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1、1,儿童哮喘吸入治疗的新理念,哮喘的本质 吸入激素治疗的地位 把吸入治疗带回家的意义,2,对于哮喘的认识*,支气管因平滑 肌痉挛而收缩 水肿 粘液分泌亢进 炎性细胞浸润 气道高反应,LTD4,CysLT1,CysLT1 = 半胱氨酰白三烯1型受体,哮喘是一种气道的慢性炎症性疾病。慢性炎症形成后的气道,其反应性增高;当接触于各种危险因素时,气道出现阻塞和气流受限(由支气管收缩、粘液栓形成和炎症加重引起)。,* GINA Pocket Guideline 2002,3,制定规范的个体化长期治疗方案,定病情 定剂量 定途径 纠方法 避诱因 勤宣教,4,糖皮质激素在哮喘长期治疗中的应用,1糖皮质激素治
2、疗哮喘的主要机制 （1）抑制气道炎症和降低气道高反应性,5,（2）有助于其他抗哮喘药物的疗效 增加糖皮质激素能促进细胞膜上2受体的表达 增加气道2受体的密度 提高气道平滑肌细胞2受体的反应性等，因而 能增加2受体的疗效。 （3）间接舒张支气管平滑肌作用,糖皮质激素在哮喘长期治疗中的应用,6,Pharmacotherapy,Reliever medications Short-acting inhaled 2 agonists Other bronchodilators Controller medications ICS LTRA Long-acting 2 receptor agonists
3、 (LABAs) (only in combination with ICS) Sustained-release theophylline Anti-IgE antibodies Cromolyn sodium Oral steroids,7,ICS, A first-line treatment for persistent asthma. Reduces the frequency and severity of exacerbations. Should be introduced as initial maintenance treatment (200 g BDP equivale
4、nt) when the patient has inadequate asthma control. Atopy and poor lung function predict a favorable response to ICS . If control is inadequate on a low dose after 12 months, reasons for poor control should be identified. If indicated, an increased ICS dose or additional therapy with LTRAs or LABAs
5、should be considered.,8,2006- GINA,Inhaled therapy is the cornerstone of asthma treatment for children of all ages. Almost all children can be taught to effectively use inhaled therapy. Different age groups require different inhalers for effective therapy, so the choice of inhaler must be individual
6、ized.,9,Choosing an Inhaler Device for Children with Asthma,Age Group Preferred Device Alternate Device Younger than Pressurized metered- Nebulizer with 4 years dose inhaler plus mask dedicated spacer with face mask 4 6 years Pressurized metered- Nebulizer with dose inhaler plus mouthpiece dedicated
7、 spacer with mouthpiece Older than Dry powder inhaler, Nebulizer with 6 years or breath-actuated mouthpiece pressurized metered- dose inhaler, or pressurized metered- dose inhaler with spacer and mouthpiece,2006-GINA,10,Estimated Equipotent Daily Doses of Inhaled Glucocorticosteroids for Children,Dr
8、ug Low Daily Medium Daily High Daily Dose(g) Dose(g) Dose(g) BDP 100-200 200-400 400 Budesonide 100-200 200-400 400 Ciclesonide(环索奈德) 80-160 160-320 320 Flunisolide(氟尼缩松) 500-750 750-1250 1250 Fluticasone 100-200 200-500 500 Mometasome furoate 100-200 200-400 400 Triamcinolone acetonide 400-800 800-
