6胆碱受体激动药和阻断药-胡长平.ppt

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1、第6章 胆碱受体激动药 和胆碱受体阻断药,胡长平 中南大学药学院药理学系,传出神经按递质分类,第一节 胆碱受体激动药,胆碱酯类：,生物碱类：,乙酰胆碱 卡巴胆碱 贝胆碱 醋甲胆碱,毛果芸香碱 槟榔碱 毒蕈碱 震颤素 烟碱,M、N胆碱受体激动药,M胆碱受体激动药,N胆碱受体激动药,乙酰胆碱 （Acetylcholine, ACh) 药理作用和机制 1 M样作用： 1) 心血管系统： (1)舒张血管：,一、M、N 胆碱受体激动药,M3-R,EDRF (NO)释放,平滑肌松弛,(+),ACh,Ach激动交感神经末梢突触前膜M1受体，抑制(负反馈)NE释放，从而间接扩张血管。,（2）负性频率作用： 窦

2、房结舒张期自动除极化延缓，窦性心率减慢 （3）负性传导作用： 房室结和普肯野纤维不应期延长,传导减慢; （4）负性肌力作用：(心室少有胆碱能神经支配) 心房肌收缩性(ACh 直接作用于M2受体) 心室肌收缩性（ACh 兴奋交感神经突 触前膜 M1 受体 NE释放) （5）缩短心房不应期,(-),2)胃肠道作用:收缩幅度和频率、分泌，引起恶心、 呕吐、嗳气、腹痛、排便等。 3)泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张膀胱排空 4)支气管：平滑肌收缩 5) 眼： 收缩瞳孔扩约肌(瞳孔缩小) 睫状肌收缩，晶状体变凸，调节痉挛（近视） 6)腺体：分泌增加 7)兴奋颈动脉体和主动脉体化学受体。,2N 样作用： 1

3、) 大剂量兴奋神经节的NN受体 2)兴奋肾上腺髓质NN受体， 肾上腺素释放 3) 兴奋骨骼肌NM受体: 表现肌肉收缩，甚至颤动 用途 工具药 (不稳定、易被水解、作用广泛、选择性差),交感神经节后纤维兴奋,副交感神经节后纤维兴奋,问 题 (1)给犬从静脉分别注射小剂量(2g) 和稍大剂量(50g) 的ACh，犬的血压将有何改变? (2) 如果用阿托品完全阻断M受体，再分别注射ACh 50g 和5mg(大剂量) ，犬的血压、心率将又有何改变？为什么?,交感神经,交感神经节前纤维,X X X,xxx,副交感神经,运动神经,肾上腺髓质,Adr, a,N1,xxx,N1,xxx,M-R,(-),a,

4、,xxx=ACh,阿 托 品,N1,X X X,NE,xxx N,解释,醋甲胆碱 (Methacholine) (1) 选择性作用于M受体，对N受体作用弱; (2) 作用时间比ACh长 （因胆碱酯酶水解醋甲胆碱的速度比ACh慢) (3) 小剂量可产生明显的心血管作用，使血 压下降、心率减慢。 临床应用:口腔黏膜干燥症。 禁忌:支气管哮喘、甲状腺功能亢进、 冠状动脉缺血和溃疡病患者。,卡巴胆碱,性质：,属全拟胆碱药，不易被AChE水解作用时间较长，毒性较大，阿托品的解救效果不满意，对膀胱和肠道选择性较高。,不,用途 : (1)皮下注射用于术后肠胀气和尿潴留; (2)局部滴眼，治疗青光眼。,（ca

5、rbachol，又名氨甲酰胆碱）,贝胆碱（bethanechol） 性质：比ACh稳定，不易被AchE 水解，选择性作用于膀胱和肠道平滑肌，可口服和注射。 用途：术后肠胀气和尿潴留。,毛果芸香碱(pilocarpine, 又名匹鲁卡品) 药理作用 (+) M受体 特点：对眼睛和腺体的作用明显， 对心血管的影响小。 增加汗腺和唾液腺分泌。,二、M胆碱受体激动药,瞳孔开大肌受体,瞳孔括约肌M受体,毛果芸香碱对眼的作用有三： 缩瞳 降低眼内压：前房角间隙扩大 (3)调节痉挛：视近物清晰，视远物模糊,虹膜,何谓眼调节作用？ 通过晶状体聚焦，使物体成像于视网膜上，看清物体的作用。,调节痉挛 睫状肌(环状

