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1、,缺血性室性心律失常的 机制与对策,2,美国心血管病死亡趋势 （US 1900-2008）,心血管病死亡,美国心血管病死亡率已呈下降趋势，但心脏性猝死（SCD）却无明显降低，其中75%为缺血性心脏病所致,Goraya TY, et al. Am J Epidemiol. 2003; 157:763-770.,3,急性心肌缺血与室性心律失常,Gazmuri RJ, et al. Circulation. 2007 ； 20;116:2501-12,（小时）,（小时）,4,急性心肌缺血与室性心律失常,急性心肌缺血早期室律失常发生率,心梗早期：基质功能性失稳 Ia期心肌离子通道功能变化,钾及其他离子
2、通道对缺血十分敏感：缺血15s功能改变 钾通道功能复极延长、复极离散度致命性心律失常 L-Ca通道通透性 Ca内流钙超载触发机制心律失常,INaL：INa的慢失活成分,A.正常INaL,B.缺血后INaL增加,ACS时晚钠电流病理性增强,J Clin Electrocardiol 2009；302-311,晚钠电流 1、定义：峰电位后持续的内向钠流 2、特点：持续时间短长(10-100ms),电流弱，占Ina0.1%，属INa的慢失活成分 3、作用：与2相平台期相关，可增加细胞内钠提升Ca2+，与正性肌力有关,心梗早期： Ib期内源性儿茶酚胺变化,冠脉血流中断30min后外膜层心肌不应期和传导
3、性与其他心肌的不均衡已趋于正常，此时心律失常却又突显高峰 机制：内源性儿茶酚胺极度升高（100-1000倍）缺血相对较轻的浦氏纤维自律性，并与普通心肌细胞形成折返,9,交感神经（异质性）再生： 心梗后，循环NGF刺激梗死区及其周围的交感神经过度再生，双侧交感神经节中的神经纤维数亦增多交感兴奋时，梗死区及其周围区域较正常区域心肌释放更多神经递质,Circulation. 1987. 75(4): 877-87）Eur Heart J. 2004. 25(7): 551-7 N Engl J Med. 1991. 325(9): 618-24,心梗后交感神经功能变化,VF患者心肌NE明显升高,N
4、Engl J Med. 1991. 325(9): 618-24.,室颤患者血浆与心肌去甲肾上腺素释放不成比例,Meredith：既往发生过室速、室颤患者血浆中去甲肾上腺素释放率高80%，而心肌中去甲肾上腺素释放率则高450%，二者的增长不成比例，表明室性心律失常不仅与全身交感神经激活有关，更与心肌内在交感神经激活有关,心梗后交感神经功能变化,Eur Heart J 2004. 25(7): 551-7,交感神经失衡与“去神经高敏”： 急性心梗后交感纤维损伤与坏死的区域远大于心梗面积，导致该区域内存活心肌受体上调、儿茶酚胺反应性升高，心肌除极、复极速度加快，与神经正常支配区域失衡，成为折返基质
5、，程序刺激时较假手术组更易诱发室颤,缺血性室律失常 对 策,13,再血管化,Gazmuri RJ, et al. Circulation. 2007 ； 20;116:2501-12,急性缺血性室性心律失常最重要和有效的措施：再血管化,14,受体阻滞剂对MI后死亡率的影响 65个(1.8万例)随机临床试验证明:心梗受体阻滞剂，SCD相对危险性 20%,-受体阻滞剂,15,ACC/AHA 指南建议：所有无-阻滞剂禁忌证的心肌梗死患者都应该给予 -阻滞剂 以上已成为美国评价临床医疗质量的指标,-受体阻滞剂,Am Heart J 2008;155:455-64,16,降低心率，减少心肌氧耗 拮抗儿茶
6、酚胺毒性，减少恶性失常,-阻滞剂获益机制,17,1、降低心率，减少心肌氧耗 Jekshus：急诊阻滞剂缩小梗死面积的作用与降低心率的程度有关 远期随访研究：死亡率与再梗住院率与心率呈负相关,-阻滞剂获益机制,18,2、防治恶性室律失常： 其他降低心率药物（硫氮卓酮、维拉帕米）对心梗死亡率并无保护作用 Rathore：-阻滞剂改善起搏心律心梗患者存活率 CIBIS-II研究：-阻滞剂生存益处不依赖于起始心率及心率的程度，药后心率者也明显获益 MERIT-HF：美托洛尔的获益与起始或药后心率并无明显关系,-阻滞剂获益机制,心梗后大多数猝死为快速性室律失常所致，所以-阻滞剂降低心梗后猝死可能主要是防
7、止了室律失常,19,纳入文献,-阻滞剂与心梗临床研究荟萃,20,恶性心律失常发生率,21,心源性休克、心衰发生率,22,多数MI后-阻滞剂随机试验均将-阻滞剂滴定在相当于美托洛尔160-200mg/d的剂量。而在实际工作中，多数病人只能达到这个剂量的50% 北加州Kaiser Perma-ente 医院数据分析：低剂量（相当于临床试验剂量的25%）-阻滞剂不但有效，而且死亡率更低 老年心梗后低、标准、高剂量-阻滞剂研究：低剂量降低死亡率60%，与标准、高剂量并无显著差别,-阻滞剂剂量,23,仅服用临床试验剂量1-49%的患者，长期死亡率为3.4%； 50%为6.9%； 未用者18.8%,-阻滞
