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1、风 湿 性 疾 病,（Rheumatic Diseases）,风湿病学概念 风湿性疾病的分类 风湿性疾病的发病机制 风湿性疾病的临床特点 风湿性疾病的诊断 风湿性疾病的治疗,内 容,2019/6/28,3,2019/6/28,4,2019/6/28,5,银屑病性关节炎皮肤及脊柱X线改变,2019/6/28,6,银屑病性关节炎甲周及手指骨X线改变,2019/6/28,7,结节性多动脉炎皮肤损害:足背皮肤梗死,2019/6/28,8,韦格纳肉芽肿鞍鼻改变,2019/6/28,9,系统性红斑狼疮双足皮肤损害,2019/6/28,10,复发性多软骨炎耳软骨炎,风湿病学概念,风湿病学（Rheumatol
2、ogy）是指研究骨、关节及其周围软组织（如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、韧带等）为主要表现,常可累及全身多个系统的一门临床学科 主要表现：关节疼痛、肿胀（红肿）、压痛和功能障碍及相关系统症状,2019/6/28,病因复杂 感染性（如莱姆病、淋球菌性关节炎等） 免疫性（如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等） 代谢性（如痛风等） 内分泌性（如肢端肥大症、甲状旁腺功能亢进症等） 退行性（如骨关节炎等） 环境性（如大骨节病等） 遗传性（如强直性脊柱炎、先天性软骨发育不全等 肿瘤相关性等。,2019/6/28,12,2019/6/28,13,美国ACR 1993年分类方法,（10大类，180亚类） （1）弥漫性
3、结缔组织病 类风湿关节炎（RA）、幼年RA（JRA）、系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化（SSc）、多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）、干燥综合征（SS）、MCTD、血管炎等 （2） 与脊柱炎有关的关节炎 强直性脊柱炎（AS）、Reiter综合征、银屑病关节炎、炎性肠病关节炎等 （3） 骨关节炎（ OA）,2019/6/28,14,美国ACR 1993年分类,（4） 感染所致的关节炎 TB、化脓性关节炎、风湿热等 (5）伴有风湿性疾病的代谢与内分泌疾病 糖尿病、痛风等 （6） 肿瘤性 多发性骨髓瘤、淋巴瘤等 （7） 神经血管疾病,2019/6/28,15,美国ACR 1993年分类方法,（8）
4、 骨与软骨疾病 骨质疏松、骨炎、 骨软骨炎等 （9） 关节外疾病 肌腱炎、肩周炎等 （10） 其他有关节表现的疾病 血友病、髌骨软化症等,2019/6/28,16,风湿性疾病和结缔组织病,风湿性疾病：是一组以内科治疗为主的累及肌肉骨骼系统的疾病。“风湿”一词指的是关节、关节周围软组织、肌肉和骨骼等出现的慢性疼痛 结缔组织病：是以血管和结缔组织慢性炎症为特点，可累及全身多个系统的一类疾病,结缔组织病,结缔组织病（Connective Tissue Disease,CTD）是风湿性疾病（Rheumatic Diseases）中的一类其临床特点： 自身免疫病-体内常存在高滴度的自身抗体 病理基础-血
5、管及结缔组织慢性炎症 常有多系统、多器官的损害-个体差异 多数病因不明，常反复发作和迁延不愈 免疫抑制剂和糖皮质激素治疗有一定疗效,2019/6/28,风湿性疾病的发病机制,各种诱因启动免疫反应,抗原呈递细胞（APC）、主要组织相容复合体（MHC）与带有T细胞受体（TCR）的T细胞形成的复合体（MHC/抗原/TCR）,在其他辅助刺激信号作用下，导致T细胞活化，继之发生一系列复杂的免疫和炎性反应，包括对B细胞的活化和抗体产生,2019/6/28,19,自身免疫异常的诱因,感染：病毒、细菌、衣原体等 环境：潮湿、寒冷、紫外线等 内分泌：雌孕激素失调 免疫紊乱：T、B细胞亚类异常 遗传：HLA-B2
6、7、HLA-DRB1、-DR4,风湿性疾病的临床特点,不仅是关节病变，常伴有多器官、多系统受累，多学科交叉重叠 表现复杂，分类困难，易误诊、漏诊 有一定的遗传倾向 女性多见，发病年龄随年龄增大而增加 血清学检查：多种自身抗体，如ANA等,风湿性疾病的临床特点,病因多样化（自身免疫性、遗传、感染、 代谢、内分泌、环境等） 病程大多呈慢性、反复发作、进行性 可治可控但不易根治,风湿性疾病的临床特点, 患病率高（RA：40-50岁 0.26-0.5%；AS：15-30岁0.3%；SLE：15-40岁 0.07%；SS：40-60岁 0.03 0.07%；OA：40岁以上1017%，60岁以上达50%