6、)M受体兴奋，睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增大，近物清楚，远物模糊称调节痉挛。,睫状肌,悬韧带,晶状体,交感神经,副交感神经,晶状体,悬韧带,睫状肌,M受体,毛果芸香碱：(+)M-受体，收缩睫状肌 悬韧带放松 晶状体变凸(变厚） 屈光度增加, 远目标影象映在视网膜前，视远物模糊，视近物清晰(调节痉挛)。,1. 青光眼,临床应用,2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。,青光眼特征：眼内压 、视力 、视神经乳头凹陷 眼内压升高的原因有二：,房水流通受阻,房水生成增加,闭角型(an

7、gle-closure glauconma充血性青光眼) 前房角间隙狭窄 开角型(open-closure glauconma单纯性青光眼) 巩膜静脉窦血管硬化,青光眼,(2)降低眼内压,房水产生及回流,房水从小梁网进入巩膜静脉窦,不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。 注意事项 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。,毒蕈碱（Muscarine）,从捕蝇蕈中提取，含量低。某些毒蕈中含量高。 如果误食了含毒蕈碱的毒蕈会出现哪些反应？,症状：M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍

8、、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、BP下降、休克等。 处理：(1)洗胃 (2)阿托品 12 mg 每隔30min肌内 注射一次。,试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后， 可能出现哪些症状，怎样处理？,一般毒蕈不含毒蕈碱，而含一种毒性蛋白，刺激胃肠道与溶血作用。 解救：洗胃、输液、镇静等对症治疗，阿托品无效；特异抗毒血清有效。,三、N胆碱受体激动药,烟碱(Nicotine,尼古丁） 烟碱从烟草中提取，是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱3%8%，经加工制成烤烟后含烟碱1%2%。,作用： N样作用，具毒理学意义。 1）兴奋神经节N1受体，先兴奋，后抑制。 2）兴奋神经肌肉接头N2受

9、体。,毒性作用 烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(2030mg)，一支雪茄烟含烟碱量100150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80%90%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。,第二节 胆碱受体阻断药 Cholinoceptor Blocking Drugs,概念：,按对受体的选择性分为 1. M （M1、M2、M3）受体阻断药 2. N （N1、N2）受体阻断药 按用途分为 1.平滑肌解痉药：阿托品，溴丙胺太林，贝那替秦 2.神经节阻断药(控制血压)：美卡拉明 3.骨骼肌松弛药：筒箭毒

10、碱、琥珀胆碱 4.中枢抗胆碱药：苯海索,一、M 胆碱受体阻断药 阿托品和阿托品类生物碱,阿托品是从颠茄科植物中分离出的生物碱，天然生物碱为左旋莨菪碱（不稳定）; 提取过程中得到消旋莨菪碱 阿托品。 现已人工合成。,阿托品类生物碱及来源,阿托品(atropine) 作用机制 阿托品为竞争性M胆碱受体阻断药，其特点： （1）对M胆碱受体有较强的亲和力，及高度的选择性， 阻断ACh对M胆碱受体的激动作用。 阿托品与M胆碱受体结合后内在活性很小，一般不产生激动作用。 （2）阿托品对M胆碱受体亚型的选择性较低，对M1、 M2、M3受体均有阻断作用。 （3）各器官对阿托品的敏感性有差异； （4）超大剂量的

11、阿托品也可阻断N受体。,药理作用 1. 腺体 阿托品阻断M胆碱受体, 抑制腺体分泌， 唾液腺、汗腺对阿托品最敏感，抑制作用最强，0.5 mg阿托品可产生明显抑制作用。 对泪腺及呼吸道腺体的分泌也有较强的抑制作用； 大剂量阿托品可减少胃液及胃酸的分泌量。,2. 眼 (1) 扩瞳 阻断ACh对M胆碱受体的作用,瞳孔开大肌受体,瞳孔括约肌M受体,虹膜,(2)升高眼内压,（3）调节麻痹,阻断睫状肌M受体 睫状肌松弛而退向外缘 悬韧带拉紧 晶状体变扁平 折光度 视近物模糊 远物清楚 称调节麻痹。,3.平滑肌 阿托品阻断平滑肌的M受体，对多种平滑肌产生松弛 作用，尤其是过度活动或痉挛状态的平滑肌松弛作用

