脓毒症失和谐现象及对策.ppt

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1、脓毒症的免疫“失和谐” 现象及对策,1,仅供医学科学交流 UTI201202,脓毒症免疫紊乱的治疗策略,脓毒症的发生机制,脓毒症的流行病学资料,全身炎症反应与免疫抑制,内容提要,2,仅供医学科学交流 UTI201202,十家大学附属医院的ICU 2004年12月1日至2005年11月30日 3665例患者,ICU严重脓毒症年发生率,中国现代医药杂志2008年8月第10卷第8期,27.3%,11%,3,仅供医学科学交流 UTI201202,ICU脓毒症患者的死亡率,Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL, et al. Crit Care Med 2006; 34:34435

2、3,4,仅供医学科学交流 UTI201202,SIRS标准： 体温38 或90次/分 呼吸20次/分，或高通气使PaCO212000/mm3或10%,感染引起的SIRS 已证实或疑似的感染 2项SIRS标准,脓毒症伴器官功能障碍 Cr 升高 INR升高 精神状态改变 乳酸升高 低血压，对液体复苏有反应,严重脓毒症伴低血压 对液体复苏失去反应（30cc/Kg）,SIRS,Sepsis,Severe Sepsis,Septic Shock,Joan.Li, et al. Hospital Practice, Volume 39, Issue 3, August 2011,ISSN-2154-833

3、1,脓毒症的进展及诊断标准,5,仅供医学科学交流 UTI201202,脓毒症免疫紊乱的治疗策略,脓毒症的发生机制,脓毒症的流行病学资料,内容提要,全身炎症反应与免疫抑制,6,仅供医学科学交流 UTI201202,脓毒症是如何发生的？,7,仅供医学科学交流 UTI201202,线粒体功能障碍,凋亡 免疫麻痹,3.临床脓毒症 免疫学网络效应,脓毒症,微生物引爆不同的“瀑布”反应 相互影响 导致脓毒症发生,Reetta H.et al, Journal of Infection (2011) 63, 407e419,8,仅供医学科学交流 UTI201202,脓毒症发生的中心环节 促炎反应和抗炎反应机

4、制的失衡,van der Poll T. Lancet Infect Dis 2008;8:32-43,9,仅供医学科学交流 UTI201202,脓毒症的关键因素,van der Poll T. Lancet Infect Dis 2008;8:32-43,10,仅供医学科学交流 UTI201202,脓毒症免疫紊乱的治疗策略,脓毒症的发生机制,脓毒症的流行病学资料,内容提要,全身炎症反应与免疫抑制,11,仅供医学科学交流 UTI201202,思 考,脓毒症免疫抑制如何发生的?,全身炎症反应和免疫抑制是否是脓毒症过程中的两个独立阶段？,炎性细胞因子到底发挥了什么作用？,12,仅供医学科学交流 U

5、TI201202,林洪远,盛志勇.中国危重病急救医学 2004年2月第16卷第2期,淋巴细胞(包括B细胞和T细胞，特别是CD细胞)及树突状细胞的加速凋亡 凋亡细胞的吸收引起抗炎细胞因子Il-10和TGF-的释放 活化细胞表面分子 （如HLA-DA）的表达下调， T细胞“消耗”，以及抑制细胞（如调节T细胞）的增加,因素,免疫抑制的影响因素,免疫抑制,Lee P. Skrupky, et al. Anesthesiology 2011; 115:134962,13,仅供医学科学交流 UTI201202,细胞凋亡的发病机制,脓毒症的免疫抑制主要是特异性免疫功能的抑制,林洪远,盛志勇.中国危重病急救医

6、学 2004年2月第16卷第2期,脓毒症中某些促炎细胞因子，如TNF-a、Fas配体(FasL)、颗粒酶，以及肾上腺糖皮质激素是引发细胞凋亡加速的主要诱导物,通过激活细胞浆内的一种被称作caspase的蛋白实现,14,仅供医学科学交流 UTI201202,脓毒症患者免疫效应细胞大量丢失,Lee P. Skrupky, et al. Anesthesiology 2011; 115:134962,15,仅供医学科学交流 UTI201202,脓毒症患者同时存在 非特异性全身炎症反应亢进和特异性免疫功能下降,Lee P. Skrupky, et al. Anesthesiology 2011; 11

7、5:134962 林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期,16,仅供医学科学交流 UTI201202,促炎介质的级联释放推动了全身炎症反应的发生,Systemic inflammatory response syndrome. British Journal of Suqery 1997,84920-935,血小板,毛细血管渗漏,TNF-a、IL-1、IL-6是关键的炎症始动因子 各种介质相互作用，引发级联反应，增强炎症过程。不断增强的炎症和凝血过程导致大量炎性细胞和内皮细胞凋亡、血栓形成、微循环功能破坏,同时大量二级介质释放,如花生四烯酸代谢产物、氧自由基、一氧化氮

