第七章脂质代谢.ppt

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1、第七章,脂质代谢 142页,Metabolism of Lipids,第 一 节 脂质的构成、功能及分析 第 二 节 脂质的消化吸收 第 三 节 甘油三酯代谢 第 四 节 磷 脂 代 谢 第 五 节 胆固醇代谢 第 六 节 血 浆 脂 蛋 白 代 谢,高脂血症,冠心病,糖尿病,脂肪肝,胆石症,痛 风,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,肥胖,减 肥,茶、含片、饼干、纤维膳,药,健美腹带 健瘦鞋、紧身衣,泻药、膏药、康丽亭,闻,香味笔,手术抽吸,电脑瘦身,吃,二十一世纪?,穿,脂质的构成、功能及分析 The composition, function and analysis of lipids,第一节,

2、脂肪和类脂总称为脂质(lipids) 。,三脂酰甘油 (triacylglycerol, TAG)，也称为甘油三酯 (triglyceride, TG),胆固醇 (cholesterol, CHOL) 胆固醇酯 (cholesterol ester, CE) 磷脂 (phospholipid, PL) 糖脂 (glycolipid) 鞘脂 (sphingolipid),定义:,分类:,一、脂质是种类繁多、结构复杂的一类大分子物质 142页,类脂(lipoid),脂肪 (fat),脂质的分类、含量、分布及生理功能,不溶于水而溶于有机溶剂。 1克脂肪在体内完全氧化释放出38kJ(9.3kcal)

3、构成疏水性的“屏障”(barrier) 调节机体脂溶性物质的吸收,脂质的特点：,甘油三酯(triacylglycerol)是非极性、不溶于水的甘油脂酸三酯，基本结构为甘油的三个羟基分别被相同或不同的脂酸酯化。 其脂酰链组成复杂，长度和饱和度多种多样。 体内还存在少量甘油一酯（monoacylglycerol）和甘油二酯（diacylglycerol，DAG）。,（一）甘油三酯是甘油的脂酸酯142页,脂肪酸 (fatty acids,FA),简称脂酸,包括饱和脂酸(saturated fatty acid)和不饱和脂酸(unsaturated fatty acid)。 后者中多不饱和脂酸，机体自

4、身不能合成，必须由食物提供，是动物不可缺少的营养素，故称为营养必需脂肪酸(essential fatty acid)145页，包括亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸。它们是前列腺素、血栓烷及白三烯等生理活性物质的前体。,甘油三酯,甘油磷脂 (phosphoglycerides),胆固醇酯,脂质物质的基本构成,X = 胆碱 乙醇胺 丝氨酸 甘油 肌醇 磷脂酰甘油,甘油三脂,X=胆碱、水、乙醇胺、 丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,甘油磷脂,甘油,酯,鞘 脂,鞘磷脂,鞘糖脂,FA,鞘氨醇,FA,Pi,X,鞘氨醇,FA,糖,鞘氨醇,（二）脂肪酸是脂肪烃的羧酸 142页,脂肪酸（fatty acids）的结

5、构通式为: CH3（CH2）nCOOH 脂肪酸定义：脂肪烃分子末端氢原子被羧基取代后生成的化合物。 1.高等动植物脂肪酸碳链长度一般在1420之 间，为偶数碳。 不分支 偶数碳 长链脂肪族 羧酸。 2.(某些植物及海洋生物中有奇数碳FA),按功能分： 非必需脂肪酸：自身可合成，能量物质 必需脂肪酸：外界摄取，活性物质的前身,脂肪酸分类：,脂酸根据其碳链是否存在双键：143页 饱和脂酸 不饱和脂酸,饱和脂酸的碳链不含双键,饱和脂酸以乙酸(CH3-COOH)为基本结构，不同的饱和脂酸的差别在于这两基团间亚甲基(-CH2-)的数目不同。,2.不饱和脂酸的碳链含有一个或一个以上双键,单不饱和脂酸(mo

6、nounsaturated fatty acid),多不饱和脂酸(polyunsaturated fatty acid),脂酸根据其碳链长度分： 短链脂酸 中链脂酸 长链脂酸,碳链长度碳链长度6的脂酸称为中链脂酸 碳链长度12的脂酸称为长链脂酸,脂肪酸分类：,羧基碳原子在内的最长碳链作为主链碳原子数称为某烷酸，并从羧基碳原子开始编号。 例如：软脂酸 十六烷酸 16：0,饱和脂酸命名,命名 脂酸的系统命名遵循有机酸命名的原则,表7-1 常见的脂肪酸 143页,系统命名法： 标示脂酸的碳原子数和双键的位置。 编码体系： 从脂酸的羧基碳起计算碳原子的顺序 或n编码体系： 从脂酸的甲基碳起计算其碳原子