8、剂剂量,24,低、高剂量-阻滞剂对犬急性心梗模型的儿茶酚胺与电生理特性的影响 启示： 及时用药比用多少剂量更重要！,急性心梗后-阻滞剂的应用,抗心律失常药,26,心律失常抑制试验 Cardiac Arrythmia Suppression Trial, 氟(英)卡胺 安慰剂 (n=730） (n=725) _ 平均治疗天 293 300 心律失常死亡 33 (4.5%) 9(1.2%) 总死亡 56（7.7%） 22 (3.0%) _,Dr. Wyse,陈旧性心肌梗死+频发室搏(30次/h),N Engl J Med 1991; 324:781,抗心律失常药物再评价,28,心脏骤停,心衰,抗心
9、律失常药死亡率增加的原因,负性肌力作用,致心律失常作用,阿基利的足跟,29,负责任的心内科医生,不是能开抗心律失常药 而是能告诉病人何时该用抗心律失常药,只有心律失常危险性AAD危险性时才用,只有危及生命和带来严重后果的心律失常才治! 治疗目标不只是减少心律失常，而是提高远期生存率! 重在控制急性发作与症状，远期预防为选择性治疗，需慎重,30,抗心律失常药物再评价,普罗帕酮 美西律 -阻滞剂 胺碘酮 维拉帕米 中药：稳心颗粒？,31,胺碘酮对心梗患者死亡率的影响,阻滞Ikr&Iks，使动作电位均匀延长 阻滞L型钙通道(IC50 0.25 M), 减少EAD 抑制病理性晚钠电流 扩张血管改善心肌
10、缺血,胺碘酮:多通道阻滞剂,胺碘酮与利多卡因,挽救院外电击无效的VT/Vf患者存活至人院：胺碘酮23% VS 利多卡因12 胺碘酮现已取代利多卡因作为难治性VT/VF的一线药物 利多卡因只用于缺血导致的多形性VT（Ib）,慢性期：基质器质性改变,梗死瘢痕、室壁瘤、心梗与存活心肌交界区电激动的传导性和不应期的不均衡等折返 心脏自主神经重构 心脏功能重构 再发急性缺血,Scar/fibrosis/LVH,疤痕与存活心肌交叉 传导缓慢局部电图低振幅、碎裂折返(非持续)室速,Pacing Clin Electrophysiol 27(9): 1292-1305.,心梗面积越大,疤痕组织越多,36,心梗
11、疤痕面积与晚电位成正比,ICM患者心内膜疤痕面积心外膜（2倍），而NICM患者心内膜疤痕面积心外膜 ICM患者心内膜疤痕面积大，故其晚电位多于NICM患者,疤痕面积,晚电位,37,心梗(疤痕)面积与碎裂电位 心室重构程度 心肌牵张 交感/儿茶酚胺/代谢的紊乱水平,低EF,SCA,EF：ONE FOR ALL,38,心梗后头90天: 低 EF预示极高猝死危险 结论：EF是鉴别猝死高危人群的有用工具,低EF,N Engl J Med 2005; 352:2585,39,Vreede-Swagemakers JJ. J Am Coll Cardiol. 1997;30:1500-1505.,LVEF
12、,% SCA Victims,7.5%,5.1%,2.8%,1.4%,LVEF与SCA的相关性,稳心颗粒治疗心律失常 专家共识,中国心律学会 中西医结合学会脑心同治专家委员会,共识起草专家 （姓名次序按姓氏笔画排列）,丁燕生 邢雁伟 刘红旭 杨杰孚 杨新春 吴 林 张海澄 张 萍 昃 峰 周玉萍 顾复生 郭继鸿 郭静萱 鲁卫新,背 景,心血管领域当今热点：寻求安全有效的抗心律失常药 稳心颗粒：30年研发历史成果丰富、值得总结 共识目的：推动稳心颗粒的临床应用与研究更加规范和深入,30年研发历史三个阶段、四个方面： 1、从临床细胞电生理临床 2、从中医理论西医机制； 3、从国内国外； 4、从一般
13、心律失常治疗房颤治疗,研究发展史,组 方,中医医生临床研究（1987-1996）,1987年 稳心颗粒治疗心律失常被列为中医科学院研究课题 1991年 “八五”中医药国家科技攻关课题 1995年 卫生部新药证书 1996年 通过国家“八五”攻关课题验收与鉴定，进入 国家基本医疗保险药品目录,1.1. 对乌头碱诱发性心律失常的预防作用【1】 表一、预防乌头碱诱发性心律失常 组别 剂量 相当成人 给药 心律失常（分） g/kg 用量倍数 途径 开始时间 持续时间 水对照组 灌胃 8.304.88 114.5037.26 大剂量组 18 20 灌胃 39.8228.39* 71.2731.20* 小
