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1、第五章 肿 瘤 （tumor neoplasm）,疑惑？,肿块-肿瘤 肿瘤恶性 癌癌症 常见？ ,肿瘤是常见病，多发病，是危害人类健康的主要疾病 恶性肿瘤的死亡率居第一（城市），大于120/10万，全世界约有700万/年死于恶性肿瘤 肿瘤的病因、发病机理至今尚未完全明了 肿瘤的病因学、发病学及防治均是研究的重点,第一节 肿瘤的概念,1、肿瘤的概念：,2、肿瘤细胞的特征：,3、肿瘤性增生与非肿瘤性增生的区别：,一、肿瘤的概念,肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生和异常分化形成的新生物，常常表现为肿块。,一个肿瘤,肿瘤细胞的特征：,1、
2、丧失了分化成熟的能力。 2、相对无限制的生长。,肿瘤性增殖与非肿瘤性增殖的区别,与机体不协调 增生的细胞或组织不分化或不成熟，克隆性 病因消除后，增生继续,与机体协调 增生的细胞或组织分化成熟 ，多克隆性 病因消除后，增生停止,第二节 肿瘤的形态,肿瘤的大体形态：,1、肿瘤的数目和大小,2、肿瘤的形状,3、肿瘤的颜色,4、肿瘤的质地,1、肿瘤的数目和大小,数目：通常为一个，也可多个。 大小：一般地说，肿瘤大小与肿瘤的性 质（良、恶性）、生长时间和发 生部位有一定的关系。,2、肿瘤的形状,肿瘤的形态多种多样，与其发生的部位、生长方式和肿瘤的良恶性质密切相关。 常见的形态有：乳头状、菜花状、绒毛状
3、、蕈状、息肉状、结节状、浸润性包块、弥漫肥厚状、溃疡状和囊状等等。,如图,3、肿瘤的颜色,一般肿瘤的切面多呈灰白或灰红色。 可因其含有血量的多少、有无变性、坏死、 出血以及是否含有色素等具体情况可呈现 各种不同的颜色。 血管瘤-红色或暗红色，脂肪瘤- 黄色， 色素痣-黑色，绿色瘤-绿色。,4、肿瘤的质地,肿瘤的硬度与肿瘤的种类、肿瘤实质与间质的比例以及有无变性、坏死等有关。 骨瘤-硬，钙化或骨化-硬 实质少于间质-硬， 实质多于间质-软， 脂肪瘤-软，变性坏死-软，,肿瘤的实质（parenchyma） 即肿瘤细胞，是决定肿瘤的性质、来源、分类、命名和组织学诊断的依据。 一般肿瘤只有一种实质细胞
4、，但有些肿瘤则由两种或多种肿瘤实质细胞构成。如乳腺纤维腺瘤，畸胎瘤等。,肿瘤的组织形态,肿瘤的间质（mesenchyma，stroma） 不具特异性。由结缔组织和血管组成。有时可有淋巴管、淋巴细胞浸润、成纤维细胞和肌成纤维细胞。 作用：主要是支持和营养肿瘤组织，机体对肿瘤的免疫反应,第三节 肿瘤的分化与异型性,异型性： atypia 肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构 上，都与其发源的正常组织有不同程度的 差异，这种差异即为异型性。,分化：指肿瘤组织在形态和功能上与某种正常组织的相似之处 分化程度：相似的程度 未分化：肿瘤缺乏与正常组织的相似之处,异型性、分化程度、恶性程度三者间的关系。 间变（
5、anaplasia）指恶性肿瘤细胞缺乏分化，异型性显著。 多形性(pleomorphism)即瘤细胞彼此在大小和形态上有很大的变异，异型性很大。,肿瘤的组织结构异型性,结构异型性：肿瘤的组织结构在空间排列方式上与相应正常组织的差异 良性肿瘤的诊断有赖于组织结构的异型性 恶性肿瘤的组织结构异型性大,细胞排列紊乱 失去正常极向,肿瘤的细胞异型性,良性肿瘤细胞的异型性小，恶性肿瘤的异型性大，表现以下特点： （一）瘤细胞的多形性 1. 细胞通常比相应细胞大；2.大小和形态很不一致，可出现瘤巨细胞或小细胞。,如图,(二）瘤细胞核的多形性 3.核大；4.色深，形态大小不一，5.核仁明显；6.核分裂像增多，