7、顺序,不饱和脂酸命名,脂肪酸碳原子的编码体系,编码体系 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 编码体系 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 COOH,油酸 18:1 9,CH3（ CH2）7 CH CH (CH2)7COOH, 9,9 ,亚麻酸 18:3 3, 6, 9,CH3CH2CH CHCH2CH CH CH2CH CH (CH2)7COOH, 3 6 9,15 12 9 ,常 见 的 不 饱 和 脂 酸,海洋生物 “ 3A ” EPA Eicosapentaenoi

8、c acid 二十 碳五烯酸 DHA Docosahexaenoic acid 二十二碳六烯酸 DPA Docosapentaenoic acid 二十二碳五烯酸,表7-2 不饱和脂肪酸 143页,同簇的不饱和脂酸可由其母体代谢产生，如花生四烯酸可由-6簇母体亚油酸产生。,动物只能合成9及7系的多不饱和脂酸，不能合成6及3系多不饱和脂酸。 3、6及9三簇多不饱和脂酸在体内彼此不能互相转化。,必需脂肪酸是指机体需要，但自身不能合成，必须要靠食物提供的一些多烯脂肪酸。,必需脂肪酸功能 是磷脂的重要组成成分 与精子形成有关 是合成前列腺素的前体 有利于组织修复 与胆固醇的代谢有关 必需脂肪酸缺乏 生

9、长迟缓，生殖障碍，皮肤损伤(出现皮疹等)以及肾脏、肝脏、神经和视觉方面的多种疾病。此外对心血管疾病、炎症、肿瘤等多方面也有影响。 多不饱和脂肪酸摄入过多 使体内有害的氧化物、过氧化物等增加，产生多种慢性危害。,脂类的食物来源及供给量 膳食脂肪主要来源于动物的脂肪组织和肉类以及植物的种子。 我国营养学会推荐，成人脂肪摄入量控制在20%30%的总能量摄入范围之内。 一般认为必需脂肪酸的摄入量应不少于总能量的3%。建议n-3与n-6脂肪酸摄入比为1:46较适宜。,二、脂质具有多种复杂的生物学功能145页,（一）甘油三酯是机体重要的能源物质,1g TG = 38KJ 1g 蛋白质 = 17KJ 1g

10、葡萄糖 = 17KJ,首先，甘油三酯氧化分解产能多。 第二，甘油三酯疏水，储存时不带水分子，占体积小。 第三，机体有专门的储存组织脂肪组织。 甘油三酯是脂肪酸的重要储存库。 甘油二酯还是重要的细胞信号分子。,（二）脂肪酸具有多种重要生理功能145页,1. 提供必需脂肪酸,人体自身不能合成，必须由食物提供的脂肪酸，称为营养必需脂酸(essential fatty acid)，包括亚油酸（18:2，9,12） 、亚麻酸（18:3，9,12,15）和花生四烯酸（20:4，5,8,11,14） 。,2. 合成不饱和脂肪酸衍生物,前列腺素（prostaglandin, PG） 、血栓烷(thrombox

11、ane, TX) 、白三烯(leukotrienes, LT)是廿碳多不饱和脂肪衍生物。 前列腺素以前列腺酸（prostanoic acid）为基本骨架，有一个五碳环和两条侧链（R1及R2）。,前列腺素 血栓烷 白三烯,多不饱 和FA （20C）,30年代瑞典人，人精液中收缩平滑肌的物质,73年 Hamberg由血小板中提取,79年 Samulsson从白细胞中分离,PG根据五碳环上取代基和双键位置不同，分 9 型：,根据R1及R2两条侧链中双键数目的多少，PG又分为1、2、3类，在字母的右下角提示。,有前列腺酸样骨架，但五碳环为含氧的噁烷代替。,血栓噁烷（thromboxane A2, TX

12、 A2）,分子中不含前列腺酸骨架有四个双键，三个共轭双键。,(LTB4),白三烯（leukotrienes，LT）146页,合成部位： PG 除红细胞外的 全身各组织 TX 血小板,合成原料： 花生四烯酸,合成过程：,PG、TX、LT的合成,1. 前列腺素及血栓烷的合成,2. 白三烯的合成,花生四烯酸,氢过氧化廿碳四烯酸,脂过氧化酶 （lipoxygenase）,脱水酶,白三烯（LTA4）,LTB4、LTC4、 LTD4及LTE4等,酶,PGE2诱发炎症，促局部血管扩张。 PGE2、PGA2 使动脉平滑肌舒张而降血压。 PGE2、PGI2抑制胃酸分泌，促胃肠平滑肌蠕动。 PGF2使卵巢平滑肌收

