《血糖(李涛).ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《血糖(李涛).ppt（43页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、糖尿病病理及药物治疗,生物医学导论,胰岛及血糖代谢 胰岛素：控制糖、蛋白、脂肪代谢,1型糖尿病：胰岛素依赖 病因：自身免疫病，胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏 胰岛细胞自身抗体（ICA） 胰岛素自身抗体（IAA） 谷氨酸脱羧酶自身抗体（GAD） 2型糖尿病：非胰岛素依赖 病因：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷,胰岛素,胰岛素 受体,葡萄糖,合成糖原,产生能量,胰岛素抵抗,2型糖尿病常见：胰岛素抵抗,肝，肌肉细胞,糖尿病=富贵病,-此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也。肥者，令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴 -膏粱之变,足生大疔,黄帝内经奇病论,糖尿病的易感因素： 遗传，肥胖，饮食，体力活
2、动减少，应激状态，感染,thousands of years,100 years,人类的进化与糖尿病,糖尿病诊断 单位：mmol/L 空腹血糖 餐后血糖 正常人 6.0 和 7.8 空腹血糖过高 6.07.0 和 7.8 糖耐量低减 6.07.0 和 7.811.1 临床糖尿病 7.0 或 11.1,胰岛素分泌与血糖的关系,正常人,糖尿病人,胰岛素（Pmol/L),400,800,0 60 120 180 240,时间（分钟）,正常人与糖尿病患者胰岛素分泌,进食,4,5,6,7,8,9,10,11,血糖（mmol/L）,时间（分钟）,0 20 40 60 80 100 120,进食,正常人,糖
3、尿病人,正常人与糖尿病人餐后血糖变化,糖尿病的典型症状：三多一少,喝,吃,尿,体重,土鳖扛铁牛,its not enough,心脏,足部,脑,眼,肾,慢性并发症危害,糖尿病血管并发症是糖尿病患者致死、致残的最主要原因 -在美国，77%的住院糖尿病患者合并有不同程度的心血管病变，25%合并有脑血管或周围血管病。 -在我国，糖尿病患者死亡原因的80%为动脉粥样硬化，其中75%死于冠状动脉粥样硬化，25%死于脑血管及外周血管病。,血脂紊乱：甘油三酯（TG）升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高,内皮功能异常：NO合酶（NOS）减少，NO合成下降，血管扩张功能
4、降低。内皮细胞受损产生黏附因子吸附单核细胞使其聚集在破损的内皮，血管平滑肌细胞增殖、迁移和表型改变，细胞外基质增多。,凝血及纤溶途径异常：纤维蛋白原水平升高，导致易发生凝血，使血液粘滞性升高；促进血小板在内皮细胞上粘附并激活。von Willebrand 因子水平升高。 纤溶酶原激活物抑制因子 1(PAI-1)水平显著升高。,血压增高： 增加交感神经活性；增加儿茶酚胺释放；增加肾脏水钠储留；增加血管平滑肌细胞Na+-k+泵的活性 (导致血管平滑肌细胞收缩)。,高血糖 血脂异常 高血压 血液流变学异常,内皮细胞损伤,高血糖 胰岛素(？) 血小板产生前列腺素等,血小板聚集及粘附,胰岛素(？) 生长
5、因子 生长激素(？) 胰岛素(？) 脂蛋白异常,动脉粥样硬化斑块形成,巨噬细胞及血管平滑肌细胞发生移动,脂肪合成及在斑 块中沉积,血栓与血管病变,累及： 心脑血管、神经、视网膜、肾、运动系统等,周围神经病变患者失去痛觉,四肢大血管病变是成人截肢的主要原因,周围神经病变肌肉萎缩,局灶性神经病面神经麻痹,足部溃疡,糖尿病肾病,发生致死性脑卒中的 危险增加23倍 3*,1. Wingard DL et al. Diabetes Care 1993; 16: 1022-25. 2. UKPDS 6. Diabetes Res 1990; 13: 111. 3. Balkau B et al. Lanc