7、, 75岁以上达80%） 致残性强，造成社会经济负担。是除心血管病和肿瘤以外危害人类健康的第三大类疾病,风湿病的危害,残疾 Disability 痛苦 Discomfort 死亡 Death 经济损失 Dollar lost 药物中毒 Drug toxicity,可疑风湿病的常见表现,不明原因的发热 关节肿痛、肌肉疼痛无力 面部或全身皮疹 脱发 不明原因的血液系统改变 反复口腔溃疡不易愈合 四肢末梢或肢体不明原因地溃烂 不明原因的浆膜腔积液 不明原因的中枢或外周神经系统症状,2019/6/28,24,风湿病的病理特点,病 名 靶器官病变 炎症性 非炎症性 骨关节炎（OA） 关节软骨变性 系统性
8、硬化（SSc） 皮下纤维组织增生 类风湿性关节炎（RA） 滑膜炎 强直性脊柱炎（AS） 附着点炎 原发性干燥综合征（PSS） 唾液腺炎，泪腺炎 多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM） 肌炎 系统性红斑狼疮（SLE） 小血管炎 痛风 （Gout） 关节腔炎症 血管炎（Vasculitis） 大、中、小动脉和静脉炎,2019/6/28,26,风湿性疾病的诊断,临 床,详细病史,体格检查,风湿性疾病的诊断风湿病与关节痛,年龄：关节痛始发的年龄 性别：虽无绝对鉴别意义 关节痛的起病方式（急或缓） 关节痛的持续时间 关节痛的受累部位和数目 关节痛性质和程度,风湿性疾病的诊断风湿病与关节痛,关节痛的功能状况和演
9、变 关节痛或关节炎是否为对称性 过去治疗对关节痛的影响 关节外的系统受累情况,风湿性疾病的诊断体格检查,皮肤黏膜：如蝶型红斑、眶周水肿、皮肤发硬、一过性充血疹、银屑疹、黏膜溃疡等，分别提示红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、成人Stills病、银屑病和白塞氏病等。 关节检查：关节触痛；关节肿胀（软组织水肿、滑膜增生、关节腔积液或骨性隆起）；关节畸形和关节活动度；关节骨摩擦音或摩擦感； 肌力的检查和肌萎缩的判断：肌力分0-5级； 眼科检查：如干燥综合征、脊柱关节病等； 有其它系统表现的应做全面的内科系统检查。,2019/6/28,31,风湿性疾病的诊断 辅助检查,检查,实验室,影像学,一般性检测,特异性检
10、查,风湿性疾病的诊断实验室检查,为确定诊断及了解病情的活动性，需作实验室检查，但检验结果一定要与病史、体检检查结合起来考虑 每项检验有其敏感性及特异性，不能单靠实验室检查结果 自身抗体谱、HLA-B27、滑液检查等,1、自身抗体：ANA、dsDNA、Sm、RNP、SSA、SSB、Jo-1、RF、 角蛋白抗体、抗核周因子、抗Scl-70抗体等 2、细胞表面分子：HLA-DRB1、HLA-B27等 3、急性时相反应物：ESR、CRP,风湿性疾病的诊断实验室检查,自身抗体检查的价值,典型风湿病 肯定诊断 如 SLE：关节炎、口腔溃疡、光过敏、血小板减少+抗ds-DNA抗体和/或抗Sm抗体阳性。 不典
11、型风湿病 提示诊断 早期/老年(SLE/RA)：关节炎（血清阴性/血清阳性） 评估预后及指导用药 抗体谱广+高滴度 病情重 用药规范,2019/6/28,35,抗核抗体 （Antinuclear antibody，ANA）,自身抗体：是指抗自身组织、器官、细胞及其成分的抗体 ANA传统定义：指一组将自身真核细胞的各种细胞核成分作为靶抗原的自身抗体的总称 ANA现代定义：指抗细胞内所有抗原成分（包括细胞核、细胞浆、细胞骨架、细胞分裂周期蛋白等）的自身抗体的总称 ANA分为五大类：,抗核抗体的分类,1. 抗DNA抗体,抗双链DNA (dsDNA) 抗体 抗单链DNA (ssDNA) 抗体 抗左旋D
12、NA (z-DNA) 抗体,2. 抗组蛋白抗体,总组蛋白抗体（AHA）H1、H2a、H2b、H3、H4，抗DNP抗体、抗核小体抗体等,3. 抗非组 蛋白抗体,抗可溶性核抗原(ENA)抗体：Sm、RNP、SSA、SSB、Scl70、Jo-1、pM-1、PCNA、RANA、Ku、Mi-1、-2抗体等。,抗着丝点抗体(ACA),4. 抗核仁抗体: 抗RNA多聚酶I/II/III，原纤维蛋白等抗体,5. 抗其它细胞成分: 抗线粒体、高尔基体、肌动蛋 白、溶酶体和细胞角蛋白等抗体。,ANA：均质型,EUROIMMUN,ANA：斑点型,EUROIMMUN,ANA：周边型,EUROIMMUN,2019/6/