13、缩引起排卵，使子宫体收缩加强促分娩。,PG、TX及LT的生理功能,1. PG,2. TX,PGF2、TXA2 强烈促血小板聚集，并使血管收缩促血栓形成，PGI2 、PGI3对抗它们的作用。 TXA3促血小板聚集，较TXA2弱得多。,可的松(cortisol)抑制磷酸酶A2活性，减少花生四烯酸的生成，从而抑制前列原素的合成。 阿斯匹林(aspirin)和保泰松抑制前列腺素内过氧化物合成酶活性使前列腺素和血栓素生成减少。,北极挨斯基摩人食海水鱼类 （富含20碳五烯酸） PGI3 花生四烯酸 TXA2 凝血作用,3. LT,LTC4、LTD4及LTE4被证实是过敏反应的慢反应物质。 LTD4还使毛细

14、血管通透性增加。 LTB4还可调节白细胞的游走及趋化等功能，促进炎症及过敏反应的发展。,已证实过敏反应的慢反应物质(SRSA)是LTC4、TD4及LTE4的混合物，其使支气管平滑肌收缩的作用较组胺及PGF2强100000倍，作用缓慢而持久。 LTG4还能调节白细胞的功能，促进其游走及趋化作用，刺激腺苷酸环化酶，诱发多核白细胞脱颗粒，使溶酶释放水解酶类，促进炎症及过敏反应的发展。,三、脂质组分的复杂性决定了脂质分析技术的复杂性 147页,（一）用有机溶剂提取脂质 （二）用层析分离脂质 （三）根据分析目的和脂质性质选择分析方法 （四）复杂的脂质分析还需特殊的处理,脂质的消化与吸收 148页 Dig

15、estion and Absorption of Lipids,第二节,条件 乳化剂（胆汁酸盐、甘油一酯、甘油二酯等）的乳化作用； 酶的催化作用,部位 主要在小肠上段,一、胆汁酸盐协助脂质消化酶消化脂质148页,胆 盐 在 脂 肪 消 化 中 的 作 用,乳化,消化酶,甘油三酯,食物中的脂类,2-甘油一酯 + 2 FFA,磷脂,溶血磷脂 + FFA,胆固醇酯,胆固醇 + FFA,微团 (micelles),消化脂类的酶,辅脂酶（Mr，10 kDa）在胰腺泡以酶原形式存在，分泌入十二指肠腔后被胰蛋白酶从N端水解，移去五肽而激活。 辅脂酶本身不具脂酶活性，但它具有与脂肪及胰脂酶结合的结构域。可通过

16、疏水键与甘油三酯结合（Kd，110-7mol/L）、通过氢键与胰脂酶结合（分子比为1:1；Kd值为510-7mol/L），将胰脂酶锚定在乳化微团的脂-水界面，使胰脂酶与脂肪充分接触，发挥水解脂肪的功能。,辅脂酶,辅脂酶还可防止胰脂酶在脂-水界面上变性、失活。 辅脂酶是胰脂酶发挥脂肪消化作用必不可少的辅助因子。,辅脂酶,甘油一酯 脂酸 胆固醇 溶血磷脂 中链脂酸（610C） 短链脂酸（24C）,3.消化产物,混合微团（更小） (mixed micelles),胆汁 酸盐,被肠粘膜细胞吸收,甘油 三酯,十二指肠下段及空肠上段。,二、吸收的脂质经再合成进入血循环148页,吸收部位,吸收方式,长链脂酸

17、及2-甘油一酯,肠粘膜细胞 （酯化成TG即甘油三酯）？,胆固醇及游离脂酸,肠粘膜细胞 （酯化成CE即胆固醇酯）,淋巴管,血循环,乳糜微粒( CM),TG、CE、PL,+,apo B48、C、A、A,溶血磷脂及游离脂酸,肠粘膜细胞 （酯化成PL即磷脂）,甘油一酯途径 149页上下,（脂酸）,（甘油一酯）,（甘油二酯）,（甘油三酯）,（脂酰CoA ）,甘油三酯的消化与吸收,脂类的转运和脂蛋白的作用 169172页,极低密度脂蛋白（VLDL）,低密度脂蛋白（LDL）,高密度脂蛋白（HDL）,脂蛋白的种类,乳糜微粒（CM）,血浆脂类物质主要与载脂蛋白等结合形成脂蛋白而可溶，并以脂蛋白形式运输。,脂蛋白

18、结构,血浆脂蛋白是根据密度来分类的：,（1） 乳糜微粒，密度非常低， 运输甘油三酯和胆固醇脂，从小肠到肌肉组织和脂肪组织。,（2） 极低密度脂蛋白VLDL(0.95-1.006g/cm3)，在肝脏中生成， 将脂类运输到组织中，当VLDL被运输到全身组织时，被分解为三酰甘油、脱辅基蛋白和磷脂，最后，VLDL被转变为低密度脂蛋白。,（3） 低密度脂蛋白(LDL，1.006-1.063g/cm3)， 把胆固醇运输到组织，经过一系列复杂的过程，LDL与LDL受体结合并被细胞吞食。,（4） 高密度脂蛋白(HDL，1.063-1.210g/cm3)，也是在肝脏中生成， 负责清除细胞膜上过量的胆固醇。当血浆