14、剂量组 4.5 5 灌胃 16.207.74* 91.4034.92 苯妥英钠组 0.1 10 灌胃 10.506.33 93.5038.68,*与对照组比，t-检验p0.05,*p0.01 结论：对乌头碱诱发的心律失常有明显的预防作用，大小不同剂量组比对照组心律失常开始时间分别延长4.79倍和1.9倍，持续时间各缩短37.99%和20.18%，疗效优于苯妥英钠。,实验性心律失常的预防,【1】郭力，李彧等.稳心颗粒抗实验性大鼠心律失常作用的研究J. 北京中医药大学学报, 2013，36(7):472-475,47,1.2. 对氯化钡诱发性心律失常的预防作用【1】 表二 预防氯化钡诱发性心律失常
15、的作用 组别 剂量 途径 心律失常延续时间（分） p值 水对照组 灌胃 50.5031.55 大剂量组 18g/kg 灌胃 18.968.57 0.05 小剂量组 4.5g/kg 灌胃 31.8918.63 利多卡因组 5mg/kg 注射 18.2220.57 0.05,结论：能明显预防氯化钡所致的心律失常，其中：大剂量组心律失常发作的持续时间比对照组缩短62.4%，疗效与利多卡因相似。,【1】郭力，李彧等.稳心颗粒抗实验性大鼠心律失常作用的研究J. 北京中医药大学学报, 2013，36(7):472-475,实验性心律失常的预防,48,1.3. 对肾上腺素诱发性心律失常的预防作用 表三 预防
16、肾上腺素诱发性心律失常的效果 组别 剂量 心律失常（分） g/kg 开始时间 持续时间 水对照组 0.80 1.40 315.7200.3 大剂量组 18 7.60 6.79* 242.2170.6 小剂量组 4.5 5.15 4.46* 285.4187.4 苯妥英纳组 0.1 17.1022.53* 163.6161.7,*与对照组比，t-检验p0.05 结论:能够预防肾上腺素诱发的心律失常，稳心颗粒剂大小剂量组心律失常开始时间较对照组各延迟9.5倍、6.4倍；持续时间各缩短23.28%、9.60%，但疗效不如苯妥英纳。,实验性心律失常的预防,1.4. 对异丙肾上腺素诱发性心律失常的抑制作
17、用【2】,研究对象：雄性SD大鼠心肌缺血模型,2Xing Y, Gao Y, Chen J, et al. Wenxin-Keli Regulates the Calcium/Calmodulin-Dependent Protein Kinase II Signal Transduction Pathway and Inhibits Cardiac Arrhythmia in Rats with Myocardial InfarctionJ. Evid Based Complement Alternat Med, 2013,2013:464508.,实验性心律失常的预防,稳心颗粒中甘松提取物对
18、钠、钙、钾通道具有浓度依赖性阻滞作用，兼有I类、III类、IV类等多种抗心律失常药物作用,多离子通道阻滞作用,51,不同浓度的甘松对兔心室肌细胞钠电流的阻滞作用【3】,【3】唐其柱,黄峥嵘,史锡腾,等.甘松提取物对家兔心室肌细胞钠、钙通道的影响J.中华心血管志,2004,32(2):267-270,钠通道阻滞作用,不同浓度甘松对兔心室肌细胞钙电流的阻滞作用【3】,【3】唐其柱,黄峥嵘,史锡腾,等.甘松提取物对家兔心室肌细胞钠钙通道的影响J.中华心血管志,2004,32(2):267-270,钙通道阻滞作用,不同浓度甘松对大鼠心室肌细胞瞬时外向钾电流Ito抑制作用【4】,【4】胡朗吉,葛郁芝,罗
19、骏,等.甘松挥发油对大鼠心室肌细胞瞬时外向钾电流的影响J. 时珍国医药, 2009,20(8):1843-1845,钾通道阻滞作用,研究结果：稳心颗粒 1、明显抑制晚钠电流， 2、减少早后除极、迟后除极及T波电交替的发生 3、预防和减少恶性室性心律失常,国际心脏电生理学家 杰弗逊大学医学院 Main Line Health 心脏中心,严干新：明显抑制晚钠电流（2005-2008）,慢钠通道阻滞作用,55,对心肌收缩力的作用,Antzelevitch【8】：稳心颗粒剂量依赖性的增强楔形心室肌块收缩力,对单个心肌细胞研究显示：稳心颗粒对单个心肌细胞ICa电流有明显的抑制作用和负性肌力作用。,对冠状
20、动脉灌注的右心室楔形标本研究显示：稳心颗粒使楔形心室肌的收缩力呈现浓度依赖性加强。,【8】Minoura Y, Panama B K, Nesterenko V V, et al. Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhythmogenesis in an experimental model of Brugada syndromeJ. Heart Rhythm, 2013,10(7):1054-1062.,循证医学临床试验 （2010-2012）,组长：国家心血管病中心 中国医学科学院阜外心血管病医院 目的：进一步评价步长稳心