8、等，直接导致生理紊乱，造成严重的临床后果，导致MODS的产生,17,仅供医学科学交流 UTI201202,在遭受LPS、TNF-a仅或IL-1等刺激后，活化的单核-巨噬细胞可释放出大量HMGB1。在攻击后916 h，血液中HMGB1水平显著升高，并可持续至发病后1周 HMGB1也可激活单核细胞、中性粒细胞，促进多种细胞因子产生；并进一步刺激细胞分泌更多的HMGBl；进而导致机体炎症反应的级联效应,HMGB1在机体炎症反应中扮演着“晚期”介质的角色，加剧并延长机体炎症反应过程,1.Angus DC, et al.Crit Care Med. 2007 Apr;35(4):1061-7 2.姚咏明

9、.中国急救医学2009年8月第29卷第8期,18,仅供医学科学交流 UTI201202,全身炎症反应持续存在的可能因素,Stearns-Kurosawa DJ, et al, Annu Rev Pathol 2011; 6:19 48 中国医师进修杂志2006年12月第29卷第12期内科版,19,仅供医学科学交流 UTI201202,中国医师进修杂志2006年12月第29卷第12期内科版,亢进的炎症反应,SIRS,Sepsis,Severe Sepsis,Septic Shock,亢进的炎症反应始终是脓毒症发展的主线,20,仅供医学科学交流 UTI201202,IL-6及IL-10两种促炎及抗

10、炎细胞因子间具有明显相关性,Ivan Gunjaca, et al. Inflammation, Vol. 35, NO. 2, April 2012,SAP/Mild入院后前3天血浆细胞因子平均浓度,IL-10与IL-6相关性, r=.79640,P=0.0001,21,仅供医学科学交流 UTI201202,促炎和抗炎因子的联合评分更能预测脓毒症 患者的预后,D. Andaluz-Ojeda et al. / Cytokine 57 (2012) 332336,在第3天及第28天，IL-6、IL-8和IL-10联合评分较单个细胞因子评分的死亡危险度高2-3倍 这可能代表一种新的监测手段以指导

11、脓毒症的治疗,22,仅供医学科学交流 UTI201202,脓毒症免疫紊乱的治疗策略,脓毒症的发生机制,脓毒症的流行病学资料,内容提要,全身炎症反应与免疫抑制,23,仅供医学科学交流 UTI201202,林洪远等中国危重病急救医学，2003，15(3)：135138,逆转脓毒症免疫抑制是通过上调促炎细 胞因子或下调抗炎细胞因子来实现的吗?,免疫功能获明显改善且存活的患者，两种主要促炎细胞因子TNF-a和IL-6 不但没有增加反而下降，其中IL-6 下降最显著; 死亡患者细胞因子没有明显变化, 其中促炎细胞因子甚至呈现持续升高的趋势,24,仅供医学科学交流 UTI201202,Jean-Louis

12、 V, et al. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:108493,25,仅供医学科学交流 UTI201202,无论实施抗炎或免疫刺激，单一治疗均不足以有效逆转免疫炎症反应紊乱，而应该是抗炎与免疫刺激治疗并举,林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期,脓毒症免疫紊乱治疗策略,抗炎治疗不但能够减轻组织和器官的炎性损害，也能使免疫功能得到改善；而免疫刺激治疗则通过改善免疫功能，使感染能被更有效地控制，进而减轻炎症反应。,脓毒症免疫炎症反应紊乱的发生机制要求对抗炎和免疫刺激药物进行恰当的选择，这是成功治疗的关键,26,仅供医学科学交

13、流 UTI201202,免疫调节药物的选择,林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期,27,仅供医学科学交流 UTI201202,乌司他丁的生化性质,来源于肝脏,乌司他丁是从健康男性尿液中分离提取的分子量为67KD 的一种糖蛋白,等电点为2.6，是一种热稳定的酸性蛋白,28,仅供医学科学交流 UTI201202,C端K区 ：抑制多种水解酶,N端K区：抑制组织蛋白酶G 和弹性蛋白酶,O-硫酸软骨素糖链：与细胞、钙结合， 稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放,N-糖链：调节内皮细胞与单核细胞、 粒细胞、淋巴细胞的结合力,Michael J. et al.Clin Chem L

14、ab Med 2005;43(1):116,29,乌司他丁的分子结构,仅供医学科学交流 UTI201202,乌司他丁抑制胰蛋白酶、-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的活性 乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强,乌司他丁抑制多种水解酶,30,仅供医学科学交流 UTI201202,主要信息2的故事点：乌司他丁抗炎机制,1. Caroline M, et al. Journal of Cell Science 116, 1863-1873(2003) 2. Naohiro Kanayama, et al. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH

15、COMMUNICATIONS 238, 560564 (1997) 3. Hidenori Matsuzaki, et al. CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY, Nov. 2004, p. 11401147 4. Seiji Kanayama, et al. Journal of Endotoxin Research 2007 13: 369,刺激因子,Ca2+,ERK1/2 磷酸化,NF-B/Egr-1活化,TNF-a/IL-1,硫酸软骨素糖链,结合Ca2+,结合细胞,X,X,X,抑制钙内流，阻断信号转导，减少TNF-a/IL-1产