6、特别是病理性核分裂像对于诊断恶性肿瘤具有重要的意义。 （三）瘤细胞胞浆的改变 嗜碱性、核浆比例失调（核质比增高）、浆内的特异性物质有助于判断肿瘤的耒源。,核分裂像,第四节 肿瘤的命名与分类,命名原则 根据其组织/细胞类型和生物学行为来命名 良性肿瘤：组织/细胞名称 +“瘤” （-oma）,恶性肿瘤：上皮组织名称 +“癌”（carcinoma） 间叶组织名称+“肉瘤”（sarcoma）,其他特殊命名方法 “某某母细胞瘤”（-blastoma） “恶性某某瘤” 有的肿瘤虽属恶性肿瘤但仍称之为“瘤” 有些肿瘤冠以人名：尤文氏瘤,个别如白血病为血液恶性肿瘤，但习惯称为“病” 以细胞形态命名：颗粒细胞瘤
7、，透明细胞瘤 “某某瘤病”表示多发 “畸胎瘤”,肿 瘤 分 类,肿瘤的分类主要依据肿瘤的组织类型、细胞类型和生物学行为，包括各种肿瘤的临床病理特征及预后情况。 肿瘤分类在医学实践包括病理学实际工作中有重要作用。 分类也是诊断和研究工作的基础。,WHO国际疾病分类（ICD） 用一个四位数字组成的主码代表一个特定的肿瘤性疾病（8170） 用一个斜线和附加的数码代表肿瘤的生物学行为（8170/3） 0-良性；1-交界性；2-原位癌；3-恶性,常用免疫组化标记,癌：CK、EMA 肉瘤：CD117、Vim、Des、CD34 淋巴瘤：LCA、CD 黑色素瘤：HMB45、 S-100 类癌：NSE、ChgA
8、 增殖活性：Ki-67,对肿瘤发生的分子机制的认识日益深入，为肿瘤的分类、诊断和治疗提供了新的方向 一些肿瘤具有特征性的遗传学改变（P84，表5-4）,第五节 肿瘤的生长与扩散,肿瘤：一个细胞克隆性增殖肿瘤 具有局部浸润（invasion）和远处转移（metastasis）的能力是恶性肿瘤最重要的特点，也是致死的主耍原因,肿 瘤 的 生 长 生长方式,膨胀性生长,外生性生长,浸润性生长,膨胀性生长,大多数良性肿瘤的生长方式 特点：生长慢，有完整的包膜，活动度 好，易切除，不易复发 对机体的影响：挤压、阻塞。,外生性生长,良性和恶性肿瘤多可呈外生性生长 但恶性者在向外生长的同时，其基底部也 向下
9、浸润性生长 特点：发生在体表、体腔表面或管道器官 表面，多向外突起形成乳头状、蕈状或菜花状的肿物。恶性者常形成溃疡,浸润性生长,大多数恶性肿瘤的生长方式（细胞长入并破坏周围组织浸润） 特点：无包膜，界不清，活动度差，不易切除，术后易复发。 对机体的影响：除压迫、阻塞外，可破坏原发处或转移处的组织，引起坏死、出血、合并感染、甚至恶病质,肿瘤的生长速度,成熟度高的、分化好的良性肿瘤生长较缓慢。病史几年或几十年 成熟度低、分化差的恶性肿瘤生长较快，短期内即可形成肿块，并易发生出血、坏死等继发性改变 良性肿瘤生长速度突然加快，就要考虑发生恶性变的可能,生长动力学,恶性肿瘤的自然生长史：一个细胞的恶性转
10、化转化细胞的克隆性增生局部浸润远处转移 恶性转化细胞的内在特点（肿瘤的生长分数）和宿主对肿瘤细胞或其产物的反应（肿瘤血管形成）共同影响肿瘤的生长与演进,肿瘤生长的动力学,倍增时间：一个细胞两个细胞的时间，与正常相似或慢 生长分数：指处于增殖阶段的细胞的比例（20%），大多数处于G0期,S期：DNA合成期；G2期：分裂前期；G1期：DNA合成前期；M期：分裂期。,细胞周期,S,G1,G2,M,细胞周期与肿瘤细胞生长分数,静止期肿瘤细胞,G0,死亡细胞,G0,静止期肿瘤细胞,处于增殖阶段的肿瘤细胞,瘤细胞的生成与丢失：瘤细胞的生成大于丢失的程度决定了肿瘤能否进行性长大及长大的速度,缺血缺氧,机体抗