12、更为明显: 松弛胃肠平滑肌：胃肠平滑痉挛 蠕动的幅度和频率 ， 缓解胃肠绞痛 ; 松弛尿道平滑肌及膀胱逼尿肌：降低其张力; 对胆道、输尿管、子宫和支气管平滑肌的松弛作用弱; 对胃肠括约肌的松弛作用不太明显，其强度取决于括 约肌的功能状态。,4.心脏 (1)心率：1-2 mg时心率加快(阻断窦房结M2受体) 阿托品0.40.6mg时可出现心率减慢，每分钟可减慢48 次，但作用短暂(作用于突触前膜的M1ACh)。,（2）加快心房和房室传导,5. 血管与血压 治疗量阿托品对血管与血压无明显影响，大剂量阿托品可解除小血管痉挛，增加组织灌注量，改善微循环。阿托品对皮肤血管扩张作用明显，出现潮红、湿热。

13、扩血管的机制 阿托品的血管扩张作用与M受体阻断无关，可能是直接血管扩张作用或是由于体温升高后的代偿性散热反应。 6. 中枢神经系统 兴奋延髓和高位大脑中枢。严重时由兴奋转入抑制。,哌仑西平治疗 胃溃疡,盗汗(肺结核),抑制汗腺分泌,帕金森病),小 结 阿托品的作用和用途比较,作用弱，对输尿管和肾绞痛效果差,输尿管,和中药排石汤配伍，可增加疗效,胆管,对胆道系统作用不明显,胆绞痛效果差，常和哌替啶或吗啡合用,支气管,作用弱，支气管哮喘主要用拟肾上腺素药,异丙托溴铵可治疗喘息型慢支,器官 作用 用途,血管,治疗感染中毒性性休克：解除血管痉挛，改善微循环。 伴高热、心率过快者不用,大剂量扩张血管：

14、出汗 体温 血管被动扩张 散热； 直接扩血管,器官 作用 用途,(1)虹膜睫状体炎 (2)验光配眼镜 (3)眼底检查,(1)用于全身麻醉前给药 (2)用于严重的盗汗及流涎症,3.眼科,2.抑制腺体分泌,临床应用 1.解除平滑肌痉挛：胆绞痛效果差， 常和哌替啶或吗啡合用 4.心动过缓及房室传导阻滞 5.抗休克 6.解除有机磷酸酯中毒,.,阿托品作用广泛，应用其中一种作用其他作用则成为副作用。,1. 口干、皮肤干燥（0.5mg），心率加快、瞳孔散大、视力模糊（1mg）、皮肤潮红、中枢中毒症状等 2.阿托品中毒（510mg）， 致死量：成人80 130mg，儿童10mg 3.阿托品类植物：颠茄果、曼

15、陀罗果、洋金花、莨菪根茎，过量食用，也可出现阿托品样中毒,不良反应,阿托品中毒的解救： 对症处理：洗胃、导泻。 毒扁豆碱 14 mg（儿童0.5 mg）缓慢注射，对抗阿托品中毒（包括 瞻妄与昏迷）因为毒扁豆碱 维持作用时间短,需反复给药。 地西泮可解救中枢兴奋症状，但不可用吩噻嗪类药物(因为阻断M受体，加重中毒) 禁忌：青光眼 前列腺肥大（加重排尿困难）,山莨菪碱 anisodamine 来源：唐古特莨菪中提取的生物碱，也称654，人工合成品为 654-2。 与阿托品相比，其特点如下： 1. 选择性解除血管痉挛 2.选择性解除平滑肌痉挛 3.抑制唾液分泌作用弱 4.扩瞳作用弱 5.中枢兴奋作用

