第七章-免疫细胞.ppt

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1、第七章 免疫细胞,第一节 造血干细胞,各种血细胞都起源于 共同的祖先细胞造血干细胞,在人和动物周围血中，存在形态不同，功能各异的多种血细胞，有红细胞、粒细胞、单核细胞、淋巴细胞及血小板。 其生命亦各不相同，如红细胞生命周期120天，粒细胞20-60小时，血小板5-10天，单核细胞存在于骨髓者约为5天，存在周围血者可超过200天，而淋巴细胞可存活数月至数年。,造血干细胞,造血干细胞（hemopoietic stem cell, HSC）是存在于造血组织中的一群原始造血细胞，它不是组织固定细胞，可存在于造血组织及血液中，成人骨髓是干细胞的主要来源。在造血组织中所占比例甚少，约为有核细胞的1/105

2、。,干细胞,干细胞是一种嗜碱性独核细胞，大小约为8m，呈圆形，胞核为圆形或肾形，胞核较大，具有2个核仁，染色质细而分散，胞浆呈浅蓝色不带颗粒，很难用形态学识别干细胞，并与其它独核细胞相区别。,造血干细胞可包括三级分化水平 多能干细胞（pleuripotent stem cell） 定向干细胞（committed stem cell） 及其成熟的子代细胞,第二节 淋巴细胞系,淋巴细胞,淋巴细胞是具有特异免疫识别功能的细胞系，人和哺乳类动物的淋巴细胞是由形态相似、功能各异、不均一的细胞群所组成。 按其个体发生、表面分子和功能的不同，可将淋巴细胞系分为T细胞和B细胞二个亚群。 另外还有一群单核细胞，

3、其不具有识别功能，称为天然杀伤细胞（natural killer cell，NK）可归类为第三群淋巴细胞。,T细胞,T细胞（T cell）,T细胞是由一群功能不同的异质性淋巴细胞组成，由于它在胸腺内分化成熟故称为T细胞。 成熟T细胞由胸腺迁出，移居于周围淋巴组织中，淋巴节的副皮质区和脾白髓小动脉周围。,E花环,E receptor (ER) T细胞可以同羊红血球混合后形成花环，称为E环，可区别于B细胞。,（一）T细胞主要表面分子,在T细胞发育不同阶段以及成熟T细胞在静止期和活化期，其细胞膜分子表达的种类和数量均不相同，这些分子为抗原性不同的糖蛋白，它们与T细胞对抗原的识别，细胞的活化，信息的传

4、递，细胞的增殖和分化以及T细胞的功能表达相关，也与T细胞在周围淋巴组织中的定位相关。,T细胞主要表面分子,T细胞的表面标志,由于这些分子在T细胞表面相当稳定，故可视为T细胞的表面标志，可以用于分离鉴定不同功能的T细胞。,（二）T细胞亚群的分类,按其抗原识别受体（TCR） 可将T细胞分为二大类： TCRT细胞 TCRT细胞,T细胞亚群的分类：,TCRT细胞，又根据其表型（phenotype）即其细胞表面的特征性分子的不同，可将成熟T细胞分为二个亚类（subsets）即CD4+T细胞和CD8+T细胞。,T细胞亚群的分类：,根据TCRT细胞的功能可将其分为二类： 一类为调节性T细胞 辅助性T细胞 (

5、helper T lymphocyte, TH) 抑制性T细胞 (suppressor T lymphocyte, TS) 另一类为效应性T细胞 杀伤性T细胞 (cytolytic T cell, CTL或TC) 迟发型超敏T细胞 (delayed type hypersensitivity T lymphocyte, TDTH),（三）T细胞亚群的功能,TCRT细胞，TCRT细胞,T细胞为主要参预免疫应答的T细胞。 而对T细胞功能尚不十分了解，可能是具有原始受体的第一防线的防御细胞，与抗感染有关。,CD4+T细胞,CD4+T细胞包括TH和TDTH 细胞，CD4+T细胞能促进B细胞、T细胞和其

