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1、杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,1,医学分子生物学,基因表达与基因表达调控 Gene Expression and Regulation of Gene Expression,2012.9,返回目录,返回主页,第五章 基因表达,返回目录,返回主页,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,4,转录(transcription)：在RNA聚合酶的催化下，以DNA的反编码链为模板，按照碱基互补配对原则，以dNTPs为原料合成RNA的过程。,第一节 基因表达的过程和特点,一、转录,编码链：5 - ATG AAA CGA GTC TTA TGA -3,反编码链： mRNA：,3- TAC TTT G
2、CT CAG AAT ACT -5,5- AUG AAA CGA GUC UUA UGA -3,返回目录,返回主页,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,7,DNA的初始转录产物是mRNA的前体，比成熟的mRNA大45倍，称为核内异质RNA(hnRNA)。hnRNA需要经过转录后加工才能成为成熟的mRNA。,1. 戴 帽,第一节 基因表达的过程和特点,一、转录,（一）mRNA转录后的加工、修饰与运输,2. 剪 接,3. 加 尾,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,8,DNA,转录,剪接,带帽,加尾,成熟的mRNA,hnRNA,加工,Medical Genetics,返回目录,返回主页,剪接子
3、，选择性剪接,返回目录,返回主页,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,13,第二节 蛋白质翻译,以mRNA为模板合成蛋白质的过程称为翻译（translation）。 mRNA：遗传密码 tRNA：反密码 核糖体： 多肽链的合成：多聚核糖体 蛋白质的分拣与转运,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,下一页,是指生物体通过特定的蛋白质与DNA、蛋白质与蛋白质之间的相互作用来控制基因是否表达，或调解表达产物的多少以满足生物体的自身需求以及适应环境变化的过程。 顺式作用元件，反式作用因子，转录因子，增强子，miRNA,第六章 基因表达调控,返回目录,返回主页
4、,转录前后、翻译前后,时间（阶段）特异性 空间（组织）特异性 差异基因表达与基因表达谱 管家基因，组成性表达，诱导/阻遏 顺式作用元件，反式作用因子,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,第二节 原核生物的基因表达调控,返回目录,返回主页,第三节 真核生物的基因表达调控,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,31,核心组蛋白乙酰化 乙酰化降低整个核小体对DNA的亲和力,有利于转录调控因子的结合.,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,32,甲基化（ DNA methylation ）,返回目录
5、,返回主页,(cis-acting element) 启动子；增强子,返回目录,返回主页,主要的反式作用因子：基础转录因子：TF有4种,TF6种,TF3种；特异转录因子,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,35,螺旋-转角-螺旋模体(Helix-turn-Helix，HTH motif） 锌指模体（ zinc fingers motif ） 亮氨酸拉链（leucine zipper ）模体 螺旋-环-螺旋（ Helix-loop-Helix，HLH）模体,反式作用因子与DNA结合的模体,一个完整的反式作用因子一般含有2个结构域，DNA结合结构域和转录活化结构域。目前已知的DNA结合的结构域有
6、4种模体（motif）。,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,36,Leucine Zipper,两个具有亮氨酸拉链区靠疏水力量相互结合,N端由碱性氨基酸构成的螺旋能够与DNA结合.,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,37,螺旋-环-螺旋（helix-loop-helix）,以二聚体的形式作用于顺式作用元件。,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,38,Helx-turn-Helix,HTH能识别DNA大沟的特异碱基序列并与其结合。,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,39,C2H2 zinc fingers（锌指）,锌指的每个指“尖”部分可进入DNA双螺旋的大沟，与RNA聚合酶和其他
7、的转录因子相互作用。,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,40,三、转录后的调控,1. 5帽子m7GppN结构的调控作用,2. 3 Poly（A）尾结构的调控作用,3. mRNA去稳定元件的调控作用,4. RNA干涉（RNA interference, RNAi） RNAi是一种外源性双链RNA(double-stranded RNA, dsRNA)干涉细胞内源性基因表达的机制。封闭作用，导致转录后基因沉默。外源的dsRNA在细胞内被特异性的酶降解成25b的小片段RNA(small interference RNA, siRNA); siRNA参与mRNA的特异性识别。(2006年度诺贝尔奖
8、),杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,41,RNAi原理示意图：紫色为正义RNA段，蓝色为反义RNA段，绿色为目标信使RNA，dsRNA触发了高效的基因沉默机制并极大降低了靶mRNA水平，达到干扰目的。,返回目录,返回主页,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,43,阿黑皮素原(POMC)可加工成7种不同的多肽激素,促肾上腺皮质素,促黑素,中间叶促皮质样肽,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,44,三、翻译水平的调控,（二）mRNA非翻译区的二级结构对翻译的影响,（三）翻译起始因子的可逆磷酸化对翻译的影响,非翻译区的碱基配对序列，可形成茎环状二级结构，这类结构会阻止核糖体40S小亚基的迁
9、移，并影响翻译起始。,许多蛋白质因子的磷酸化作用对蛋白质生物合成的激活和抑制作用密切相关。,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,45,第四节 基因表达调控异常与疾病,一、转录因子突变与疾病,许多先天性发育异常都与转录因子的突变有关。如转录因子TBX5基因突变可引起HOH-Dream综合征，表现为拇指异常、房间隔缺损、室间隔缺损和复合畸形。,二、基因修饰改变与疾病,DNA甲基化。人肝癌细胞中C-MYC处于低甲基化状态。肿瘤的恶性程度和转移能力与其低甲基化程度大致平行，即甲基化程度越低，恶性程度和转移能力越高。,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,46,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,4