21、颗粒治疗心律失常（房早、室早）的安全性和有效性。 设计：多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照优效性设计、竞争性入组。（全国60家医院） 样本量：共2400例 房早 稳心颗粒组：600例 安慰剂组：600例 室早 稳心颗粒组：600例 安慰剂组：600例,国际研究注册号：ChiCRT-TRC-12002159,循证医学临床试验参研单位,注：FAS分析和PPS分析的结果均表明：经Wilcoxon检验，室早次数疗效分布，稳心颗粒组和安慰剂组组间差异均有统计学意义(P0.05)。,循证医学临床试验结果： 明显减少动态心电图室早与房早负荷,循证医学临床试验：显著改善症状,注：稳心颗粒组与安慰剂组用药后的评
22、分均比用药前降低，经配对t检验，差异均有统计学意义(P0.001)，用药后及前后差值组间差异均有统计学意义(P0.05)。,谢谢!,ICD VS ADD：完胜,救命神器：ICD,1. The AVID Investigators. N Engl J Med. 1997;337:1576-1583. 2. Kuck KH. Circulation. 2000;102:748-754. 3. Connolly. Circulation. 2000;101:1297-1302. 4. Moss AJ, et al. N Engl J Med. 1996;335:1933-1940. 5. Buxto
23、n AE, et al. N Engl J Med. 1999;341:1882-1890. 6. Moss AJ, et al. N Engl J Med. 2002;346:877-883. 7. Bardy GH, et al. N Engl J Med. 2005;352:225-237.,ICD放电造成的悲剧,ICD放电增加死亡率,索他洛尔 全因死亡+全因电击,Pacifico A, Hohnloser SH, Williams JH et al. Prevention of implantable-defibrillator shocks by treatment with sot
24、alol. d,l-Sotalol Implantable Cardioverter-Defibrillator Study Group. N Engl J Med. 1999;340:1855-1862.,48%,1年内ICD放电率: 单剂受体阻滞剂38.5, Sotalol 24.3, 胺碘酮受体阻滞剂10.3,JAMA 2006；295:165-71,OPTIC试验 胺碘酮联合受体阻滞剂对ICD术后放电的影响,38.5,24.3,10.3,ADD减少电击事件，增加ATP治疗比例,与电击相比，ATP治疗不增加死亡率,Survival rates: No VA (93.8%) ATP-onl
25、y (94.7%) Shock therapy (88.4%),Effect of shocks: Mortality (PainFREE Rx and Rx II, EMPIRIC, PREPARE),ADD的益处,抑制室上性心律失常以及症状性非持续性室律失常频率减少不恰当电击 抑制室律失常减少恰当电击 减慢心动过速频率提高耐受性并增加ATP疗效 预防和控制电风暴 延长ICD电池寿命 提高生活质量 降低除颤阈值 增加窦性心律控制 降低ICD相关的住院率,70,谢谢!,71,CRT可逆转缺血性心肌重构 Nordbeck：与植入 ICD相比，植入CRT-D患者 ES的发生率显著下降 (0.6 v
26、s 7，P 0.01) 。,心脏再同步化治疗,心律失常抑制试验,冠心病NSVT，心脏程序刺激下选用AAD预防SCD，仍未见死亡率降低,AAD,左侧交感神经节注射NGF后VF发生率增加10倍,Billman：对心梗后交感神经刺激诱发心源性猝死犬进行25年连续研究。 首先结扎LAD制备陈旧心梗模型 在劳力激发交感神经兴奋时阻断LCX，室颤诱发率达40%， 切除左侧交感神经节后，室颤诱发率降至0,Pharmacol Ther 2006 111：808-835,交感神经与心梗后室律失常,受体阻滞剂时代MI-SCD的变化,700 例心梗后患者; 其中约95%出院后2年内长期服用-受体阻滞剂 SCD的发生
27、情况与以往的研究结果有所不同 受体阻滞剂可提高室颤阈值60%-80%，是美国FDA批准的唯一可用于预防缺血性心脏猝死的药物,Huikuri HV. J Am Coll Cardiol. 2003;42:652-658.,Total Mortality,Cardiac Mortality,Non-SCD,SCD,Cumulative Events (%),18,15,12,9,6,3,18,15,12,9,6,3,20,40,60,20,40,60,Follow-Up (months),Follow-Up (months),76,受体阻滞剂时代MI-SCD的变化 common arrhythmi
