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1、第九章 超敏反应,超敏反应（hypersensitivity）是指机体免疫系统在对抗原发生免疫效应的同时给机体造成的表现为生理功能紊乱或组织细胞破坏等炎症性损伤;是一类异常的病理性应答,其结果可引起机体多种临床疾病,称为超敏反应性疾病. 根据反应发生的速度、发病机制和临床特征将超敏反应分为I、II、III和IV型。IIII型由抗体介导，可经血清被动转移。而IV型由T细胞介导，可经细胞被动转移，反应发生较慢，故称迟发型超敏反应。 变应原（allergen）：指引起超敏反应的抗原。,超敏反应分型,I型超敏反应,速发型超敏反应,II型超敏反应,III型超敏反应,型超敏反应,细胞毒型超敏反应,免疫复合
2、物型超敏反应,迟发型超敏反应,第一节型超敏反应,I型超敏反应在四型超敏反应中发生速度最快，一般在第二次接触抗原后数分钟内出现反应，故称速发型超敏反应（immediate hypersensitivity）或变态反应（allergy）。 型超敏反应的特点： （1）由IgE介导，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞参与。 （2）速发速消；一般不造成组织损伤，但有功能紊乱，所以型也称为速发型超敏反应。 （3）有明显的个体差异和家族史，表现为对Ag易产生IgE，又称过敏体质。,一、I型超敏反应的发生机制,变应原APC Th 细胞 B细胞IgE肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE的FcR致敏的肥大细胞和嗜碱性粒细胞
3、再次接触相同的变应原肥大细胞与嗜碱性粒细胞脱颗粒释放出组胺、激肽、白三烯等介质引起毛细血管扩张、平滑肌收缩、腺体分泌增加产生过敏反应如荨麻疹、休克、哮喘、腹泻等。,二、型超敏反应的变应原 1、吸入型变应原：花粉、尘埃、霉菌、化学物质等，春季以树类花粉为主，秋季以花草花粉为主，梅雨季节以霉菌为主。尘埃能引起支气管哮喘和过敏性鼻炎。 2、食入型变应原：主要有鱼、肉、虾、蛋、防腐剂、香料等，以海产品和牛奶为主。年龄越小越敏感。 3、药物过敏：异种动物血清、疫苗、药物尤其是抗生素中的青霉素等。,I型超敏反应性疾病的发病率,欧洲人群中I型超敏反应的发病率为25%35%，瑞典为30%40%。我国北京地区的
4、发病率高达37.7%。,三、IgE和IgE受体 1、机体的IgE水平 IgE是介导型超敏反应的关键抗体，其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgEFc受体结合，使其致敏。但在正常人体中的含量甚微，为200900ng/ml，发生型超敏反应时可显著升高，如哮喘病人可达2520ng/ml。游离的IgE的半衰期约为2.5d，与FCR 结合可显著延长。,IgE的Fc受体： FCR有两类， . FCR为高亲和力受体，数量约为3105个/细胞，分布在肥大细胞和嗜碱性粒细胞上，与型超敏反应直接有关，由112四聚体组成， 链与IgE的Fc特异性结合， 和2将信号传入胞内。实验表明：Ag、IgE、抗IgE抗体、
5、抗 FCR 抗体等均能在有FCR 的细胞上形成“桥式结构”，增加细胞对Ca2的吸收，诱导细胞释放组胺等介质。 . FCR 为低亲和力受体，数量约为103109个/细胞，分布在Mo、M 和嗜碱性粒细胞上，是单肽链。,2、肥大细胞的活化 （1）肥大细胞（mast cell）的分布和差别,（2）肥大细胞的活化：抗原、IgE、凝集素、过敏素C3a和C5a。都能有FCR的肥大细胞上形成桥式结构，使肥大细胞活化，吸收Ca2，细胞脱颗粒，若用EDTA络合Ca2，则组胺释放受抑制。,3、释放的介质及效应,续上表：,四、型超敏反应引起的常见疾病 1、过敏反应：如青霉素过敏，皮肤红斑，荨麻疹等。 2、呼吸道过敏反
6、应：如支气管哮喘，过敏性鼻炎。 3、消化道过敏反应：腹痛，腹泻，呕吐等过敏性胃肠炎。 4、皮肤过敏反应：接触某种Ag后，或冷热、日光等刺激引起皮肤过敏反应，具有极强的家族倾向，称为特应征（atopy）。表现为血管性水肿，湿疹，皮炎等。 防治原则：避免接触Ag；抑制IgE的产生（脱敏疗法）；抑制脱颗粒；拮抗介质；药物治疗。,Type-I hypersensitivity,The common allergy,Many organ are be affected by “allergy”,The skin,Eczema,Many organ are be affected by “allergy”