6、它免疫细胞的增殖与分化，协调免疫细胞间的相互作用。 TH细胞分为二类，TH1和TH2。 TH1与细胞免疫及迟发型超敏性炎症形成有关，故称为炎症性T细胞，相当于TDTH细胞。 TH2细胞可辅助B细胞分化为抗体分泌细胞，与体液免疫相关，相当于TH细胞。,CD8+T细胞,CD8+T细胞包括TS和TC细胞。 TC效应细胞与抗病毒免疫，抗肿瘤免疫以及对移植物的移植排斥反应有关。 TS细胞的功能是抑制免疫应答的活化期，是通过它所分泌的抑制因子（TSF）介导的，其作用的靶细胞是抗原特异的TH和或B细胞。,白细胞共同抗原 CD45,近来应用单克隆抗体发现一组新的细胞膜表面分子，即CD45（亦称为白细胞共同抗原

7、，Leukocyte Common Antigen, LCA）。 根据其胞外区表位的不同已发现6种异构体分子，应用这种异构体分子可将T细胞分为二个新的亚群。 凡未经抗原刺激的T细胞可称为原始T细胞（native T cell, Tn）为CD45RA+，而经抗原刺激分化为记忆T细胞（memory T cell, Tm）为CD45RO+细胞亚群。,（四）T细胞在胸腺内的发育,T细胞库,体内能特异识别各种抗原的T细胞总数称之为细胞库（T cell repertoire），成熟的T细胞库具有二种基本特性。 T细胞识别抗原是MHC限制性的，即每一个体的T细胞只能识别与其自身MHC分子结合的异种抗原分子。

8、 T细胞库对自己抗原是耐受性的。,胸腺微环境,胸腺是T细胞发育成熟的主要部位，故称之为中枢免疫器官，当T组细胞（pro-T）自胚肝或骨髓进入胸腺后，在胸腺微环境作用下可诱导其发育分化，在其分化成熟过程中，可先后发生各种分化抗原的表达，各种细胞受体的表达，并通过正和负选择过程，最终形成T细胞库。 最后成熟T细胞被迁移出胸腺，并定居于周围淋巴器官，参与淋巴细胞再循环，可分布于全身组织等一系列复杂过程。 胸腺微环境主要是由胸腺基质细胞（Thymic Stroma Cell, TSC），细胞外基质（ExtraCellular Matrix, ECM）和细胞因子等组成。,T细胞在胸腺的发育过程,T细胞在

9、胸腺内的分化发育为三个阶段： 早期T发育为双阴性细胞阶段 其主要表型为CD4-和CD8-，故称为双阴性细胞（double negative, DN） 第二阶段为不成熟胸腺细胞 由DN细胞经单阳性细胞（CD4-，CD8+）进行分化为双阳性（CD4+，CD8+）细胞（double positive, DP）。 第三阶段为由DP细胞选择分化为只表达CD4-或CD8+的单阳细胞（single positive, SP），然后迁出胸腺，移居周围淋巴器官。,T细胞在胸腺的发育过程,B细胞,B细胞,哺乳动物的B细胞在胚胎早期系在胚肝，晚期至出生后则在骨髓内分化成熟，成熟B细胞可定居于周围淋巴组织，如淋巴结的

10、皮质区和脾的红髓及白髓的淋巴小结内。 B细胞是体内唯一能产生抗体的细胞。,（一）B细胞膜主要表面分子,（1）B细胞抗原识别受体（BCR）,BCR与TCR一样，也是由复合分子组成，即由特异识别抗原的分子和信号传导分子组成的BCR复合分子，BCR识别抗原分子早已证明是由B细胞表面免疫球蛋白分子（surface immunoglobulin，sIg）组成。,BCR能识别可溶性蛋白质抗原分子，它识别的表位是构像决定族，这一特性与TCR明显不同。 B细胞经BCR对抗原的摄取、加工和呈递作用，通过信号传导可引起胞浆内一系列生化变化及核内基因的活化，转录与表达。 依其刺激的性质及细胞分化的阶段的不同，最终可