28、a risk variables, particularly the autonomic and standard ECG markers, have limited predictive power in identifying patients at risk of SCD after AMI in the -blocking era,Huikuri HV. J Am Coll Cardiol. 2003;42:652-658.,77,受体阻滞剂时代MI-SCD的变化,Huikuri HV. J Am Coll Cardiol. 2003;42:652-658.,ACS心律失常机制,急性缺
29、血缺氧,自主神经影响,代谢产物作用,心腔壁张力改变,再灌注损伤,Arrhythmias,79,Tp-Te,W. Haverkamp, The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs: clinical and regulatoryImplications. European Heart Journal (2000) 21, 12161231,T波顶峰到T波结束的距离可反映透壁离散度,Tp-e与心梗预后 （STEMI=525例、NSTEMI=859例）,Ann Noninvasive
30、Electrocardiol 2012;17(2):8594,81,多形性室速发生机理,82,缺血性心律失常,早期（Ia、Ib）：30min内 再灌注期：30min-6h 亚急性期：6-72h 慢性期：72h后,心脏交感神经密度与VF,交感神经纤维束分布于坏死与存活心肌交界处,正常心肌与炎性细胞浸润细胞交界处交感神经纤维密度增高,冠状动脉周围交感神经的小分支,交感神经纤维束分布于坏死与存活心肌交界处,Circulation. 2000. 101(16): 1960-1969,既往有室性心律失常者，其心肌交感神经密度大于无室性心律失常者；,儿茶酚胺对心肌兴奋收缩偶联过程中Ca2转运模式图,冬眠心
31、肌和猝死易感性 Hibernating Myocardium and Vulnerablility to SCD,Canty: Circ Res, 2004,Survival Free of SCD,Survival,Swine model Chronic LAD occlusion LV dysfunction MI absent 88%,Days post-instrumentation,局部心肌肥大 钙摄取异常 交感神经 心肌各向异性,可能机制,Sham,LAD occlusion,Acute and chronic MI localization according to the me
32、chanistic pathways leading to ventricular arrhythmias,Europace 2009; 11:16391646,87,N Engl J Med 2005; 352:2585,Kaplan-Meier Estimates of the Rate of SD or Cardiac Arrest with Resuscitation, According to the EF,LVEF与SCA的相关性,88,N Engl J Med 2005; 352:2585,LVEF与SCA的相关性,89,抗心律失常药物再评价,普罗帕酮 美西律 -阻滞剂 胺碘酮
33、维拉帕米 中药：参松养心,抗心律失常药物再评价,荟萃分析: 与安慰剂对比，仅阻滞剂、胺碘酮能降低MI者相对风险,91,心血管死亡及不同性别心血管病死亡 （US 1900-2008）,心血管病死亡,不同性别心血管病死亡,美国心血管病死亡率已呈下降趋势，但心脏性猝死并无明显降低，其中75%为缺血性心脏病所致,Goraya TY, et al. Am J Epidemiol. 2003; 157:763-770. Centers for Disease Control. 1999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002; 57: 123-126,92,纳入文献基本情况,93,全因死亡率,94,胺碘酮对心梗患者死亡率的影响EMIAT & CAMIAT TRIAL,95,心内膜梗死 M细胞APD延长QT延长,内膜对M细胞具有电稳定作用，可防止M细胞APD过长而产生EAD。去内膜可致M细胞APD延长 部分非Q波心梗QT间期和QT离散度及J波,0.6,