7、,The eye,Conjunctivitis,Skin test for allergy,Skin test for allergy,第二节 型超敏反应 （细胞毒型超敏反应）,型超敏反应又称为细胞溶解型超敏反应：指由IgG或IgM类抗体与细胞表面的抗原结合，在补体、吞噬细胞及NK细胞参与下造成以细胞裂解为主的细胞和组织损伤。,超敏原,细胞固有抗原:红细胞血型抗原 自身抗原 外来抗原或半抗原,一、 型超敏反应的损伤机制 1、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC） 抗体既可以与效应细胞上的FcR结合，又可与靶细胞上的抗原结合，使二者紧密接触，发挥效应细胞对靶细胞的裂解作用。介导ADCC的抗体
8、主要是IgG1和IgG2。,人IgG亚类活化不同的效应系统,2、补体依赖的细胞毒作用（CDC） IgG或IgM与Ag结合后，补体结合位点（IgG的CH2，IgM的CH3）暴露，与C1q结合，通过经典途径活化补体，从而裂解靶细胞。此外C3a、C5a可吸引中性粒细胞、Mo-M 细胞到反应局部，释放溶酶体酶等，促进对靶细胞的裂解作用。（如ABO血型不合的输血，使RBC溶血）,3、嗜中性细胞的损伤效应 中性粒细胞是专职的吞噬细胞，主要吞噬胞外寄生菌。许多活化因子特别是IgG、C3a、C5a能诱导中性粒细胞的活化。,嗜中性粒细胞的活化,正常情况下，中性粒细胞通过ADCC、CDC及吞噬作用发挥杀菌作用，但
9、当局部有大量细菌时，分泌溶菌体酶到胞外，在杀灭靶细胞的同时，造成对宿主组织的损伤。,二、型超敏反应引起的常见疾病 1、输血反应 人的血型系统在15种以上。基因型不同个体输血引起的溶血，主要是由于ABO血型不符。ABO血型有天然抗体存在，主要为IgM；其它血型抗体主要为IgG。ABO血型不符的输血，可引起溶血反应，即使是同型输血，由于个体间的HLA不同，可能诱发受者体内的抗WBC、抗血小板、抗血浆蛋白抗体而导致WBC、血小板的溶解。,ABO血型的反应性,2、新生儿溶血症（HDNB）,人RBC的Rh抗原有D、C、E、c、e等，但Rh血型无天然抗体，RBC带有Rh抗原者，称为Rh（白人为85，汉人为
10、97以上），反之则为Rh。 Rh的母亲怀有Rh的胎儿（Rh基因来自父亲），分娩时婴儿的RhRBC进入母体，刺激母体产生抗Rh的Ab（IgG类），并产生记忆细胞。当怀第二胎时，若胎儿仍为Rh，母体的抗RhAb进入胎儿，与胎儿的RhRBC结合，导致胎儿溶血。此外，Rh的母亲可通过输血获得抗RhAb，那么第一胎也可产生溶血。,中国人新生儿溶血多见于ABO血型不符，大多数发生于母亲是O型，胎儿是A、B或AB型，但抗A、抗B抗体属于IgM类，不能通过胎盘进入胎儿，故胎儿的溶血程度较轻。,3、血细胞减少症 药物如青霉素、非可西丁、磺胺、甲基多巴等，常为半抗原，与RBC膜蛋白或血浆蛋白结合，能刺激机体产生抗
11、体，导致溶血。 奎宁等能与血小板结合，诱发自身抗血小板抗体溶解血小板，引发血小板减少，产生继发性出血倾向（血小板减少性紫癫）。 4、肺肾综合症 又称Goodpasture综合症，表现为肺出血，血尿和肾衰竭。被认为肺泡和肾小球基底膜抗体（属于IgG类抗体），与这两个部位的抗原结合，对基底膜产生免疫损伤。,5、甲状腺功能亢进（Graves病） 甲状腺细胞膜表面有促甲状腺激素受体（TSH-R），正常情况下，在垂体分泌的TSH作用下，分泌T3、T4。但甲状腺功能亢进者，其体内有抗TSH-R抗体（属于IgG类），抗体与受体的结合模拟了TSH与TSH-R的结合，从而刺激甲状腺细胞分泌过量的甲状腺激素，这种
12、不损伤靶细胞反而刺激靶细胞功能亢进是型超敏反应的特殊例子。,第三节 型超敏反应 （免疫复合物型超敏反应）,型超敏反应：血清中的可溶性抗原与相应抗体（IgG、IgM）结合形成免疫复合物（immune complex，IC），沉积在组织中，通过激活补体、引起中性粒细胞聚集，造成血管及周围组织炎症，又称血管炎型（vasculitic type）超敏反应。,一、型超敏反应发生的原因 1、引发型超敏反应的抗原类型和来源 引起持续性感染的微生物抗原，如葡萄球菌侵染的心内膜炎、病毒性肝炎等；自身抗原，如类风湿性关节炎时的变性IgG、系统性红斑狼疮患者的核抗原；体表形成的免疫复合物（IC），如肺中反复吸入霉菌