9、1200 1200 (氟羟泼尼松龙),2006GINA,11,Children 5 years and younger,Treatment with inhaled glucocorticosteroids in children 5 years and younger with asthma generally produces similar clinical effects as in older children, but dose-response relationships have been less well studied. The clinical response may
10、 differ depending on the inhaler and the childs ability to use the inhaler correctly. With use of a spacer device, daily doses 400 g of budesonide or equivalent result in near-maximum benefits in the majority of patients. Use of inhaled glucocorticosteroids does not induce remission of asthma and it
11、 returns when treatment is stopped.,2006-GINA,12,Children 5 years and younger,Treatment with inhaled glucocorticosteroids in children 5 years and younger with asthma generally produces similar clinical effects as in older children, but dose-response relationships have been less well studied. The cli
12、nical response may differ depending on the inhaler and the childs ability to use the inhaler correctly. With use of a spacer device, daily doses 400 g of budesonide or equivalent result in near-maximum benefits in the majority of patients.,2006- GINA,13,普米克令舒在呼吸科及儿科应用广泛,美国FDA批准普米克令舒为5岁以下儿童唯一可雾化给药的吸入
13、型糖皮质激素 中国SFDA批准的唯一可雾化吸入的糖皮质激素,14,布地奈德 高气道选择性的吸入糖皮质激素 特点：局部抗炎作用强，全身副作用小 全身生物利用度低：11 半衰期短：2.8小时 肝脏首过代谢率高，药物在半小时内迅速灭活,15,布地奈德局部抗炎作用强,Miller-Larsson et al, 1997,布地奈德,布地奈德,细胞核,脂解作用,酯化作用,布地奈德 复合物 无活性,糖皮质激素受体,细胞膜,长链脂肪酸,16,100 80 60 40 20 0 -20,0 1 2 3 4 5 6 7 8,占原始水平的,BUD FP BDP Hydrocortisone,大鼠气管以同位素标记药物
14、表面灌流后滞留时间比较,灌流后时间(小时),(Miller-Larsson et al. 1994),布地奈德在气道实际滞留时间长,17,布地奈德,血浆 脂肪组织,250 200 150 100 50 0,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108,布地奈德1mg, b.d.反复用药后血浆与组织内药量变化,首剂后时间(小时),(Thorsson et al. 1996, 1997),药物量(mg),布地奈德反复给药组织中无蓄积,18,普米克 令舒,雾化 吸入,细胞粘附因子,血管内皮细胞 裂隙减少,炎症区域 血管减少,收缩微血管,局部炎症、水肿减少,雾化吸入普米克令舒有效控制局部
15、气道炎症,炎症细胞滚动,渗出减少,19,2糖皮质激素的给药途径,鉴于哮喘是一种气道的慢性炎症，且该炎 症在相当长的时间内将持续存在， 因此选 择一种安全、适合长期用药的给药途径至 关重要。 糖皮质激素的吸入疗法是哮喘患儿预防性 （长期）治疗的首选给药途径。,20,雾化治疗(1)优缺点,21,雾化吸入糖皮质激素的优势,直接进入上、下呼吸道的病变部位,减少了全身药物的用量,使用安全可靠,雾化吸入糖皮质激素,迅速发挥作用,副作用小,无需特殊吸入技巧,德国百瑞 吸入疗法,22,普米克非卤素类吸入型糖皮质激素,普米克（布地奈德, budesonide),地塞米松（dexamethasone),HO,CH