19、中的卵磷脂：胆固醇酰基转移酶(Lecithin cholesterol acyltransferase, LCAT)将卵磷脂上的脂肪酸残基转移到胆固醇上生成胆固醇脂时，HDL将这些胆固醇脂动输到肝。肝脏将过量的胆固醇转化为胆汁酸。,三、脂质消化吸收在维持机体脂质平衡中具有重要作用 149页,体内脂质过多，尤其是饱和脂肪酸、胆固醇过多，在肥胖、高脂血症（hyperlipidemia）、动脉粥样硬化（atherosclerosis）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）、高血压和癌症等发生中具有重要作用。,小肠被认为是介于机体内、外脂质间的选择性屏障。脂质通过

20、该屏障过多会导致其在体内堆积，促进上述疾病发生。 小肠的脂质消化、吸收能力具有很大可塑性。脂质本身可刺激小肠、增强脂质消化吸收能力。这不仅能促进摄入增多时脂质的消化吸收，保障体内能量、必需脂肪酸、脂溶性维生素供应，也能增强机体对食物缺乏环境的适应能力。,小肠脂质消化吸收能力调节的分子机制可能涉及小肠特殊的分泌物质或特异的基因表达产物，可能是预防体脂过多、治疗相关疾病、开发新药物、采用膳食干预措施的新靶标。,第 三 节 甘油三酯（脂肪）的代谢149页 Metabolism of Triglyceride,本节主要内容 甘油三酯是甘油的脂酸酯 甘油三酯的分解代谢 脂肪动员 甘油进入糖代谢 脂酸的氧

21、化、脂酸的其他氧化方式 酮体的生成和利用 脂酸的合成代谢 甘油三酯的合成代谢 多不饱和脂酸的重要衍生物,脂 肪 代 谢 概 况,糖脂肪VLDL,脂肪,CM,脂肪细胞 合成、储存、动员脂肪,CM,食物脂肪(外源性),合成脂肪(内源性),CM,VLDL,FFA,FFA,HO,TG结构,CH2O OCH CH2O,OC(CH2)nCH3,H3C (CH2)nCO,OC(CH2)nCH3,H,H,H,OH,HO,MG monoglyceride,DG diglyceride,TG Triglyceride,甘油三酯(triacylglycerol)是非极性、不溶于水的甘油脂酸三酯，基本结构为甘油的三个

22、羟基分别被相同或不同的脂酸酯化。 含有同一种脂酸的甘油三酯称为简单甘油三酯(simple triacylglycerol); 含有两种或三种脂酸的甘油三酯称为混合甘油三酯(mixed triacylglycerol) 。,脂酸组成的种类决定甘油三酯的熔点，随饱和脂酸的链长和数目的增加而升高。,脂肪组织：主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也利用CM或VLDL中的FA合成脂肪。,一、不同来源脂肪酸在不同器官以不完全相同的途径合成甘油三酯 149页,肝脏：肝内质网合成的TG，组成VLDL入血。,小肠粘膜：利用脂肪消化产物再合成脂肪。,（一）合成主要场所,储存,改造,主要场所,甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢

23、 CM中的FFA（来自食物脂肪）,（二）合成原料 149页,主要来自糖代谢。,可利用游离甘油。,1. 3-磷酸甘油,甘油激酶： 脂肪组织 ： 酶活性低（不能利用甘油） 肝： 酶活性高,CH2OH （ 肝、肾、肠）甘油激酶 CH2OH HOCH HO CH CH2OH ATP ADP CH2O P 甘油 3-磷酸甘油,NAD+,NADH+ + H+,CH2OH C O CH2O P,磷酸二羟丙酮,糖酵解,2. 脂酸,自身合成： 多为饱和脂酸和单不饱和脂酸。 食物供给： 各种脂酸，* 必需脂酸 （CM中的FFA）,甘油一酯途径（小肠粘膜细胞）,甘油二酯途径（肝、脂肪细胞）,（三）合成基本过程 14

24、9页,甘油一酯途径（小肠粘膜细胞）149页上下,（脂酸）,（甘油一酯）,（甘油二酯）,（甘油三酯）,（脂酰CoA ）,甘油二酯途径,150页,肝细胞含脂类物质约4-7% 149页 形成极低密度脂蛋白入血。 脂肪肝。 脂肪组织 与肝脏基本相同,二、内源性脂肪酸的合成需先合成软脂酸再加工延长 150页,组 织：肝（主要）、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等组织 亚细胞： 胞液：主要合成16碳的软脂酸（棕榈酸） 肝线粒体、内质网：碳链延长,1. 合成部位,（一）软脂酸的合成,乙酰CoA、ATP、HCO3、NADPH、Mn2+,2. 合成原料,线 粒 体 膜,胞液,线粒体基质,丙酮酸,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,