11、导致B细胞的活化，增殖，分化，不应答或诱导细胞程序性死亡。,（2）Fc受体（FcR）,许多免疫细胞表面都有Fc受体，它是结合免疫球蛋白Fc段的分子结构。大多数B细胞表面具有IgG Fc受体II（FcrR），能与IgG Fc段结合。可以同红细胞(E)与抗体(A)的复合物结合形成EA花环。,EA花环,（3）补体受体（CR）,大多数B细胞表面有能与C3b和C3d结合的受体，分别称为CRI和CRII（即CD35和CD21）。CR可与抗原和抗体及补体形成的免疫复合物结合，促进B细胞的活化，CRII也是EB病毒的受体。,EAC花环,（4）细胞因受体（CKR） （5）丝裂原受体 （6）主要组织相容性抗原（M

12、HC） （7）B细胞分化抗原（CD分子）,（二）B细胞亚类,目前可将B细胞分为二个亚类：,最初认为Ly-1（CD5）抗原是小鼠T细胞的表面标志，但以后发现在一部分B细胞群中其表面也可表达Ly-1抗原，即Ly-1+（CD5+）B细胞，这种细胞群为B1细胞。 而另一亚类B细胞，其表型则为Ly-1-（CD5-）B细胞，即通常B细胞，称之为B2细胞。,通常B细胞（CD5-）一般受外来抗原刺激，经活化，克隆扩增，发生体细胞突变，产生高亲和性特异性抗体。 而CD5+B细胞对外原抗原只产生有限的应答，主要对一些自己抗原产生应答，其应答特征是不依赖T细胞的，其产生的抗体也无亲和性成熟。故CD5+B细胞产生的抗

13、体为低亲和性和多反应性的IgM型自身抗体，及一些天然抗体。,通常B细胞受来自集合淋巴结（peyers patches，PP）的抗原刺激后，可再回归肠产生高亲和性特异性抗体。而存在于固有层的CD5+B细胞，可接受肠道内抗原刺激产生低亲和性抗体，以防御外来微生物的入侵，故肠道内可有二类B细胞发挥抗感染免疫作用。,（三）B细胞的发育,哺乳类动物在胚胎早期，B细胞分化的最早部位是卵黄囊，此后在脾和骨髓，出生后则在骨髓内分化成熟。,B细胞的发育,B细胞分化过程可分为二个阶段，即抗原非依赖期和抗原依赖期。 在抗原非依赖期，B细胞分化与抗原刺激无关，主要在中枢免疫器官内进行。 而抗原依赖期是指成熟B细胞受抗

14、原刺激后，可继续分化为合成和分泌抗体的浆细胞阶段，主要在周围免疫器官内进行。,骨髓微环境,早期B细胞的增殖与分化，其发生是与骨髓造血微环境（hemopoietic inductive microenviroment, HIM）密切相关。HIM是由造血细胞以外的基质细胞（stroma cell）及其分泌的细胞因子和细胞外基质（extracellular matrix, ECM）组成。 HIM的作用主要是通过细胞因子可调节造血细胞的增殖与分化，通过粘附分子可使造血细胞与间质细胞相互直接接触，有利于造血细胞的定位和成熟细胞的迁出。,B细胞在骨髓的发育,B细胞与其它血细胞一样，也是由骨髓内多能干细胞分

15、化而来的。 B细胞在骨髓内的发育，可经过祖B细胞（pro-B） 前B细胞（pre-B）、不成熟B细胞（immature B）及成熟B细胞（mature）几个阶段。 成熟B细胞释放至周围淋巴组织，构成B细胞库，在此阶段经抗原刺激后，可继续分化为合成和分泌抗体的浆细胞，即抗原依赖的分化阶段。,B细胞在骨髓内的发育,第三群淋巴细胞,第三群淋巴细胞,在淋巴细胞中，除T和B细胞外，还发现一群没有T和B细胞表面标志的淋巴样细，被称为第三群淋巴细胞。,自然杀伤细胞（NK细胞）,NK细胞来源于骨髓，主要存在于血液和淋巴样组织，特别是存在于脾中，由于其胞浆中含有颗粒故亦称为大颗粒淋巴细胞（large granu

