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1、超 敏 反 应,Hypersensitivity,李丽 2013.10 .29,超敏反应：机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。,1963年，Coombs和Gell分型，四型： 型超敏反应：速发型超敏反应 型超敏反应：细胞毒型超敏反应，细胞溶解型超敏反应 型超敏反应：免疫复合物型超敏反应，血管炎型超敏反应 型超敏反应：迟发型超敏反应,型超敏反应的发现历史,过敏症(Anaphylaxis): Portie and Richet, 1902 组胺: Dale and Laidlaw, 1911 反应素: Prausnitz
2、 & Kstner, 1921(P-K 试验) 肥大细胞: Riley and West, 1952 IgE介导: Ishizaka, 1966,型超敏反应（速发型）,临床表现特点： 发生快，消退亦快 常引起生理功能紊乱，几乎不发生严重 组织细胞损伤 具有明显个体差异和遗传倾向,主要参与成分,变应原 (allergen) 能选择性诱导机体产生特异性IgE抗体应答，引起速发型变态反应的抗原性物质。 分子量常介于10-70KD之间 常见变应原：药物、吸入性变应原、食物、酶类 半抗原-载体方式成为变应原,变应原的特点,部分变应原具有酶活性有利于抗原穿越上皮屏障,IgE：引起型超敏反应的主要因素 鼻咽
3、、扁桃体、气管和胃肠粘膜下B细胞产生。可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面IgE Fc受体结合,Th2细胞在体液免疫应答中的作用,IgE合成的调节 遗传因素：特应性素质个体 接触变应原的机会 抗原的性质和进入途径 Th细胞类别和细胞因子 IL-4： IgE类别转换因子 IFN-：抑制IgE的产生,FcR：高亲和力受体，表达于肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜，变应原或抗FcR 抗体是其桥联分子。,IgE受体,FcR/CD23：低亲和力受体 表达于B、活化T、M、DC等，膜表面FcR与IgE结合，并通过IgE捕获Ag，也可抑制IgE产生 IgE结合因子(IgE-BF)：可溶性CD23 (sCD23) ，与B细胞
4、CD21结合促进IgE生成,参与细胞 肥大细胞：分布于粘膜上皮下和皮下小血管周围的结缔组织及内脏器官膜下。 功能：释放颗粒；表达CD40L，分泌IL-4，上调IgE合成；分泌趋化因子，启动迟发相反应 嗜碱性粒细胞：分布于外周血中，受刺激后释放生物活性物质,嗜酸性粒细胞：分布于粘膜上皮下结缔组织，激活受严密调控；激活后，表达FcR而脱颗粒释放活性介质，双重作用 释放致炎因子和毒性物质(LTs、PAF、阳离子蛋白)，参与迟发相反应 吞噬肥大细胞释放的颗粒，释放组胺酶、芳香硫酸酯酶和磷酯酶D灭活组胺、LTs和PAF，发挥负调节作用,型超敏反应发生过程,致敏阶段： 变应原机体CD4+Th2 IL-4
5、特异性B细胞IgEFc段结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面FcR,激发阶段： 再次接触相同变应原与IgE结合FcRI桥联靶细胞脱颗粒、释放及合成生物活性物质：组胺及激肽酶原、白三烯、PGD2、PAF、嗜酸性粒细胞趋化因子、IL-4等,效应阶段 即刻/早期反应：数秒内发生，持续数小时，主要由组胺、PG引起，表现为血管通透性增强，平滑肌收缩 晚期反应：变应原刺激后4-6小时发生，持续数天，细胞浸润为特征的炎症反应,PFER: peak expiratory flow rate,型超敏反应,临床常见的型超敏反应性疾病,全身过敏性反应 药物过敏性休克 (抗生素或麻醉剂，半抗原-载体) 血清过敏性休克 (抗
6、毒素血清),局部过敏反应 呼吸道过敏反应,过敏性鼻炎 支气管哮喘：早期和晚期反应（炎性细胞浸润为主）,过敏性哮喘急性反应导致气道Th2细胞介导的慢性炎症,荨麻疹 特应性皮炎（湿疹） 血管神经性水肿,消化道过敏反应：异种动物蛋白 皮肤过敏反应,防治原则,远离变应原 脱敏治疗 药物防治 免疫新疗法,变应原检测,详尽的病史体内试验体外试验 体内诊断试验： 皮肤试验：可疑变应原，皮内注射，15-20min 被动转移试验(P-K试验)：体内试验 体外诊断试验：IgE测定等,脱敏治疗,异种免疫血清脱敏 抗毒素皮试阳性但又必须使用，小剂量、短间隔；暂时脱敏 特异性变应原脱敏 难以避免接触，小剂量、间隔较长时
7、间、多次皮下注射；起效慢(2-3年),抑制生物活性介质合成和释放的药物：阿司匹林、色甘酸钠、肾上腺素 生物活性介质拮抗药：抗组胺药等 改善效应器官反应性的药物：肾上腺素、钙剂等,药物防治,免疫新疗法 细胞因子佐剂IL-12 变应原基因疫苗 抗IgE的人源化单抗 sIL-4R,研究新进展 调节性T细胞对于过敏反应的调节 Th17参与过敏性疾病的炎症反应,型超敏反应,IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应,参与成分,靶细胞及其表面抗原 正常组织细胞、改变的自身组织细胞和被抗原或抗原表位结合修饰的自身组织细胞；