11、肿瘤免疫,放疗，化疗,肿瘤细胞的丢失,肿瘤细胞丢失,肿瘤血管形成,诱导血管的生成能力是恶性肿瘤能生长、浸润与转移的前提之一 血管生成因子：血管内皮细胞生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）,抗血管生成因子：血栓孢素1、血管静止素、内皮静止素和脉管静止素 肿瘤达2mm后，若无新生血管生成来提供营养，则不能继续生长。 抑制肿瘤血管生成可望成为治疗肿瘤的新途径,肿瘤的演进与异质性,肿瘤的演进（progression）：恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象（生长加快、浸润和转移）,肿瘤的异质性（heterogeneity）：指由一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在侵袭
12、能力、生长速度、对生长信号（激素）的反应、对抗癌药的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程,肿 瘤 扩 散,局部浸润和直接蔓延,转 移,局部浸润和直接蔓延,定义；肿瘤细胞连续地沿着组织间隙、淋巴管、血管或 ，破坏临近的正常组织或器官，并继续生长，称为直接浸润 宫颈癌可直接蔓延到直肠和膀胱,神经束衣浸润,恶性肿瘤的浸润和蔓延机制,局部浸润：浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤内血管形成。分四步 第一步：肿瘤细胞间的粘附力减少（detachment） 第二步：癌细胞与基底膜的紧密附着（attachment），通过整合素如层粘连蛋白（LN）、纤维连接蛋白（FN）等,第三步：细胞外基质的降解（degrad
13、ation），LN、FN和型胶原纤维被型胶原酶等蛋白溶解酶（癌细胞分泌）溶解 第四步：癌细胞的移出（migration），以阿米巴运动通过基底膜的缺损处游出,局 部 浸 润,由细胞粘附因子介导的肿瘤细胞 彼此之间的粘附力减少,癌细胞与基底膜紧密附着(attachment),肿瘤细胞降解(degradation)细胞外基质,癌细胞移出(migration),肿瘤细胞表达 上皮性钙粘素下调,肿瘤细胞高表达整合素,肿瘤细胞分泌金属 蛋白酶类等基质溶解酶,肿瘤细胞分泌自分泌移动因子,转移 metastasis,定义：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到其他部位继续生长，形成与原发瘤同样类型的
14、肿瘤，这个过程称为转移,良性肿瘤不会发生转移，恶性肿瘤才可发生转移 基底细胞癌很少发生转移,转移的常见途径,淋巴道转移,血道转移,种植转移,淋巴道转移,瘤细胞-淋巴管-局部淋巴结边缘窦-整个淋巴结-下一个淋巴结-淋巴结融合结成团。 G；淋巴结肿大，切面灰白色，质硬。 M：淋巴结结构破坏，见癌细胞,血道转移（一）,瘤细胞-静脉-形成栓子随血液循环运行-肺 瘤细胞-淋巴管-随淋巴液运行入血-肺 瘤细胞入门静脉-肝脏,瘤细胞入肺静脉-左心-全身各器官如脑、骨、肾及肾上腺 瘤细胞入胸、腰、骨盆静脉-吻合支-脊椎静脉丛-脊椎-脑（可不伴有肺转移）,血道转移（二）,血道转移最常见的累及部位是肺和肝脏 G：
15、多个散在分布，界限清楚，中央见坏死、出血而下陷成“癌脐” M：被转移的器官结构破坏，转移灶内见与原发病灶相同性质的肿瘤细胞,种植转移,定义：体腔内器官的肿瘤蔓延至器官表面时，瘤细胞脱落，并像播种一样种植在体腔内各脏器的表面，形成多数的转移瘤，这种转移的方式称为种植转移,如Krukenberg瘤 手术过程中应尽量避免医源性种植转移 种植转移不仅发生于恶性肿瘤，有些良性肿瘤也可发生，如浆液性乳头状囊腺瘤,Krukenberg瘤,转移的可能机理,被血小板凝集成团的癌细胞形成瘤栓不易被消灭 CD44：高表达易转移 某些肿瘤具有对某些器官的特殊亲和力 肿瘤抑制基因（nm23）：低表达易转移 上皮钙粘素和