16、生,X,稳定细胞膜,抑制TNF-a/IL-1释放，阻断炎症级联反应 稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，减少细胞损害,乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放,31,仅供医学科学交流 UTI201202,乌司他丁对溶酶体膜的稳定作用,*P0.05 vs. A2; *P0.05 vs. control.,Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12, 16,32,仅供医学科学交流 UTI201202,方法：本研究采用多中心、前瞻、随机、对照方法 共433例患者进入本研究 进入ICU内严重脓毒症(Marshall 评分5-20)的患者人选 对照组：常规治疗；

17、 治疗组： 第一阶段：常规治疗+乌司他丁30万U/d+迈普新1.6mg/d 第二阶段：常规治疗+乌司他丁60万U/d+迈普新3.2mg/d 连续7d 进行28 d和90 d预后等疗效评估,林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期,乌司他丁与a1胸腺肽联合治疗严重脓毒症 一种新的免疫调理治疗方法的临床研究,33,仅供医学科学交流 UTI201202,第二阶段全分析集： 28天绝对存活率提高13.2，相对存活率提高21.4； 90d绝对存活率提高15.0，相对存活率提高31.2,林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期,治疗组明显改善严重脓毒症患者2

18、8d和90d预后,34,仅供医学科学交流 UTI201202,林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期,治疗后28d APACHII评分和MarshaII评分：治疗组降幅明显大于对照组 治疗后28d 单核细胞 HLA-DR：治疗组增幅明显大于对照组,35,仅供医学科学交流 UTI201202,脓毒症免疫调理治疗临床研究协作组成员,解放军总医院第一附属医院(林洪远、姚咏明)； 中山医科大学第一附属医院(管向东)； 佛山第一人民医院(周立新)； 中南大学湘雅医院(艾宇航)；山东齐鲁大学医院(王可富)；佛 山中医院(张斌)；重庆医科大学第一附属医院(代远斌)；南 京鼓楼医院(

19、顾勤)；宁夏医学院第一附属医院(曹相原)； 郑州大学第一附属医院(孙荣青)；兰州医学院第一附属医 院(李玉民)；杭州浙江医院(严静)；中山医科大学第二附属 医院(蒋龙元)；大连医科大学第一附属医院(万献尧)；广州 军区总医院(苏磊)；山东省立医院(王春亭)；哈尔滨医科大 学第一附属医院(于凯江)；解放军总医院第二附属医院(马 朋林)；北京宣武医院(贾建国)；北京友谊医院(王红),36,仅供医学科学交流 UTI201202,乌司他丁对重症脓毒症患者炎性反应的 影响及疗效评价,重症脓毒症患者63例 随机分成对照组( 组, n = 21) UTI 1万U/kg/d组( 组, n = 21) UTI

20、2万U/kg/d组( 组, n = 21) 治疗前及治疗后5d分别采外周血检测 TNF-、IL-1、 IL-10、MDA和SOD水平并进行APACHE评分。记录28d病 死率,倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期,37,仅供医学科学交流 UTI201202,乌司他丁2万U/kg/d有效抑制促炎因子,倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期,38,仅供医学科学交流 UTI201202,39,乌司他丁对重度脓毒症患者淋巴细胞 亚群的影响,40,2003年11月至2004年11月综合ICU收治患者，年龄16岁，符合重度脓毒症诊断标准 患者46例，用抓阄法随机分为A

21、、B两组，每组各有患者23例 A组为常规治疗组，常规治疗包括抗感染、静脉及肠内营养支持、维持酸碱水电平衡、适当镇痛镇静、必要的机械辅助通气及其他对症支持治疗 B组为乌司他丁组，在常规治疗的基础上加用乌司他丁20万U入液静滴每12h一次，维持应用7d。 另选15例无严重感染和免疫异常的成人患者做对照,邢金燕等，中华急诊医学杂志 2006年5月第15卷第5期,仅供医学科学交流 UTI201202,乌司他丁组,常规治疗组,乌司他丁明显改善脓毒症患者病情,同组比较，*P0.05；组间比较，#P0.05,邢金燕等，中华急诊医学杂志 2006年5月第15卷第5期,41,仅供医学科学交流 UTI201202,乌司他丁促进淋巴细胞回升 纠正各亚群比例异常,邢金燕等，中华急诊医学杂志 2006年5月第15卷第5期,42,仅供医学科学交流 UTI201202,脓毒症涉及细菌、毒素、抗原和患者免疫反应之间复杂的相互作用,脓毒症一方面是剧烈的炎症反应, 另一方面是免疫功能抑制, 形成免疫不协调或“不和谐”,亢进的炎症反应始终是脓毒症发展的主线,脓毒症的免疫紊乱治疗策略是抗炎与免疫刺激治疗并举。乌司他丁抑制多种水解酶、抑制炎症介质的产生和释放、稳定溶酶体膜，促进淋巴细胞及亚群恢复正常，是理想的非特异性抗炎药物,小 结,43,仅供医学科学交流 UTI201202,