16、弱(不通过血脑屏障),【用途】 1 .感染中毒性休克 2 .内脏平滑肌绞痛 【不良反应】 较阿托品少，常见不良反应为口干、皮肤干燥（0.5mg）、心率加快、瞳孔散大、视力模糊（1mg）等。 【禁忌证】 同阿托品，青光眼、前列腺肥大禁用,东莨菪碱 scopolamine,特点： 1.中枢抑制作用：东莨菪碱易进入中枢，中枢抑制作用强，小剂量镇静，较大剂量催眠。对呼吸中枢有兴奋作用 2 .抑制腺体分泌作用阿托品 3 .中枢抗胆碱作用 4 .外周作用小于阿托品,用途： 1.麻醉前给药：优于阿托品（抑制腺 体分泌、镇静） 2.抗晕动病 ： 预防给药效果好，也可 和苯海拉明合用。 3.治疗呕吐：妊娠及放射

17、性呕吐 4.帕金森氏病：减少流涎、震颤、肌肉强直 (与中枢抗胆碱作用有关),阿托品的合成代用品,-合成扩瞳药,后马托品（homatropine） 特点：扩瞳作用维持时间明显缩短。,托吡卡胺 (tropicamide) 环喷托酯 (cyclopentolate) 尤卡托品 (eucatropine),-合成解痉药,（一）季铵类 溴丙胺太林（普鲁本辛） 作用： 1. 选择性作用于胃肠平滑肌 2. 抑制胃液分泌,用途： 1 .胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛、泌尿道痉挛 消化性溃疡辅助药,2. 遗尿症 3. 妊娠呕吐 其它季铵类化合物： 奥芬溴铵、格隆溴铵、戊沙溴铵、地泊溴铵、 喷噻溴铵等 可作为治疗胃肠

18、平滑肌痉挛，胃溃疡的辅助用药,(二) 叔胺类: 贝那替秦（胃复康）,口服易吸收，抑制胃肠平滑肌痉挛，抑制胃液分泌，有安定作用 用途： 1. 适用于兼有焦虑症的溃疡病人 2. 肠蠕动亢进 3. 膀胱刺激症 其它叔胺类化合物： 双环维林、羟苄利明、黄酮哌嗪、奥昔布宁等,-选择性M1受体亚型阻断药,哌仑西平(pirenzepine),替仑西平(telenzepine) 结构：属三环类化合物，结构与丙米嗪相似 作用：选择性阻断M1受体 抑制胃酸及胃蛋白酶分泌 用途： 1 .消化性溃疡 ; 2.支气管阻塞性疾病（拮抗迷走神经功能） 优点： 少口干，少视力模糊，无中枢兴奋作用。,一、 N1胆碱受体阻断药

19、神经节阻断药 美卡拉明（mecamylamine, 美加明） 樟磺咪芬（trimetaphan camsilate） 用途: 1. 麻醉时控制性降压； 2. 主动脉瘤手术时，减少因牵拉主 动脉引起的交感神经兴奋； 3. 急进型高血压脑病和高血压危象,第三节 、N胆碱受体阻断药,(1) 松弛骨骼肌，减少麻醉药用量 (2) 气管内插管 (3) 内窥镜检查 重症肌无力诊断 电休克时防止骨折,临床应用,二、N2胆碱受体阻断药 骨骼肌松弛药,作用于神经肌肉接头突触后膜N2受体，产生神经肌肉阻滞作用。,琥珀胆碱 (succinylcholine ) 又称司可林(scoline) 化构： 由琥珀酸和二个分子

20、的胆碱组成，或由二分子ACh偶联在一起组成的化合物。,1.除极化型肌松药,CH2CH2OCCH2CH2COCH2,N+,H3C,H3C,H3C,N+,H3C,H3C,H3C,O,O,H3C,H3C,N+,CH2CH2OCOCH3,乙酰胆碱,H3C,琥珀胆碱,药理作用 1.肌松作用 : 作用快、短，易于控制，松弛骨骼肌：IV. 1min起效，2 min 作用达高峰， 5 min作用消失。为延长作用时间可采用静脉滴注法。 松弛顺序：颈部 肩胛 腹部 四肢。以颈部和四肢肌肉松弛最明显，面、舌、咽喉、咀嚼肌次之，对呼吸肌麻痹作用不明显。,【作用机理】 该类药物与神经肌肉接头突触后膜N2受体结合， 产生