16、lar lymphocyte，LGL）。 从系统发生看，NK细胞被认为是原始杀伤T细胞，但它没有抗原识别受体，能杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞，所以是非特异杀伤作用，但无MHC分子的限制性，故名自然杀伤细胞。,抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）,NK细胞可表达CD2分子和低亲和性的IgGFc受体（CD16）。当IgG与靶细胞结合并与NK细胞的CD16结合时即可引起NK细胞对靶细胞的杀伤作用，称这种作用为抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。NK细胞是ADCC的重要的介导细胞。,淋巴因子活化的杀伤细胞 （lymphokine activated killer cells, LAK）

17、,肿瘤浸润淋巴细胞 （tumor infiltrating lymphocyte, TIL）,单核吞噬细胞系统,单核吞噬细胞系统,游离于血液中的单核细胞（monocyte）及存在于体腔和各种组织中的巨噬细胞（macrophage，M）均来源于骨髓干细胞，它们具有很强的吞噬能力，且细胞核不分叶，故命名为单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system, MPS），单核/巨噬细胞是一类主要的抗原呈递细胞（antigen presenting cell, APC），在特异性免疫应答的诱导与调节中起着关键的作用。,单核吞噬细胞系统细胞的来源,MPS细胞来源于骨髓，其分化与更新

18、受细胞因子复杂网络的调控。在某些细胞因子如多集落刺激因子（multi-colony stimulating factor，multi-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF, M-CSF）、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte / macrophage-CSF, GM-CSF）等的刺激下，骨髓中的髓样干细胞经原单核细胞（monoblast），前单核细胞（pre-monocyte）分化发育为单核细胞并进入血流。,外周血单核细胞在血流中仅存留几小时至十小时，然后粘附到毛细血管内皮，穿过内皮细胞接合处，移行至全身各组织并发育成熟为巨噬细胞。 在不同组织中存留的巨

19、噬细胞由于局部微环境的差异，其形态及生物学特征均有所不同，名称各异。,单核吞噬细胞系统细胞的分化发育,MPS细胞的解剖学特征,MPS细胞表面有多达80种以上受体分子，它与相应的配体结合分别表现感应与效应功能，包括捕获病原异物，加强调理，趋化，免疫粘连，吞噬，介导细胞毒作用等。 此外MPS细胞还表达各种细胞因子、激素、神经肽、多糖、糖蛋白、脂蛋白及脂多糖受体，从而可感应多种调控其功能的刺激信号。,MPS细胞的解剖学特征,MPS细胞表达MHC抗原，尤其MHC-II类抗原是巨噬细胞发挥抗原呈递作用的关键性效应分子. 此外,MPS细胞表达多种粘附分子（adhesion molecule），它们介导MP

20、S细胞与其他细胞或细胞外基质间的粘附作用，从而参与炎症与免疫应答过程。,MPS细胞的生理特点,MPS细胞又称大吞噬细胞，它具有吞噬细胞的一般特征，可通过吞饮摄入液体异物，也可通过吞噬摄取颗粒性异物，还可识别某些化学刺激物的浓度梯度，表面出定向运动的能力，即具有趋化性。,MPS细胞的生理特点,MPS细胞在环境因素刺激下，可发生形态、膜分子表达以及细胞代谢与功能的短暂、可逆性变化，这一过程称为MPS细胞的激活，也是它有别于其他吞噬细胞的一个重要特征。与分化过程不同，活化是在病理条件下表现出的可逆性功能状态。,MPS细胞的生理特点,一般认为只有激活的MPS细胞才是具有活跃生物学作用的效应细胞。在病理