13、、动物、植物等的抗原物质，形成的IC沉积在肺泡上，导致炎症反应。,2、型超敏反应引起炎症的机制 较大体积的IC易被肝脾中的吞噬细胞吞噬和消化，小的IC易通过肾小球基底膜滤出，中等体积的IC，约1000kD，易随血液循环沉积在静脉压较高的毛细血管迂回处，如毛细血管、肾小球、关节滑膜等部位，引起肾小球炎、关节炎等。,Type III hypersensitivity the role of immune complex size,一、III型超敏反应的发生机制,（一）中等大小免疫复合物的形成,抗原,+,抗体,抗原抗体复合物,大分子的免疫复合物,易被吞噬细胞清除,小分子的免疫复合物,不沉淀、易被滤过
14、排出,中等大小免疫复合物,存在于循环，可能沉淀,（1）补体的作用：IC通过经典途径激活补体，产生C3a和C5a等过敏素，与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的C3aR和C5aR结合，使它们释放组胺等炎症介质，导致局部毛细血管通透性增加，表现为组织水肿。同时C3a和C5a又吸引中性粒细胞趋化至IC沉积部位。,（2）血小板的作用：IC与血小板的FcR结合，释放血管 胺如5-HT等，形成血栓，引起局部出血与坏死。,（3）中性粒细胞的作用：中性粒细胞在吞噬IC的同时，还释放许多溶菌酶如蛋白水解酶、胶原酶、弹性纤维酶等，水解血管及周围组织。,二、常见免疫复合物病 1、血清病（serum sickness）：血液
15、中形成的IC沉积于毛细血管或组织中如肾小球基底膜、关节滑膜、心脏及皮下组织，通过激活补体引起相应部位的损伤，产生肾小球肾炎、关节炎等。,Serum sickness,2、自身免疫复合物病：由变异的自身抗原刺激机体产生变异性自身抗体。二者形成的IC可引发自身免疫复合物病。 类风湿性关节炎。 系统性红斑狼疮。,Systemic lupus erythematosus,3、局部过敏性坏死反应：又称Arthus反应，是一种局部性急性炎症反应，发生在小血管及管壁周围。反应强度与注射抗原的量有关，注射点出现红肿、出血等。 如长期注射胰岛素和生长激素者。,Arthus reaction,Arthus rea
16、ction Type-II,Type-I,第四节 型超敏反应 （迟发型超敏反应）,型超敏反应：由致敏T细胞再次接触相同抗原1272h后发生的炎症反应，因其发生缓慢，又称为迟发型超敏反应（delayed type hypersensitivity, DTH），因其由细胞介导的，如T、DC、 Mo-M 细胞，无抗体和补体参与，又称细胞介导的超敏反应。因此只能通过T细胞转移。,一、迟发型超敏反应的四种类型与特点,二、迟发型超敏反应的发生机制,1、T细胞致敏阶段 变应原APC（抗原肽MHC-或复合体）CD4Th/CD8Tc细胞活化、增殖、分化为致敏T细胞释放CK和细胞毒作用损伤组织,2、致敏T细胞效应
17、阶段 （1）Th细胞的作用：当相同变应原再次刺激时，Th释放IL-2、IFN-、TNF-、GM-CSF等，这些CK吸引单核细胞和Lyc浸润，产生炎症，有时出现肉芽肿。 （2）Tc细胞的作用：CD8Tc上的TCR与MHC-抗原肽结合，释放穿孔素和粒酶，直接裂解靶细胞；CD8TC表达Fas与靶细胞上的Fas结合，诱导靶细胞凋亡。,三、常见型超敏反应病 1、传染性型超敏反应 多见于细胞内寄生菌（结核菌、麻风、布氏杆菌等）、某些真菌、病毒感染等机体在产生细胞免疫排斥变应原的同时，造成感染部位的肉芽肿、空洞、纤维性增生，如肺结核、麻风病、麻疹病、单纯疱疹等。,Contact dermatitis vs tuberculin reaction,2、接触性皮炎 小分子变应原如药物、化妆品、染料、油漆、塑料等，与皮肤角质细胞表面蛋白结合，形成完全抗原，进入机体24小时后，发生皮肤红肿、水肿、硬结等。,Contact dermatitis reaction to leather,3、移植排斥反应 型超敏反应是引起移植排斥的主要原因，由 于受者接受了供者移植物的MHC分子，诱发型超敏反应，识别和排除供者移植物上的MHC，导致移植物及器官周围的严重炎症反应。,Granuloma in a leprosy patient,