16、2CH2CH3,C=0,CH2OH,O O,C,H,O,23,吸入疗法的优点,Inhalation Therapy,F.i. 药片,吸入疗法,口服药物,24,雾化治疗(2)雾化器种类,体积大，寿命短 有些药物可被超声波或 加热破坏(糖皮质激素， 蛋白质类) 提供的药粒直径较大 气雾密度高，增加气道阻力 部件不易清洗消毒,体积小，耐用 能雾化各种药物 (包括糖皮质激素) 提供的药粒直径适宜 不增加气道阻力 部件容易清洗消毒,超声雾化器,气动雾化器(喷射式),25,糖皮质激素特性比较,药物 水溶性 相对亲脂性 GSC受体亲和力 皮肤变 (mg/ml) log K(0) 大鼠 人肺 白作用 周身用
17、氢化可的松 290 2.8 1 0.13 强的松龙 200 2.4 1 0.1 地塞米松 100 2.6 1* 1 1 局部用 BDP/BMP 0.1/10 4.9/4.4 2.3/15.3 0.4/13.5 600/450 布地奈德 14 3.7 7.8 9.4 980,*以地塞米松的强度为1,*卞如濂 2004年五月版,26,雾化吸入的地塞米松采用 醋酸酯混悬液 磷酸钠注射液,水溶性较大,与气道粘膜组织结合较少,气道内滞留时间也短,作用力弱,*卞如濂 哮喘杂志1999: 5-1; 49,与糖皮质激素受体亲和力弱内在活性小,27,气动雾化器常用类型,常规持续气流雾化器,呼吸同步雾化器,28,
18、影响雾化吸入的因素,PARI Nebuliser,29,雾粒的大小: Mass Median Diameter：MMD = m 总输出量: Total Output Rate: TOR = mg/min = 吸入时间 % 5 m 小于 5 微米的雾粒所占的百分比,PARI Nebuliser,PARI喷雾器重要参数,Slide,30,已经提出以下临床症状是与小气道的作用具有关联性： 哮喘急性加重 夜间哮喘 运动诱发哮喘,小气道作用的评价,Adapted from Laurent F et al. Eur Radiol 2000;10:1404-1410; Teel GS et al. Radi
19、ographics 1996;16:27-41.,31,末梢气道（ mm）,2/3 外周气道,Slide,32,小气道的其他变化-空气滞留,Adapted from Laurent F et al. Eur Radiol 2000;10:1404-1410; Teel GS et al. Radiographics 1996;16:27-41.,CT扫描可看见轻微变薄区域的小气道阻塞 CT扫描发现哮喘患者在肺中叶出现空气滞留,33,化学名 商品名 英文名(简称) 剂型 二丙酸倍氯米松 必可酮 BDP 气雾剂 丁去炎松 普米克 BUD 气雾剂 (布地奈德) 都保 干粉剂 令舒 雾化溶液 丙酸氟替
20、卡松 辅舒酮 FP 气雾剂 氟替卡松 舒利迭 Seretide 干粉剂 沙美特罗 布地奈德 信必可 Symbicort 干粉剂 福莫特罗,目前儿科常用吸入性糖皮质激素的种类,34,普米克令舒,优点：,35,地塞米松：临床雾化的一些问题,地塞米松受体亲和力弱、内在活性小 地塞米松是全身性激素，起效慢，需在肝内转化，而气道上皮细胞中含丰富的11羟基类固醇脱氢酶，使地塞米松迅速失活 地塞米松水溶性高，在气道局部滞留时间短，局部作用弱 地塞米松也可被超声波或加热破坏，结构发生改变，失去药理作用； 地塞米松雾化吸入后，沉积于咽喉部的药物，经吞咽进入血液，对HPA轴有强而持久的抑制作用,Barne, et
21、 al. Science 1995, 270: 283-288,36,雾化普米克令舒疗效研究,36名1-5岁儿童 口服激素依赖患者 平行、双盲，安慰剂对照研究 雾化吸入布地奈德1mg Bid 结论：布地奈德组显著减少 口服激素的用量,1.5 1 0.5 0,布地奈德 安慰剂,强的松龙,洗脱期 4 8,周,37,患有持续性哮喘的婴幼儿接受每天一次布地奈德混悬液治疗的疗效 Kemp JP.1999,年龄最小6个月，患有持续性哮喘，359例 喷射雾化吸入布地奈德混悬液（普米克令舒）0.25mg, 0.5mg, 1.0mg, 安慰剂，qd，共12W. 结果 与安慰剂组比较：不同剂量的治疗组都能显著改善
22、夜间/日间哮喘症状；显著减少急救药物的使用； 0.5mg, 1.0mg能显著改善FEV1(但两组间无显著差异); 不良反应, 基线值和ACTH刺激后的血浆皮质醇浓度在各治疗组相似。 呼吸道感染，发热，头痛，咽痛发生率与安慰剂组相似。,38,在依赖吸入激素治疗的持续性哮喘儿童中使用普米克令舒的疗效和安全性 Shapiro G. 1998,48岁，178例，美国17个中心； 随机、双盲、安慰剂对照平行研究，12周； 喷射雾化吸入布地奈德混悬液（普米克令舒） 0.25mg, 0.5mg, 1.0mg, 安慰剂，Bid; 结果 不同剂量的治疗组在改善夜间/日间哮喘症状评分方面均显著高于安慰剂组； 显著
23、减少急救药物的使用； 增加晨间PEF; 不良反应发生率, 基线值和ACTH刺激后的血浆皮质醇浓度在各治疗组及安慰剂组间无显著差别。,39,普米克令舒和口服激素在治疗儿童哮喘严重发作时的疗效比较中的疗效 Matthews. 1999,46例哮喘严重发作需住院治疗儿童； 前瞻性，随机、双盲研究； 喷射雾化吸入普米克令舒2mg/次，q8h; 口服强的松龙2mg/kg, qd; 在开始治疗24h后评估肺功能和哮喘症状评分 结论 对儿童哮喘严重发作，吸入普米克令舒同口服强的松龙 在改善肺功能和缓解哮喘严重症状方面至少是等效的,40,吸入糖皮质激素能有效降低RSV性毛细支气管炎今后哮喘发作的风险率 Kaj