6、et 1997; 350: 1680. 4. Kings Fund. Counting the Cost. BDA, 1996. 5. Most RS, Sinnock P. Diabetes Care 1983. 6: 67-91.,糖尿病合并大血管病变情况,发生致死性心脏病的 危险增加24倍3*,高血压2,截肢的危险增加15倍4,5,7%,18%,35%,4.5%,患病率,脑血管疾病1,心电图异常2,间歇性跛行1,*与普通人群相比,1. UKPDS 6. Diabetes Res 1990; 13: 111. 2. The Hypertension in Diabetes Group. J
7、 Hypertens 1993; 11: 30917.,视网膜病变1,21%,糖尿病肾病2,18.1%,勃起功能障碍1,20%,足背动脉搏动无法触及1,13%,足部皮肤缺血性改变1,6%,足部振动感受阈异常1,7%,糖尿病合并微血管病变情况,Breakfast,Lunch,Supper,Time of Day,胰岛素的作用： 加速心肌、骨骼肌转运葡萄糖入胞 促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化与酵解 促进肝、肌肉等器官的糖原合成 促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸 抑制糖异生,胰岛素：治疗1型糖尿病 动物基因合成胰岛素类似物（诺和锐、来得时） 短效、中效、长效 、超短效 、超长效 玻璃注射器专用一次性胰岛素
8、笔无针笔胰岛素泵吸入胰岛素口服胰岛素 皮下、静脉、肌肉、肺吸、腹腔、舌下或鼻腔、直肠、口服,胰腺及胰岛移植 胰腺移植：1966年人类第一例 1980年技术显著改善 1998年达万例 胰岛移植：至2000年有355例在1型病人中应用 将胰岛细胞移植到肝脏为多 来源于动物、人胰腺 80%第一年不需注射胰岛素，远期不理想，仍需用免疫抑制剂、来源有限 胰岛细胞来源： 诱导人胰腺导管细胞 诱导胎儿胰腺干细胞 克隆技术生产B细胞 基因治疗： 葡萄糖介导胰岛素分泌 胰岛素原CDNA质粒基因治疗 多基因治疗,2型糖尿病的改变： 受体水平异常：胰岛素受体数目减少 受体前异常： 胰岛素抗体与胰岛素结合 受体后异常
9、：靶细胞膜上葡萄糖转运系统及酶系统失常,碳水化合物 消化酶,葡萄糖,-细胞 分泌缺陷,肝糖 产生过多,存在胰岛素抵抗的组织,葡萄糖 摄取减少,脂肪分解增多,口 服 降 糖 药 分 类,针对胰岛素不足的药物 1、细胞修复剂或再生剂 2、胰岛素制剂 礼来，诺和诺德和 3、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促泌剂 （1）磺脲类药物 安万特，施维雅 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）类胰高糖素肽-1 针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） 葛兰素 2、双胍类药物 百时美，施贵宝 3、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物 5、化学元素 针对葡萄糖产生过多的药物 1、-葡萄糖苷酶抑
10、制剂 拜耳 2、糖异生抑制剂,常用口服抗糖尿病药物的分类,促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂： 磺脲类降糖药 餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈） 促进外周组织增加葡萄糖利用的药物: 双胍类（二甲双胍） 抑制肠道葡萄糖吸收的药物: -糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂： 噻唑烷二酮类，双胍类,（一）磺脲类：适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选 机制： 磺脲类为胰岛素促分泌剂，作用于B细胞膜的磺脲类受体，关闭ATP敏感性的钾离子通道，细胞内钾离子外流减少，细胞去极化，开放钙离子通道，细胞内钙离子增加，促进胰岛素释放。,血糖下降,肝对胰岛素消除减慢,刺激胰岛素分泌,降低肝糖生成,刺激胰岛素分泌,胰岛素与靶组织结
