of Energy）提出，要将共含约3109碱基对的人类基因组全部碱基序列分析清楚； 1986年，杜尔贝科发表人类基因组计划的“标书”。 1990年10月1日，正式启动“人类基因组计划（Human Genome Pro
2、ject, HGP）”。 1999年，首条人类第22号染色体DNA全序列测定完成。 2000年，美国Celera公司宣布，该公司已破译出一名实验者的完整遗传密码。 2000年，科学家聚集冷泉港，宣布人类基因组草图完成。 2001年2月，人类基因组全序列及其分析结果公布。,6国主要研究比例,美国：WASHMIT等7家研究中心，贡献率为54。 英国：SANGER一家研究中心，贡献率为33。 日本：RIKEN等两家研究中心，贡献率为7。 法国：GENOSCOPE研究中心，贡献率为2.8。 德国：IMB等3家研究中心，贡献率为2.2。 中国：北京华大研究中心、国家南北方基因研究中心等三家，贡献率为1。
3、,二000年六月二十六日克林顿宣布 人类基因组草图绘制完成,5,人类基因组计划主要研究内容 建立遗传图(genetic map) 构建物理图(physical map) 经过测序完成序列图(sequence map)和基因图(gene map),人类基因组计划主要研究内容,NAS制定的最终完成的序列精度要求 错误率低于1/10000 序列必须是连续的，即没有缺口 序列所用的克隆能忠实地代表基因组的结构,1遗传图,遗传图又称为连锁图(linkage map)，是利用连锁分析的方法将每条染色体上的基因或遗传标记(genetic marker)的相对位置确定下来而构建的基因组图。 遗传图中基因座之间
4、的相对距离以遗传距离-厘摩(centimorgan，cM)来衡量。,主要的遗传标记 限制性片段长度多态(RFLP) 短串联重复序列(STR) 微卫星(microsatellite) 单核苷酸多态(SNP),限制性酶切长度多态性(RFLP),短串联重复序列(STR),微卫星,PCR扩增,凝胶电泳,SNP单核苷酸多态,2物理图,物理图：一是确立序列标签部位(sequence tagged site，STS)在每条染色体上排列顺序；二是构建覆盖每条染色体的YAC和BAC邻接克隆群(contig)。 遗传图反映染色体上两个基因座位之间的连锁关系，而物理图反映的是两点之间的实际距离，其图距单位为Mb、k
5、b或bp。,酵母菌第III染色体 遗传图谱(A) 物理图谱(B),序列图是通过对全基因组DNA进行序列分析而建立的，是分子水平最高层次、最详尽的物理图，是一种高效率的规模性测序，并将每一个DNA片段按其在染色体上的真实位置进行准确的排列。,3序列图,Sanger的双脱氧末端终止法,芯片技术,PCR测序,DNA序列测定的方法,4基因图,全部基因的位置、结构与功能，即基因图 提取特定生长发育时期或特定组织器官中的mRNA逆转录即可得到cDNA，再进行分子杂交鉴别出与转录相关的基因，就可以绘制一张可表达基因图转录图。 2004年10月，IHGSC测定了人类全基因组的精细序列图，最终估计人类基因组中编
6、码蛋白质的基因数目仅有2万2.5万个。,22,二、中国人类基因组计划,1中国HGP的第一阶段,我国HGP的第一个阶段从1994年1月开始到1997年6月，以强伯勤、陈竺联合主持国家自然科学基金重大项目“中华民族基因组中若干位点基因结构的研究”，由全国16个单位19个课题组参加。,1中国HGP的第一阶段,中国不同民族基因组的保存及基因组比较研究 建立和改进人类基因组研究中的新技术 中国人基因组若干位点致病基因或疾病相关基因的研究,2中国HGP的第二阶段,我国HGP的第二个阶段从1998年开始到2003年，由陈竺主持国家自然科学基金重大项目“中华民族基因组的结构和功能研究”。,1999.9，中国加