25、柠檬酸,柠檬酸,乙酰CoA,苹果酸,柠檬酸丙酮酸循环,NAD+,NADH+H+,ATP,苹果酸脱氢酶,该途径不仅转运乙酰CoA，而且将 NADH转变为NADPH，实现氢的转移,（1）丙二酸单酰CoA的合成,总反应式:,丙二酸单酰CoA+ADP + Pi,ATP + HCO3- + 乙酰CoA,3. 脂酸合成酶系及反应过程 151页,乙酰CoA羧化酶,辅基,乙酰CoA羧化酶 (acetyl CoA carboxylase)是脂酸合成的限速酶，存在于胞液中，其辅基是生物素，Mn2+是其激活剂。其活性受别构调节。,乙酰CoA羧化酶也受磷酸化、去磷酸化的调节，可被一种依赖于AMP的蛋白激酶磷酸化而失活

26、。,糖氧化,柠檬酸、异柠檬酸,软脂酰CoA、长链脂酰CoA,单体 无活性,多聚体有活性,变构调节,从乙酰CoA及丙二酸单酰CoA合成长链脂酸，是一个重复加成过程，每次延长2个碳原子。,各种生物合成脂酸的过程基本相似。,（2）脂酸合成,软脂酸的合成过程,* 底物进入,乙酰CoA,丙二酸单酰CoA,ACP-S-丙二酰基,脂肪酸合酶,乙酰基 （第一个）,丙二酰基,乙酰转移酶,转酰基酶,（酰基载体蛋白）,大肠杆菌：多酶体系(包括6个酶和一个酰基载体蛋白ACP) 乙酰基转移酶 丙二酸单酰转移酶 酮脂酰合酶 酮脂酰还原酶 脱水酶 烯脂酰还原酶 酰基载体蛋白,7种酶蛋白,ACP 的活性臂结构与CoA相似,脂

27、肪酸合酶复合体 151页,其辅基是4-磷酸泛酰氨基乙硫醇, 是脂酰基载体。,酰基载体蛋白(ACP),三个结构域：,7种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因编码；有活性的酶为两相同亚基首尾相连组成的二聚体。,底物进入缩合单位 还原单位 软脂酰释放单位,哺乳类动物脂肪酸合酶 152页,AT=酰转移酶，MT=丙二酸单酰转移酶，CE=缩合酶(-酮脂酰ACP缩合酶)KR=-酮脂酰还原酶，DH=脱水酶，ER=烯脂酰还原酶，TE=硫酯酶 合成脂肪酸的反应由两条肽链协同进行。,3,6,4,5,6,3,ACP,7,7,5,2,1,ACP,4,2,1,功能划分,SH,SH,SH,SH,软脂酸的合成过程,

28、* 底物进入,乙酰CoA,丙二酸单酰CoA,ACP-S-丙二酰基,乙酰基 （第一个）,丙二酰基,乙酰转移酶,转酰基酶,（酰基载体蛋白）,脂肪酸合酶,缩合,CO2,还 原,NADPH+H+,NADP+,脱水,H2O,再还原,NADPH+H+,NADP+,加氢,加氢,转位,丁酰基由E2-泛-SH（ACP上)转移至 E1-半胱-SH（CE上）。,经过7轮循环反应，每次加上一个丙二酰基，增加两个碳原子，最终释出软酯酸。,软脂酸合成的总反应:,CH3COSCoA + 7 HOOCCH2COSCoA + 14NADPH+H+,CH3(CH2)14COOH + 7 CO2 + 6H2O + 8HSCoA +

29、 14NADP+,软脂酸的合成总图,152页,FA合成小结： 部位： 胞液 原料； 乙酰CoA、NADPH+H+ 限速酶： 乙酰CoA羧化酶 一次循环 ： 缩合、加氢、脱水、加氢 延长2C 合成方向： -CH3 -COOH 终产物： 软脂酸,1.脂肪酸碳链在内质网中的延长 原料：丙二酸单酰CoA、 NADPH+H+ 过程：类似软脂酸合成 以丙二酸单酰CoA为二碳单位供体， NADPH+H+ 供氢，经缩合、加氢、脱水、再加氢等一轮反应增加2个碳原子 产物： 18碳硬脂酸，可至24碳 特点：脂酰基连在 CoASH 上进行反应，不以 ACP为载体,（二）软脂酸延长在内质网和线粒体内进行153页,2.