8、共同抗原；肺、肾基底膜 抗体、补体和效应细胞的作用 IgG和IgM类抗体，补体活化，调理， ADCC,型超敏反应的发生机制： IgG或IgM类抗体直接作用于相应细胞或组织上的靶抗原(包括半Ag)，在补体、巨噬细胞和NK细胞等参与下造成组织细胞损伤，特殊情况下出现受体介导对靶细胞的刺激或抑制作用,型超敏反应,特点： 发病无一定时间规律，常发于用药、输血、预防接种等临床处理后 致病Ag常为药物、菌苗、疫苗、血型Ag 临床表现常为溶血性贫血、出血性贫血、紫癜、黄疸、继发性感染等 常侵害血液的有效成分，血常规常见RBC、WBC或血小板减少 多种自身免疫性疾病的发病机制,临床常见的型超敏反应疾病,输血反
9、应：ABO血型不合 ，IgM，激活补体，溶血，血红蛋白尿 新生儿溶血症：母子Rh血型不符，IgG，可于产后72h内给母体注射抗Rh抗体,自身免疫性疾病,自身免疫性溶血性贫血：药物，病毒等改变血细胞膜成分 肺出血-肾炎综合征(Goodpastures syndrome)抗基底膜自身抗体引起，临床表现为咯血、贫血和严重肾小球肾炎,甲状腺功能亢进(Graves病)：针对TSH受体的自身抗体引起 重症肌无力：抗Ach受体抗体 胰岛素抗性糖尿病：抗胰岛素受体抗体,自身免疫性受体病,急性风湿热：溶血性链球菌细胞壁蛋白质与人心肌细胞，感染引起心脏瓣膜损伤、心内膜炎和心肌炎,交叉反应性抗原的抗体所致疾病,药物
10、过敏性血细胞减少症：氯丙嗪、非那西丁，半抗原-载体 药物诱导性免疫性血小板减少性紫癜：司眠脲,与某些药物反应有关,型超敏反应,可溶性免疫复合物(IC)沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜后，通过激活补体，并在中性粒细胞、血小板、嗜碱性粒细胞等效应细胞参与下，引起以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的血管及其周围的炎症反应和组织损伤,IC形成与沉积的影响因素 循环免疫复合物的大小：中等大小 机体清除免疫复合物的能力：吞噬细胞、补体 血管通透性：炎性介质 解剖和血流动力学因素：肾小球、滑膜,IC沉积引起的组织损伤 补体：C3a，C5a 中性粒细胞：溶酶体酶 血小板和嗜碱性粒细胞：血管活性物
11、质,型超敏反应的发生机制,型超敏反应,临床常见的型超敏反应疾病,局部免疫复合物病 Arthus反应：实验性局部型超敏反应，注射局部剧烈炎症反应 类Arthus反应：可见于胰岛素依赖型糖尿病患者 过敏性肺炎,免疫复合物沉积于组织中导致局部炎症反应(Arthus反应),职业有关的超敏反应性肺炎,Farmers lung (thermophilic actinomycetes) 农民肺（嗜热放线菌） Malt workers lung (Aspergillus spores) 麦芽工人的肺（曲霉菌孢子） Pigeon fanciers disease (avian proteins) 鸽友的疾病（禽
12、流感蛋白） Cheese washers lung (Penicillium spores) 奶酪洗衣机的肺（青孢子） Furriers lung (fox fur) 皮货商的肺（狐狸毛皮） Laboratory technicians lung (rat urine proteins) 实验室技术人员的肺癌（大鼠尿蛋白）,全身性免疫复合物病 链球菌感染后肾小球肾炎：A族溶血性链球菌 血清病：初次大量注射异种蛋白或半Ag类药物，基本特征为发热、皮炎、淋巴结肿大及关节痛,类风湿性关节炎：可能与病原体持续感染有关 RF：由于感染使体内产生变性的IgG，可刺激机体产生抗变性的IgG的IgM/IgG型
13、抗体，称类风湿因子。 系统性红斑狼疮(SLE)：ANA,类风湿性关节炎临床表现,型超敏反应,细胞免疫介导，抗体和补体不参与此型超敏反应。 效应T细胞与特异性抗原结合作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。 接触相同抗原后24-72小时后出现，迟发型,抗原与相关致敏细胞 胞内寄生菌、病毒、寄生虫和化学物质 CD4Th，CD8+CTL,巨噬细胞 T细胞介导炎症反应和组织损伤 Th1:MCP-1/IFN-/TNF等 CTL:细胞毒,型超敏反应的发生机制,炎症反应，组织损伤,型超敏反应,临床常见的型超敏反应疾病,感染性迟发型超敏反应：结核、麻风 接触性迟发型超敏反应 接触性皮炎：
14、变应原常为油漆、染料、化妆品、某些药物等，半抗原-载体,接触性皮炎中DTH应答的激发,型超敏反应的皮试检测,一定量抗原注射到前臂皮内，48-72h,与自身免疫性疾病的关系,胰岛素依赖性糖尿病 实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE): 髓鞘碱性蛋白MBP,在临床上各型的关系,有些超敏反应性疾病可由多种免疫损伤机制引起，同一Ag在不同条件下可引起不同类型反应。 典型例子：如青霉素 型过敏性休克 结合于血细胞型 结合血清蛋白 型 青霉素油膏局部应用 型,要求掌握,超敏反应的概念 型超敏反应的发生过程 型超敏反应的防治原则 、型超敏反应的发生机制,多价变应原结合肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面IgE抗体使其交联而活化细胞,IgE受体结构,肥大细胞源性介质的作用,型超敏反应的发生过程示意图,型超敏反应的发生机制,花粉症的发生机制,型超敏反应的发生机制,型超敏反应造成细胞损伤的各种方式,新生儿溶血症,型超敏反应的发生机制,型超敏反应皮肤试验,接触性皮炎,