10、7,1概述真核生物基因表达的调控。 2解释名词： hnRNPs；RNA editing；housekeeping gene；micoRNA(miRNA)；cis-acting element；trans-acting factor；RNAi；siRNA， HTH motif；HLH 。 3区分RNA加工与RNA编辑、hnRNA与snRNA、终止密码与终止子、 RNAi与siRNA 、顺式作用元件与反式作用因子等概念。 4.归纳反式作用因子对基因表达的调控。 5表列基因表达调控异常与疾病。,作业与思考,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,48,参考文献,1.陈 竺主编医学遗传学，北京：人民卫生
11、出版社，2001 2.张玉静主编.分子遗传学.北京：科学出版社，2000 3.McKusick VA(罗会元主译). 人类孟德尔遗传，第11版，北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1997 4.徐晋麟，徐沁，陈淳编著.现代遗传学原理. 科学出版社，2001 5.陈淳，徐沁等译. 高级分子生物学要义. 北京：科学出版社，2000 6.杨保胜，丰慧根主编.医学遗传学原理，天津：天津科学技术出版社，1996 7.杨保胜，贺艳敏主编.遗传与优生学，中国人口出版社，2002 8.冯作化主编医学分子生物学，人民卫生出版社，2001,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,49,9. McKusic
12、k VA. Mendelian Iheritance in Man, 12th ed, Johns Hopkins University Press, 1998 10.Pasternak JJ. Human Molecular Genetics. Bethesda: Fitzgerald Science Press,1999 11.Writer R F. 分子生物学（Molecular Biology）. 北京：科学出版社，2000 12. Strachan T,et al. Human Molecular Genetics,2nded. Wiley-Liss,1999 13. Lewin B
13、. Genes , Oxford University Press, 2000 14. Lodish H et al. Molecular Cell Biology. 4th ed, New York: Scientific American Books, 2000,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,50,Thanks for your watching and listening!,Bye-bye!,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,56,返回目录,返回主页,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,58,47岁的Andrew Z. Fire和45
14、岁的Craig C. Mello由于在RNAi（RNA interference，RNAi）及基因沉默现象研究领域的杰出贡献获2006年诺贝尔医学奖，且获奖日期距其研究发表仅8年时间，获奖速度之快亦令人叹为观止。,思 考 题,1.比较病毒、原核及真核生物基因组结构的异同点。 2.表列人类基因组的的序列 3.解释：gene、split gene、enhancer、dynamic mutation、genome、multigene family、pseudogene等概念。 4 .概述基因突变的一般特征、类型，基因突变的分子基础及修复的机制。 5 . 归纳基因突变与蛋白质活性改变的关系。,杨保胜
15、生物化学与分子生物学教研室 ,60,思 考 题,1. DNA损伤因素及机制 2. DNA损伤的类型 3. DNA损伤修复与基因突变及疾病的关系。 4.解释名词： DNA interstrand cross-linking, single-stranded breaks(SSB), proliferating cell nuclear antigen(PCNA), X-ray cross complementing gene 1(XRCC1),返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,63,亮氨酸拉链（Leucine Zipper, bZIP）,Dimeriz
16、ation(二聚化) Domain Leucine (or Ile, Val) ever 7th aa,+ + + +,+ + + +,Hydrophobic linear side-chains,DNA binding domain,Amphipathic a helix Of 35 aa,Found in Myc, Fos, Jun, GCN4, C/EBP,两个具有亮氨酸拉链区靠疏水力量相互结合,N端由碱性氨基酸构成的螺旋能够与DNA结合.,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,66,(二) RNA编辑及意义,RNA编辑(RNA editing)：
17、导致生成的mRNA分子在编码区的核苷酸顺序不同于其DNA模板相应顺序的过程。,1. U的加入或删除,2. CU、AG或GA的转换,3. CG、GC或UA的颠换,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,67,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,68,(三) 遗传印记,遗传印记(genetic imprinting)：不同性别的亲体传给子代的同一染色体或基因，当发生改变时可引起不同表型的现象，也称为基因组印记(genomic imprinting)。,父母双方的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异。,母系印记：母源基因失活，父源基因表达 父系印记：父源基因失活，母源基因表达,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,69,三核苷酸重复序列是不稳定的，在精子发生过程中，有近70的突变频率，使它从(CAG)40 (CAG)75，因此称动态突变。,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,70,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,71,杨保胜 生物化学与分子生物学教研室 ,72,选择性剪接,原肌球蛋白,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,