30、脂肪酸碳链在线粒体中的延长 153页 原料：乙酰CoA、NADPH+H+ 过程：氧化的逆反应基本相似 以乙酰CoA为二碳单位供体 产物：硬脂酸，可至24碳或26碳,人和动物组织含有的不饱和脂肪酸主要为 软油酸(16：19 ) 油酸(18：19 ) 亚油酸(18：29，12 ) 亚麻酸(18：39，12，15 ) 花生四烯酸(20：45，8，11，14 ),（三）不饱和脂酸的合成需多种去饱和酶催化 153页,动物：有4、5、8、9去饱和酶，镶嵌在内质网上，脱氢过程有线粒体外电子传递系统参与。,植物：有9、12、15 去饱和酶,亚油酸的合成,乙酰CoA羧化酶的别构调节物 抑制剂：软脂酰CoA及其他

31、长链脂酰CoA 激活剂：柠檬酸、异柠檬酸,进食糖类而糖代谢加强，NADPH及乙酰CoA供应增多，异柠檬酸及柠檬酸堆积，有利于脂酸的合成。,大量进食糖类也能增强各种合成脂肪有关的酶活性从而使脂肪合成增加。,1. 代谢物改变原料供应量和乙酰CoA羧化酶活性调节脂肪酸合成,（四）脂肪酸合成受代谢物和激素调节153页,2. 激素调节,胰高血糖素：激活PKA，使之磷酸化而失活 胰岛素：通过磷蛋白磷酸酶，使之去磷酸化而复活,乙酰CoA羧化酶的共价调节：,饥饿 脂酰CoA FA合成 乙酰CoA羧化酶 柠檬酸 FA合成 糖代谢 乙酰CoA,胰高血糖素等,饱食,胰岛素,3. 脂肪酸合酶可作为药物治疗的靶点154

32、页,脂肪酸合酶（复合体组分）在很多肿瘤高表达。动物研究证明，脂肪酸合酶抑制剂可明显减缓肿瘤生长，减轻体重，是极有潜力的抗肿瘤和抗肥胖的候选药物。,1. 定义 脂肪动员(fat mobilization)是指储存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为FFA及甘油，并释放入血以供其他组织氧化利用的过程。,三、甘油三酯氧化分解产生大量ATP供机体需要 154页,（一）甘油三酯分解代谢从脂肪动员开始,（脂肪颗粒）,脂解激素 促进脂肪动员，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、ACTH（促肾上腺皮质激素 ） 、 TSH （促甲状腺激素）等。,抗脂解激素 抑制脂肪动员，如胰岛素、前列腺素E2、烟酸等。,3.关键酶：

33、 激素敏感性甘油三酯脂肪酶 (hormone-sensitive triglyceride lipase , HSL),2.条件： 饥饿、交感神经兴奋,4. 脂肪动员的基本过程,甘油三酯 激素敏感性甘油三酯脂肪酶 脂肪酸+甘油二酯 甘油二酯酶 脂肪酸+甘油一酯 甘油一酯酶 脂肪酸+甘油,脂肪动员过程：,HSL-激素敏感性甘油三酯脂肪酶,受 体,蛋 白,G,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,蛋白激酶,甘油三酯脂肪酶 b(无活性),ATP ADP,肾上腺素 胰高血糖素 ACTH TSH,P -甘油三酯脂肪酶 a(有活性),甘油三酯,甘油二酯,FFA,脂肪酶,FFA,甘油一酯,甘 油,脂肪酶,甘 油,

34、FFA,脂 肪 细 胞 膜,脂 肪 细 胞,入血,5. 脂肪动员小结,结果：生成三分子脂肪酸和一分子的甘油。 甘油 溶于水，再磷酸化为3-磷酸甘油。 脂肪酸 不溶于水，进入血与清蛋白结合成 为复合体。 155页,（二）甘油经糖代谢途径代谢 155页,肝、肾、肠等组织,糖异生,组 织：除脑组织外,大多数组织均可进行，其中肝、肌肉最活跃。,亚细胞：胞液、线粒体,部位,（三）-氧化是脂肪酸分解的核心过程155页,1.脂酸的活化 脂酰 CoA 的生成 （胞液）,脂酰CoA合成酶(acyl-CoA synthetase)存在于内质网及线粒体外膜上。 一分子脂酸活化，实际上消耗2个高能磷酸键。,+ CoA

35、-SH,主要过程 155页,细胞中有4种不同的脂酰CoA合成酶: 短的（ C12） 长的（ C16）,脂酰CoA经肉碱转运进入线粒体，是脂酸-氧化的主要限速步骤,肉碱脂酰转移酶（carnitine acyl transferase ）是脂酸-氧化的限速酶。,2.脂酰CoA进入线粒体 156页,（1）载体肉碱（carnitine） L-(CH2)3N+CH2CH(OH)CH2COO- L- 羟 - - 三甲氨基丁酸 功能：运载脂酰CoA进入线粒体 ( 线粒体膜 ),（2）机理： 肉碱脂酰转移酶 FA分解限速酶 （外膜） 肉碱脂酰转移酶 同工酶 （内膜）,FFA,CoA,ATP,AMP+PPi,脂