16、组织金属蛋白酶抑制物基因-转移抑制基因,第六节 肿瘤的分级和分期,分级（grading） 根据其分化程度、异型性和核分裂数来确定恶性程度的级别（grade） 一般分三级：级（低度恶性）、级（中度恶性）、级（高度恶性）,肿瘤的分期（staging）,代表生长范围和播散程度 根据肿瘤的大小、浸润深度、范围以及是否累及邻近器官、有无局部和远处淋巴结的转移、有无血源性或其他远处转移等来确定肿瘤的早晚,采用TNM分期系统 T（原发灶，T1-T4） N（淋巴结受累，N0-N3） M（血行转移，M0-M1）,肿瘤的分级和分期是制定治疗方案和估计预后的重要参考 “五年生存率” “十年生存率”与其密切相关,第七
17、节 肿瘤对机体的影响,良性：一般较小，主要为局部压迫和阻塞作用，与部位有关。还有激素的影响,恶性：除局部压迫和阻塞作用；破坏器官的结构和功能；出血；发热；感染；顽固性疼痛；恶病质（cachexia 指机体严重消瘦、贫血、无力和全身衰竭的状态）,内分泌系统肿瘤内分泌紊乱 异位内分泌肿瘤分泌激素或激素样物，引起临床症状异位内分泌综合症（ectopic endocrine syndrome），如肺癌、胃癌、横纹肌肉瘤等,副肿瘤综合症（paraneoplastic syndrome）：由于肿瘤的产物或异常免疫反应引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、皮肤和肾脏等发生病变，出现相应的临床表现（不是原发瘤
18、或转移灶直接引起的）,良性肿瘤与恶性肿瘤的区别,交界性肿瘤：是指组织形态/生物学行为界于良恶性之间的肿瘤 瘤样病变：不是肿瘤，但在临床表现和组织形态上类似肿瘤,第九节 常见肿瘤举例,良性上皮组织肿瘤 可来源于鳞状上皮、柱状上皮或移行上皮。 可分为单纯性腺瘤、囊腺瘤（及乳头状囊腺瘤）、纤维腺瘤、息肉状腺瘤（腺瘤性息肉）、多形性腺瘤。,乳头状瘤,腺瘤,恶性上皮组织肿瘤,鳞癌：好发于鳞状上皮被覆的部位，也可见于肺、胆囊和肾盂等；癌巢具鳞状细胞分化表型，高分化者形成角化珠和细胞间桥 基底细胞癌：癌巢由基底细胞样细胞组成。老年人，头面部，浸润性生长，很少转移，对放疗敏感,尿路上皮癌：又称移行细胞癌，癌巢
19、似移行上皮，常呈乳头状。 腺癌：来源于腺上皮，包括腺癌、粘液癌、印戒细胞癌、实性癌、硬癌与髓样癌等。胃肠道、乳腺等,印戒细胞癌,良性间叶组织肿瘤,纤维瘤（瘤样病变）、脂肪瘤（最常见）、脉管瘤（包括血管瘤-多种类型、淋巴管瘤-囊状水瘤）、平滑肌瘤、软骨瘤（结合部位与软骨肉瘤鉴别）等,恶性间叶组织肿瘤,统称肉瘤，较少见。与癌鉴别,癌与肉瘤的区别,脂肪肉瘤,常见于软组织深部、腹膜后（与脂肪瘤不同） 成人多见 瘤细胞多样，出现脂母细胞为特点 分型：高分化（脂肪瘤样）、黏液样/圆形细胞、多形性和去分化,横纹肌肉瘤,10岁以下儿童多见 头颈部、泌尿生殖道好发 由不同分化的横纹肌母细胞组成（分化好可见横纹，
20、胞浆红染） 分型：胚胎性（葡萄状）、腺泡状和多形性 早期血道转移，恶性程度高,平滑肌肉瘤,中老年人 子宫 消化道(注意与间质瘤鉴别) 瘤细胞凝固性坏死 核分裂象,血管肉瘤,皮肤(头面部)，乳腺，肝脾和软组织 血管腔明显或不明显,骨肉瘤,好发于青少年 膝关节上下 病理性骨折 Codman 三角 日光放射状阴影 异型性明显的肿瘤细胞和肿瘤性骨样组织,神经外胚叶起源肿瘤,中枢神经和外周神经系统肿瘤、 APUD系统肿瘤、视网膜母细胞瘤、色素痣和恶性黑色素瘤。,多种组织成分肿瘤,如畸胎瘤、肾胚胎瘤、癌肉瘤（同一肿瘤中有癌与肉瘤两种成分混杂）等。,第十节,癌前病变（precancerous lesions