21、情况下，MPS细胞的异常激活也参与某些疾病的发生与发展。 MPS细胞是一类重要的分泌细胞，在许多细胞和器官中，MPS细胞是分泌性蛋白的主要来源，其分泌100种以上的酶类和其他生物活性物。,MPS细胞的功能,MPS细胞具有重要的生物学作用，不仅参与非特异性免疫防御，而且是特异性免疫应答中一类关键的细胞，广泛参与免疫应答，免疫效应与免疫调节。 免疫防御功能（非特异性吞噬侵入机体的病原微生物） 免疫自稳功能（吞噬消除机体生长代谢中不断产生的衰亡细胞）,MPS细胞的功能,免疫监视功能（吞噬肿瘤细胞，产生TNF，IL-1因子，杀伤抑制癌细胞） 抗原呈递功能（吞噬外来抗原处理后呈递给T细胞诱发免疫应答）

22、免疫调节功能（一方面抗原呈递作用诱导免疫应答，分泌免疫增强作用物质，增强免疫应答。另一方面分泌多种抑制物抑制过度激活的巨噬细胞，调控MPS细胞功能。,其他抗原呈递细胞,树突状细胞,树突状细胞（dendritic cell, DC）是体内不同于MPS细胞的另一类重要的抗原呈递细胞，其共同的生物学特征是细胞表面有许多树枝状突起，胞内具有丰富的线粒体，但粗面内质网、溶酶体与核糖体不发达，细胞表面无绵羊红细胞受体及SmIg，一般认为DC无吞噬功能，但由于其表面表达较高密度的MHC-II分子，且具有树突状突起，表面积较巨噬 细胞更大，有利于接触抗原并 呈递给T细胞。故DC在抗原呈 递中发挥重要作用。,树

23、突状细胞,由于所居留的组织部位不同或处于不同的发育阶段，DC可有不同的名称，滤泡树突状细胞（follicular dendritic cell, FDC）；淋巴样树突状细胞（lymphoid dendritic cell, LDC），并指状细胞（interdigitating cell, IDC）；朗格罕细胞（langerhans cell, LC）。,抗原呈递细胞的抗原呈递作用,抗原呈递作用,细胞在其表面以能被T细胞受体（TCR）特异性识别的方式表达抗原的过程称为抗原呈递。 APC以MHC-II分子限制的方式将抗原呈递给辅助性T细胞（TH）； 各种靶细胞以MHC-I限制的方式将抗原呈递给细胞

24、毒性T细胞（TC）。 APC的抗原呈递作用是一个涉及抗原摄取，处理与呈递的复杂过程。,（1）抗原摄取,非已抗原以非特异性方式与巨噬细胞结合，后者借助吞噬、胞饮、吸附或FcrR、CR1介导的调理作用摄取抗原，这个过程称为内吞作用（endocytosis）。,（2）抗原加工,T细胞通常不能识别天然蛋白抗原的决定簇，被APC摄入的天然抗原须在胞内通过代谢而修饰或能与MHC-II类分子结合的，具有强免疫原性的肽段，此过程称为抗原的处理（antigen processing）。,抗原加工,被巨噬细胞摄入的抗原在胞内形成吞噬小体（phagosome），然后与溶酶体融合，形成吞噬溶酶体（phagolysos

25、ome）。后者是一种酸性的囊泡，天然抗原在其内受多种酸性水解酶的作用，90%以上的成分被完全裂解为氨基酸，并失去免疫原性，10%左右降解为具有-螺旋结构的免疫原性肽段，通过非共价键与MHC-II类分子肽结合区结合成稳定的螺旋结构，避免被完全水解。所形成的多肽-MHC-II分子复合物可能在高尔基复合体参与下被转运到细胞膜表面供TCR识别。,（3）抗原呈递,表达于巨噬细胞表面的多肽-MHC-II分子复合物被呈递给TH细胞。供TCR识别的先决条件是两种细胞直接接触相互作用。这种细胞间的相互作用涉及APC与TH表面多种分子，除了TCR特异性地同时识别多肽-MHC-II分子复合物外，某些粘附分子也参与抗原呈递过程。 此外，在TCR、链识别抗原过程中，TH细胞表面的CD3分子参与刺激信号的传递并介导T细胞产生淋巴因子及发挥效应功能。,下一堂课的内容为“免疫应答”,