36、酰CoA,肉碱脂酰肉碱转位酶,肉碱脂酰 转移酶 I,脂酰-CoA CoA,肉碱 脂酰肉碱,脂酰CoA 合成酶,肉碱脂酰 转移酶,肉 碱 脂酰肉碱,脂酰肉碱 脂酰-CoA,-氧化,CoA,线粒体内膜,线粒体外膜,基 质,长链脂酰CoA进入线粒体的机制156页,+,关键酶,胞浆,(3)调节： 饥饿 肉碱脂酰转移酶 饱食,脂肪酸在体内氧化时在羧基端的-碳原子上进行氧化，碳链逐次断裂，每次断下一个二碳单位，既乙酰CoA，该过程称作-氧化。,3.脂肪酸的-氧化,1904年，Franz Knoop将末端碳连有苯基的一些奇数碳和偶数碳脂肪酸衍生物喂狗，然后分离狗尿中的苯化合物。 155页,4.脂酸的-氧化的

37、最终产物主要是乙酰CoA、 FADH2、NADH,脱氢,加水,再脱氢,硫解,脂酰CoA,L(+)-羟脂酰CoA,酮脂酰CoA,脂酰CoA+乙酰CoA,5,软脂酸为例： 脂酰CoA RCH2CH2CO-SCoA 反-烯酰CoA RCH CHCO-SCoA L(+)-羟脂酰CoA RCH CH2CO-SCoA -酮脂酰CoA RC CH2CO-SCoA RCO-SCoA CH3CO-SCoA 脂酰CoA （少2C） 乙酰CoA, ,OH,脱氢 FADH2,加水 H2O,O,脱氢 NADHH,硫解,再看一遍,软脂酸为例： 脂酰CoA RCH2CH2CO-SCoA 反-烯酰CoA RCH CHCO-S

38、CoA L(+)-羟脂酰CoA RCH CH2CO-SCoA -酮脂酰CoA RC CH2CO-SCoA RCO-SCoA CH3CO-SCoA 脂酰CoA （少2C） 乙酰CoA, ,OH,脱氢 FADH2,加水 H2O,O,脱氢 NADHH,硫解,脂肪酸-氧化的特点, -氧化过程在线粒体基质内进行。 -氧化为一循环反应过程，由脂肪酸氧化酶系催化，反应不可逆。 需要FAD，NAD，CoA为辅助因子； 每循环一次，生成一分子FADH2，一分子NADH，一分子乙酰CoA和一分子减少两个碳原子的脂酰CoA。,肉碱转运载体,线粒体膜,活 化：消耗2个高能磷酸键,氧 化：,每轮循环 : 脱氢、水化、再

39、脱氢、硫解 产物：1分子乙酰CoA 1分子少两个碳原子的脂酰CoA 1分子NADH+H+ 1分子FADH2,4. 脂酸氧化的能量生成 以16碳软脂酸的氧化为例,7 轮循环产物：8分子乙酰CoA 7分子NADH+H+ 7分子FADH2,能量计算： 生成ATP 810 + 72.5 + 71.5 = 108 净生成ATP 108 2 = 106,软脂酸与葡萄糖在体内氧化产生ATP的比较,1g脂肪在体内彻底氧化供能约38KJ 1g糖彻底氧化供能约16.7KJ *1g蛋白质彻底氧化供能约17.9KJ,5、意义 乙酰CoA是中间化合物，是原料。 是脂肪酸的改造过程。,1. 不饱和脂酸-氧化需转变构型,（

40、四）不同的脂肪酸还有不同的氧化方式157页,亚油酰CoA （9顺，12顺）,3次氧化,十二碳二烯脂酰CoA （3顺，6顺）,十二碳二烯脂酰CoA （2反，6顺）,3顺,2反-烯脂酰 CoA异构酶,2次氧化,八碳烯脂酰CoA （2顺）,D(+)-羟八碳脂酰CoA,L(-)-羟八碳脂酰CoA,4 乙酰CoA,4次氧化,-羟脂酰CoA 表构酶,烯脂酰CoA 水化酶,长链脂酸(C20、C22),（过氧化酶体）,脂肪酸氧化酶 （FAD为辅酶）,较短链 脂酸,（线粒体）,氧化,2. 超长碳链脂肪酸需先在过氧化酶体氧化成较短碳链脂肪酸,3. 丙酰CoA转变为琥珀酰CoA进行氧化 158页,Ile Met T