21、） 非典型增生（atypical hyperplasia，dysplasia） 原位癌（carcinoma in situ，CIS）,癌前病变,某些具有癌变潜在可能性的病变。如粘膜白斑、慢性宫颈炎伴子宫颈糜烂、乳腺纤维囊性病、慢性萎缩性胃炎及慢性胃溃疡、溃疡性结肠炎、皮肤慢性溃疡、大肠腺瘤等,非典型增生,增生上皮细胞的形态呈现一定程度的异型性，但不足以诊断为癌。根据异型性程度和累及范围可分为轻、中、重度,原位癌,一般指粘膜被复上皮、皮肤表皮或腺管上皮的非典型增生几乎累及或累及上皮全层，但尚未侵破基底膜者；乳腺小叶腺泡癌变而尚未侵破基底膜者也可称为小叶原位癌,上皮内瘤变 （intraepithe
22、lial neoplasia）,上皮内瘤变级：轻度非典型增生 上皮内瘤变级：中度非典型增生 上皮内瘤变级：重度非典型增生和原位癌 CIN,CIN - 级累及腺体,第十一节肿瘤发生的分子基础 癌基因 肿瘤抑制基因 突变体基因,癌基因,某些逆转录病毒含有的 能够转化细胞的RNA片段。,病毒癌基因,正常细胞的中存在的与 病毒癌基因几乎完全相同的片段； 这些片段在正常细胞中以非激活 形式存在，称为原癌基因。,细胞癌基因,原癌基因编码的蛋白质,细胞生长因子 生长因子受体 信号转导蛋白 核调节蛋白 细胞周期调节蛋白,如PDGF（sis），FGF(hst-1, int-2) 如EGF受体家族(erb_B),
23、 集落刺激因子-1受体(fms, ret)。 如GTP结合蛋白(ras)，非受体型酪氨酸激酶(abl)。 如转录激活蛋白 (myc, Nmyc, Lmyc) 周期素(cyclin D)，周期素依赖酶(CDK4),原癌基因的激活,基因结构改变,突变 染色体易位 基因扩增,基因表达调节改变,肿瘤抑制基因,肿瘤抑制基因失活可能促进细胞的肿瘤性转化。,Rb基因 p53基因 其他如WT-1基因，NF-1基因， BRCA-1基因和BRCA-2基因,突变体基因（mutator gene）,突变体基因,参与损伤的细胞反应，从而发挥对遗传信息完整性的监控，这类基因功能丧失，可致DNA的突变积累而渐次增多。,凋亡
24、调节基因,调节细胞凋亡的基因在某些肿瘤发生上也起重要作用。在85%的滤泡型恶性淋巴瘤，t（14，18）使抑制凋亡的bcl-2基因过度表达，B淋巴细胞可长期存活。,端粒和肿瘤,端粒是染色体末端的重复序列，控制细胞复制次数。大多数体细胞不含端粒酶，细胞复制一次，端粒就缩短一点，细胞复制一定次数后，即行死亡。绝大多数恶性肿瘤含有多少不一的端粒酶活性，端粒不因细胞复制而缩短，故瘤细胞可以永生。,癌发生的多步理论,第十二节 环境致癌因素,多环芳烃，芳香氨与氨基偶氮染料，亚硝胺类，真菌毒素，烷化剂与酰化剂，其它。 离子辐射，包括X射线，r射线，亚原子微粒，紫外线等。 RNA致瘤病毒，包括急性与慢性转化病毒
25、，DNA致瘤病毒，如HPV，EBV与HBV等。,化学致癌因素,物理致癌因素,病毒和细菌,第十三节 肿瘤与遗传,遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致瘤因子的易感性或倾向性。某些呈常染色体颗粒遗传的疾病存在肿瘤抑制基因突变或缺失，经二次突变可发生肿瘤。某些呈常染色体隐性遗传的遗传综合征累及DNA修复基因或肿瘤抑制基因p53而易发生肿瘤。此外遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协调作用。,第十四节 肿瘤免疫,肿瘤细胞可以引起机体的免疫反应 肿瘤抗原分:特异性抗原和相关抗原,肿瘤特异性抗原,肿瘤细胞特有的 正常细胞没有,肿瘤相关抗原,肿瘤及某些正常细胞都有（PSA) 可以有量的不同,抗肿瘤主要是细胞免疫: CTL，NK ，M等 免疫功能低下者，肿瘤发病率增加,膨胀性生长的肿瘤：卵巢粘液性囊腺瘤,外生性生长的肿瘤：宫颈鳞癌累及阴道穹窿,浸润性生长；乳腺浸润性导管癌,外生性生长肿瘤：乳晕部纤维上皮瘤,浸润性生长肿瘤：胃溃疡性癌,浸润性生长：卵巢内胚窦瘤 恶性 实性有囊性变，并可见大片出血。,瘤巨细胞,多形性恶纤组,