11、合能力,副作用：低血糖,常用药物有： 甲苯磺丁脲 第一代 氯磺丙脲 格列苯脲（优降糖） 第二代 格列吡嗪（美吡达、糖定清） 格列齐特（达美康） 第三代 格列喹酮（糖适平） 格列美脲 (万苏平),低血糖 症状,发抖,出虚汗,心跳加快,头晕想睡,焦虑不安,饥饿,情绪不稳,头疼,四肢无力,视觉模糊,32,(二) 双胍类：2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选 机制： 抑制肝糖异生，改善肝对胰岛素的抵抗 抑制食欲，抑制肠壁细胞吸收葡萄糖 促进骨骼肌和脂肪等周围组织摄取葡萄糖 抑制胰高血糖素释放 与血脂的关系（降TG、VLDL，脂肪肝的辅助用药） 与纤溶的关系（伴心血管疾病常选用） 常用药物 1. 苯乙双胍
12、，降糖灵，价格便宜，基本淘汰。 2. 二甲双胍（格华止 ），降糖片，美国首选。 对无论有无胰岛B细胞功能的糖尿病人均有降糖作用，对正常人则无 因而更适用于肥胖的2型糖尿病患者。,（三）葡萄糖苷酶抑制剂 机制： 在小肠刷状缘竞争性抑制-葡萄糖苷酶，从而减少淀粉、糊精、双糖的吸收。 不刺激胰岛素分泌，不产生低血糖。,常用药物 阿卡波糖（拜唐平）：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程； 伏格波糖（倍欣）：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上,（四）噻唑烷二酮类（格列酮类） 胰岛素增敏剂 机制： 降糖托用： 作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR
13、）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用 改善胰岛B细胞功能，减少细胞死亡来阻止B细胞衰退。 非降糖作用：降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。 常用药物 1. 罗格列酮（文迪雅） 2. 吡格列酮（瑞彤） 适用于一些存在胰岛素抵抗明显的患者。,噻唑烷二酮类的作用机制,噻唑烷 二酮类,Cusi, 1999,脂肪细胞, 胰岛素敏感性 = 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-a 分泌 (?)
14、, 血浆 FFA,Muscle,肝脏,?,b-细胞,肌肉,?, 葡萄糖摄取, 肝糖产生, 胰岛素分泌 ?,B细胞分泌胰岛素减少 （磺脲类和格列奈类）,高 血 糖 症,肠道糖吸收 （糖苷酶抑制剂）,各类口服降糖药作用部位,肝糖输出增多 （双胍类药物）,葡萄糖摄取减少（胰岛素抵抗） （胰岛素增敏剂，格列酮类） （双胍类药物）,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1
15、):S32S40.,口服抗糖尿病药物的主要作用位点,IDDM,胰岛素抵抗,非肥胖的糖尿病患者,肥胖的糖尿病患者,空腹血糖正常而餐后明显升高者,胰岛素,罗格列酮,格列苯脲,瑞格列奈,二甲双胍,阿卡波糖,该用什么药？,其他研制中的新药,肝糖生成抑制剂 糖异生抑制剂 胰岛素降解抑制剂 肾葡萄糖重吸收抑制剂 食欲抑制剂 PPAR激动剂，PPAR和PPAR双重激动剂 其他：ACE抑制剂、受体阻滞剂、钒酸盐及中草药等。,值得一提的新药： 长效胰高血糖素样多肽1（GLP-1）类似物 胰高血糖素样多肽1（GLP-1）在肠道产生 作用：刺激胰岛素分泌 减少胰高糖素分泌 延缓胃排空 使食欲减退 增加B细胞数目及体积 改善胰岛素抵抗 由于半衰期短，静脉注射后小于2分钟，所以制备成类似物可注射、口服、并延长作用时间。有关胃肠道等副作用正在研究及克服中 代表药物:礼来公司研制的GLP1类似物Byetta(Exenatide),DDP-抑制剂:通过抑制DPP-(负责降解GLP1的酶)的活性来维持体内GLP1水平,糖尿病治疗模式,