41、hr Val (支链氨基酸） 奇数碳脂酸 胆固醇侧链,CH3CH2COCoA,D-甲基丙二酰CoA,L-甲基丙二酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,（丙酰CoA）,4. 脂肪酸氧化还可从远侧甲基端进行 158页,与内质网紧密结合的脂肪酸-氧化酶系由羧化酶、脱氢酶、NADP、NAD+及细胞色素P-450（cytochrome P450, Cyt P450）等组成。 脂肪酸-甲基碳原子在脂肪酸-氧化酶系作用下，经-羟基脂肪酸、-醛基脂肪酸等中间产物，形成, -二羧酸。这样，脂肪酸就能从任一端活化并进行-氧化。,-氧化（- oxidation）,脂肪酸的氧化作用,末端甲基（-端）经氧化转变成羟基，继而再

42、氧化成羧基，从而形成，-二羧酸的过程。,5.脂肪酸的-氧化作用,-碳原子上分解出CO2,RCH2COO-,RCH(OH)COO-,RCOCOO-,RCOO-,CO2,O2,NAD +,NADH +H+,NAD +,NADH +H+,羟化,乙酰乙酸 、-羟丁酸、丙酮三者总称为酮体。,代谢定位： 生成：肝细胞线粒体 利用：肝外组织（心、肾、脑、骨骼肌等）线粒体,酮体血浆水平：,（五）酮体是脂酸氧化时特有的中间产物 158页,0.03 0.5mmol/L(0.3 5mg/dl),1.酮体的生成 （1）部位：肝线粒体 （2）原料：乙酰CoA （3）反应： 3分子乙酰CoA缩合 裂解 限速酶：HMG-C

43、oA合成酶,CoASH,CoASH,NAD+,NADH+H+,-羟丁酸 脱氢酶,HMGCoA 合成酶,乙酰乙酰CoA硫解酶,HMGCoA 裂解酶,酮体的生成,乙酰乙酰 脱羧酶,2.酮体的利用 肝外组织心、肾、脑、 骨骼肌等（线粒体 ）,NAD+,NADH+H+,琥珀酰CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,CoASH,酮体的利用,琥珀酰CoA转硫酶 （心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫激酶 （肾、心和脑的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫解酶（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）,-羟丁酸脱氢酶,丙酮,肺、肾排出,丙酮酸 乳酸,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰乙酸,HMGC

44、oA,D(-)-羟丁酸,丙酮,乙酰乙酰CoA,琥珀酰CoA,琥珀酸,2乙酰CoA,酮体的生成和利用的总示意图,酮体利用的能量计算,由琥珀酰CoA转硫酶催化进行氧化利用时，乙酰乙酸可净生成24分子ATP，-羟丁酸可净生成27分子ATP； 由乙酰乙酸硫激酶催化进行氧化利用时，乙酰乙酸则可净生成22分子ATP， -羟丁酸可净生成25分子ATP 。,3.酮体是肝向肝外组织输出能量的重要形式,酮体是肝脏输出能源的一种形式。并且酮体可通过血脑屏障，是肌肉尤其是脑组织的重要能源。 酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。,心肌和肾脏主要利用乙酰乙酸。 脑:长期饥饿时中有75是

45、乙酰乙酸。 酮症酸中毒，酮尿症。,FA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰乙酰CoA 乙酰乙酰CoA HMG-CoA 乙酰乙酸 乙酰乙酸 -羟丁酸 -羟丁酸 丙酮,酮体生成,酮体利用,呼出,血,4. 酮体生成的调节,（1）饱食及饥饿的影响（主要通过激素的作用）,饥饿 胰高血糖素、脂解激素 HSL活性 脂肪动员 FA氧化酮体 酮症（酮血症、酮尿症） 代谢性酸中毒,cAMP-蛋白激酶系统,脂酸氧化、酮体生成,反之，糖代谢减弱，脂酸-氧化及酮体生成均加强。,（2）糖代谢影响酮体生成 159页,饱食 乙酰CoA 乙酰CoA羧化酶 丙二酰CoA合成 肉碱脂酰CoA转移酶 脂酰CoA进入线粒体氧化 酮体,（3）

46、丙二酸单酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体 159页,饥饿 血G 脂肪动员 FA分解,-H2、 H2 O、 - H2 、硫解,ATP,肉碱脂酰 转移酶 ,乙酰CoA,肾上腺素、 胰高血糖素等,脂解激素, -氧化 线粒体内,限速酶,肉碱,概念 限速酶,H S L,脑,载体,特例,脂肪酸合成和分解的比较,第 四 节 磷 脂 代 谢 159页 Metabolism of Phospholipid,磷脂的结构和功能 甘油磷脂的合成与分解代谢 鞘磷脂的合成与分解代谢,本节主要内容：,磷 脂 144页,定义：含磷酸的脂类称磷酯。由甘油或鞘氨醇、脂肪酸、磷酸和含氮化合物组成。,甘油磷脂 由甘油构成的磷酯 （体内含量最多的磷脂） 鞘 磷 脂 由鞘氨醇构成的磷脂,X 指与磷酸羟基相连的取代基，包括胆碱、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,FA,Pi,X,鞘氨醇,分类,甘油磷脂与鞘磷脂