7、入IHGSC，负责测定人类3号染色体3pter-D3S3610区域约30Mb的测序任务，即“1%项目”，成为加入IHGSC的惟一一个发展中国家。,人类基因组计划1%测序中国实验室,三、功能基因组学,在HGP进行的同时，也开始研究后基因组计划(past-genome project)。后基因组计划以解释基因组的功能和调控机制为研究目标，所以又称功能基因组学(functional genomics)。 基因的识别、鉴定、克隆 基因结构、功能及其相互关系 基因表达调控的研究,1人类基因组多样性计划（HGDP）,HGDP旨在采集与保存世界范围内一些地理隔离的部落群体和具有独特文化或语言背景的群体基因组
8、DNA，其目标是要揭示世界上不同民族生理、生化差异的遗传背景以及群体之间的相互关系。,人类基因组多样性计划通过比较不同人种、民族、族群之间基因组的差异，建立各个群体的遗传资料信息库，并与考古学、人类学、语言学等研究成果相结合，为探讨人类的起源、进化和迁移的历史提供重要证据。,可以对人类历史和身份有一个广泛的说明和解释,多年来，遗传流行病学研究中一直缺乏正常人群中遗传标记分布的合适分布数据。 另外当研究一个特定的遗传标记是否与疾病关联时，也常常需要不同正常对照人群的资料，而且随着人群多样性不断发现，所需的对照也就也多。这些数据与资料的获得有赖于HGDP的实施。 已有大量的实例说明，基因组多样性研
9、究对阐明不同人群和个体在疾病易感性和抵抗性方面表现出的差异具有十分重要的意义。例如：载脂蛋白E的多态性与阿尔茨海默病患病风险有关。,服务于疾病相关基因的研究和药物基因组学,2比较基因组学,比较基因组学(comparative genomics)是基于基因组图谱和测序基础上，在DNA水平上对不同生物基因组的结构进行比较，以研究基因的结构功能、表达机制和物种进化的学科。,2比较基因组学,主要的模式生物,大肠埃希菌(E. coli) 酵母菌(S. cerevisiae) 秀丽线虫(C. elegans) 果蝇(D. melanogaster) 小鼠(M. musculus),2比较基因组学,各种生物
10、基因组序列的比较,模式生物体的基因组的结构相对简单，但是它们的核心细胞过程和生化通路在很大程度上是保守的。 对模式生物的研究有助于发展和检验新的相关技术，能够了解基因组的进化、从而加速对人类基因组结构和功能的了解，还可为阐明基因表达机制提供了重要的线索。,根据保守性核心序列建立的数据库，不仅可探索基因组进化的连续性、变异性，以及不同生物之间亲缘关系的远近。,3环境基因组学,环境基因组学(environmental genomics) 的目的是研究环境对人类疾病的影响和意义。,分析、鉴定与环境相关的疾病易感基因，识别基因组多样性和结构功能的关系 预测环境因素影响人类健康的风险并制定相应预防措施和
11、环境保护策略,4疾病基因组学,疾病基因组学的主要任务是鉴定和分离重要疾病的致病基因与相关基因，并确定其致病机制。,单基因病：定位 克隆 & 候选克隆 多基因病：全基因组关联研究,14号染色体遗传图谱上家系定位示意图 SD-Z01家系致病基因位点位于D14S1021-D14S70之间约7.6 cM区域,5药物基因组学,药物基因组学(pharmacogenomics)是研究机体对包括药物在内的化学物质反应的遗传差异，以寻找更为有效的药物作用。,“个体化”药物的研制 “个人健康计划”的制订,6蛋白质组学,蛋白质组的概念是1994年由澳大利亚学者M. Wilkins首次提出来的，“proteome”一词源于“PROTEin”与“genOME”的组合，是指细胞基因组所表达的执行生命活动的全部蛋白质的存在及活动方式。,6蛋白质组学,2001，国际人类蛋白质组组织(HUPO)成立,美国牵头：人类血浆蛋白质组计划(HPPP) 中国牵头：人类肝脏蛋白质组计划(HLPP),四、伦理、法律和社会问题,人类基因组数据的共享问题 基因研究或基因检测后的隐私问题 基因研究与基因检测中的知情同意原则问题 对有遗传缺陷者的歧视问题,THANKS!,