24、osaariM. 2000,117例RSV性毛细支气管炎患儿，平均年龄2.6月； 随机分3组： 只接受支气管扩张剂，吸氧对症治疗； 同上治疗外，吸入7天普米克令舒0.5mg，tid; 同上治疗外，吸入2月普米克令舒0.5mg，bid; 定期随访2年,41,2年后发生哮喘的风险率,%,对照 7天 2月,42,吸入普米克令舒治疗急性喉气管支气管炎的双盲对照研究 Godden CN 1997,87例急性喉气管支气管炎患儿，年龄7116月； 随机分为吸入普米克令舒组或安慰剂组； Q12h给药； 于治疗后30min, 1h, 2h, 4h, 12h, 24h评价症状评分和住院时间长短； 结果 吸入普米克
25、令舒组在12h和24h可显著改善症状评分； 接受普米克令舒治疗后能减少33%的住院时间。,43,Godden CW et al Arch Dis Child. 1997 Feb;76(2):155-8,普米克令舒有效改善哮吼 (急性喉、气管支气管炎)症状,44,Johnson DW et al N Engl J Med. 1998 Aug 20;339(8):498-503,普米克令舒有效降低哮吼(急性喉、气管支气管炎)患者的住院率,45,布地奈德与氟替卡松全身作用比较总结,世界著名的儿科哮喘专家，丹麦的Pedersen教授和加拿大呼吸专家Obyrne教授，两位均是GINA委员会成员，他们总结
26、了近百篇文献，发表综述文章在权威的“Allergy”杂志，也指出了在安全性方面普米克的优势。这目前在世界上也被公认。,在氟替卡松 pMDI和布地奈德 pMDI基于g对g比较，他们的全身性作用比通常是在3:1左右，即需要3倍的布地奈德才产生与氟替卡松同等的周身性作用。对于干粉剂这一比例在成人似在1.5:1左右，在儿童是1:1左右,46,吸药后漱口(洗脸) 如有咳嗽可同时加用2受体激动剂 避免药物进入眼睛 吸药前不能抹油性面膏,普米克令舒雾化吸入护理的注意事项,47,普米克令舒的临床适应症,儿童及成人哮喘急性发作 不能使用其他吸入装置或用其他吸入装置使用 吸入激素控制不满意的 口服激素依赖的哮喘患
27、者 其它儿童肺部疾病,48,我们临床应用体会,（1）急性毛细支气管炎 普米克令舒万托林溶液 雾化吸入 缓解后q12h 吸入12周，至出院。 有哮喘高危因素者，建议买泵回家继续吸 入36个月，或据 病情更长吸入。 （2）急性喉炎，急性喉、气管、支气管炎,49,我们临床应用体会,轻度哮喘患儿普米克令舒可必特溶液 中、重度哮喘患儿联合静脉用药 首发重度 有家族史或个人过敏史 既往反复发作 有入PICU史 曾用储物罐辅助治疗疗效不佳 其它方法吸入不配合或不理想 出院后回家继续吸入普米克令舒 （用法，时间）,50,我们临床应用体会,（3）不典型哮喘患儿的实验性治疗 （4）下呼吸机患儿 （5）各原因所致喉
28、头水肿患儿,51,我们临床应用体会,（6）闭塞性细支气管炎 （7）慢性间质性肺疾病患儿,52,普米克 令舒 总结,高效安全的雾化吸入糖皮质激素 布地奈德的独特的酯化作用局部作用强 减少全身用激素用量，副作用小 雾化吸入普米克令舒临床适应症广泛 使用方便，尤其适用于婴幼儿和老年人,53,Martinez FD,54,Tattersfield et al: AJRCCM 1999,-15,-5,-10,5,0,10,15,Day,Exacerbation,Window of opportunity,【治疗策略5】 把握早期治疗的最佳时机,55,准确把握激素治疗的用药时间及减量策略,激素治疗中应注意
29、的问题 在考虑要增加剂量时，必须审核其吸入方法是否正确、用药是否规范、诱发因素是否避免等 剂量调整必须遵循原则，勿操之过急。不到疗程随意减量或停药将使病情反复，有时不得不增加剂量才能奏效，得不偿失。,56,准确把握激素治疗的用药时间及减量策略,重症哮喘 在最短时间内控制病情,否则合并肺内感染病情加重,有 生命危险; 积极控制有助于后期治疗; 应用足量激素,单纯吸入不能替代静脉给药; 低氧血症、酸中毒、黏液性气道阻塞、气胸或重度哮喘时皆可对肾上腺素能药物缺乏反应，其敏感性可能在上述对症治疗实施 有所改善。,57,积极控制和预防与哮喘相关的疾病,有些疾病可诱发和加重小儿哮喘的病情，或减低 吸入激素
30、及2激动剂的疗效，使哮喘反复发作， 不能按期有效控制； 如反复上、下呼吸道感染，慢性过敏性鼻炎，胃 食管返流等。在治疗哮喘的同时必须积极治疗和 预防上述疾病。 对机体免疫力低下的哮喘患儿，可适当应用免疫 增强剂或中药治疗； 对过敏体质较重或对特定过敏原极为敏感且难以 避免者，可酌情采用脱敏治疗。,58,及时查找哮喘未能有效控制的原因并予以纠正,激发因素的持续作用 合并感染 迟发性哮喘反应 胃食管返流 早期治疗不利 鼻窦炎 NANC介质的释放 并发症 抗生素的不恰当使用 其他原发病 情绪的影响,59,儿童哮喘吸入治疗的新理念,哮喘的本质 吸入激素治疗的地位 把吸入治疗带回家的意义,60,重视小儿哮喘的管理与教育,哮喘的管理与教育对哮喘的预防、用药的依从性 及能否达到满意疗效至关重要。 医生应让家属了解 什么是哮喘； 为什么哮喘需长期治疗； 为什么要吸入激素治疗； 长期吸入激素为什么不用担心副作用； 吸入的正确的方法； 峰流速仪的使用和哮喘日志的记录； 常见的诱发因素有哪些，如何避免； 定期复诊的重要性。,61,谢谢！,