21、与ACh相似的除极化，使离子通道开放， Na+内流, 引起终板膜去极化(类似ACh)，但去极 化时间长于ACh引起的去极化,使肌细胞膜持久处 于不应期状态，N2胆碱受体对ACh失敏感，而引 起骨骼肌松弛。,因为琥珀胆碱由假性胆碱酯酶水解,水解速度慢 （需 0.12分钟,而水解ACh只需100秒)。导致 Na+通道持续开放和持续去极化。,胆碱+琥珀酸,2%原型肾排泄,【体内过程】 琥珀胆碱 琥珀单胆碱 + 临床应用 内窥镜检查：气管镜、食道镜、胃镜、 气管内插管，或手术需要。,假性AChE,特点： (1)初始短期肌束颤动而后肌肉麻痹 （肌肉瘫痪）：为什么？ 因为琥珀胆碱可激活N2受体，使离子通道

22、打开，引起终板膜去极化。 因琥珀胆碱在突触间隙分布不匀，不能使运动终板膜同步去极化，其电位变化也不能同步，不能产生扩布性动作电流。,(2)抗AChE药(如新斯的明)不能拮抗其作用，即中毒时不能用新斯的明解救。反可加重毒性？琥珀胆碱由假性AChE水解，新斯的明也抑制假性AChE，可使琥珀胆碱浓度升高，加重中毒。 (3)快速耐受性 (4)治疗剂量无神经节阻断作用 (5)病人清醒时用有窒息感，应先用硫喷妥钠麻醉后，再用琥珀胆碱。,【不良反应】 1.窒息： 应准备人工呼吸机，多见于遗传性缺少 假性AChE的病人 2.肌束颤动 ： 用药后有肩胛、胸部肌肉疼痛， 可持续35天 3.血钾升高： 持续去极化，

23、释放K+入血 4.心血管抑制效应：兴奋迷走神经 5.其他： 腺体分泌增加，组胺增加，恶性高热 （特异质反应）,药物相互作用 在碱性溶液中分解，不宜和硫喷妥钠混 合用。 2. 环磷酰胺、氮芥、普鲁卡因、可卡因等降低假性AChE活性，可增强琥珀胆碱作用和毒性。 3. 卡那霉素、多粘菌素B也有阻断神经 肌肉接头作用，不宜合用。,2.非除极化型肌松药 (竞争型肌松药, competitive muscular relaxants),作用机制 本类药物与ACh竞争神经肌接头的N2受体，阻断ACh对N2受体的激动作用而使骨骼肌松弛。,特点：抗AChE药新斯的明能解除其肌松作用。因本类药物代谢不受AChE的

24、影响。,按化学结构分为： 异喹啉类：筒箭毒碱、阿曲库胺 类固醇铵类：泮库铵、 哌库铵,筒箭毒碱 （d-tubocurarine),来源 箭毒是南美印地安人用数种植物制成的浸膏，涂于箭头，使中箭动物四肢麻痹不能动弹。筒箭毒的最重要的成分为筒箭毒碱。 临床应用的筒箭毒碱系植物浸膏箭毒提取的生物碱，其右旋体具有活性(1942年)。,肌松顺序及恢复顺序 : 眼部肌肉 四肢肌 躯干肌 肋间肌 膈肌 药物作用消失后，其恢复顺序相反，膈肌首先恢复，若剂量加大，可引起肋间肌松弛，膈肌麻痹，病人呼吸停止。 特点： 1. 属于季铵类化合物，口服不吸收，静注后 23 min起效，持续80120 min。 2. 安全性比较小，因作用时间较长，其作用 不易逆转(呼吸肌松弛)，目前临床少用。,肌松以外的作用,促进体内组胺释放,神经节阻滞作用,BP,泮库溴铵 (pancuronium bromide) 化构：为季铵甾类长时效化合物，人工合成。 作用：为筒箭毒碱的5倍； 无神经节阻断作用； 无促进组胺释放作用，不会引起低血压； 有轻度抗迷走和交感兴奋作用心率，BP，与剂量有关。 注意：高血压、心动过速、冠心病者不用。,