13、28,40,荧光显微镜下ANA的染色型别,斑点型S：与抗ENA有关 均质型H：与抗组蛋白和抗DNA有关 周边型M：与抗dsDNA有关 核仁型N：与抗核仁抗体(系统性硬化)有关 着丝点型：与着丝粒抗体(系统性硬化)有关,2019/6/28,41,ANA检测的意义,有助于疾病的诊断和鉴别，ANA阳性最常见于弥漫性结缔组织病；慢性活动性肝炎、重症肌无力、慢性淋巴性甲状腺炎等及正常老年人也可阳性 观察疾病活动度和治疗反应,RA的特异性抗体,名 称,敏感性(%),特异性(%),类风湿因子 RA33/36抗体 SA抗体 角蛋白抗体 抗核周因子 抗CCP抗体 隐性类风湿因子 抗P68抗体,50-70 25-
14、45 37 33 48-92 60-70 50 70,89 99.6 78-97 87-95 70-90 98 70-90 92,系统性红斑狼疮,抗 体 敏感性(%) 特异性(%),抗核抗体 (ANA) dsDNA抗体 膜DNA抗体 核小体抗体 Sm抗体 组蛋白抗体 U1-RNP抗体 SS-A (Ro) 抗体 SS-B (La) 抗体 磷脂抗体 PCNA抗体 抗端粒酶抗体,80 95 97 92 99 50 87-94 70 40 75 95 87,99 70 80 85 25 30-80 50 25-35 15 20-40 5 71,其它风湿病的自身抗体,干燥综合征（SS） 硬皮病（SSc）
15、 皮肌炎/多肌炎（DM/PM）,SSB抗体 SSA抗体 抗核抗体（ANA） 类风湿因子（RF） a-胞衬蛋白抗体（AaFA） M3受体抗体 Scl70抗体 抗着丝点抗体（ACA） 抗核抗体（ANA） PM-1抗体 Jo-1抗体 抗核抗体（ANA）,其它风湿病的自身抗体,系统性血管炎 抗磷脂抗体综合征 混合性结缔组织病 （MCTD）,抗中性粒细胞胞浆抗体 （ANCA） 抗磷脂抗体（Acl） 狼疮抗凝物质(LA) U1RNP抗体（70kd） 抗核抗体（ANA）,风湿性疾病的诊断实验室检查,滑液检查 滑膜液分类 类型 外观 细胞总数 中性多核（%） 正常 清亮或淡黄 0200 50,000 70,风
16、湿性疾病的诊断影像学检查,可观察骨关节有无器质性损伤和严重程度，还有助于诊断和疗效的判断，而且是重要的病情随访指标。 X线、CT、MRI、同位素,风湿性疾病的诊断病理学检查,多数风湿性疾病可侵犯多系统和器官。经上述检查如诊断仍不能确立时，可作组织病理学检查 活检材料可取之于滑膜、唾液腺、骨、血管、肌肉、肾等，对于诊断很有帮助。活检病理结果也应与临床和实验室检查结合进行综合判断,风湿病诊断思路,病史的采集 关节有无炎症表现 多少关节受累 有什么特殊关节受累 有无多系统损害 自身抗体检测 影像、病理等,2019/6/28,50,常见风湿病诊断分类标准,类风湿性关节炎（RA）分类标准,1.晨僵: 至
17、少半小时 2.关节肿胀: 关节区中3个同时肿胀或积液 3.关节痛与牙痛: 对称性间歇性小关节为主 4.关节畸形、关节活动障碍 5.类风湿结节 ：关节隆突及经常受压部位 6. X线: 手和腕关节的X线改变 7.类风湿因子: 类风湿因子阳性 (正常人的阳性率 5%) 抗CCP抗体、抗角蛋白抗体和抗核周抗体,*具备4条或4条以上，敏感性94%，特异性89%,2019/6/28,52,RA晚期。双手近指小关节过伸，远指小关节过屈，呈“天鹅颈”状改变，掌指关节脱位。,RA晚期。关节间隙狭窄，部分指间关节融合；双手小指近节指间关节脱位；各腕骨骨质疏松，边缘不清，见小囊状骨质破坏区。,RA双侧髋关节面增生硬
18、化，关节面下见小囊状密度减低骨质破坏区，双侧股骨头碎裂扁平，关节间隙变窄。,SLE的分类标准,1、颊部红斑 : 固定红斑，扁平或高起，在两颧突出部位; 2、盘状红斑:片状高起于皮肤的红斑，粘附有角质脱屑和毛囊栓； 3、光过敏 : 对日光有明显的反应，引起皮疹; 4、口腔溃疡 5、关节炎:非侵蚀性关节炎，累及2个或更多外周关节，有压痛， 肿胀或积液; 6、浆膜炎： 胸膜炎或心包炎 7、肾损害： 尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型 8、神经系统异常： 抽搐或精神病 9、血液学异常： 溶贫或白细胞4000/mm3 或淋巴细胞1500或血小板 103/mm3 10、免疫学异常 dsDNA抗体或抗心
19、磷脂抗体或Sm抗体 11、抗核抗体阳性,* 以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断。 敏感性97 、特异性89,2019/6/28,57,SLE 胸 腔 积 液,1、下腰痛3个月，活动后可改善，休息无改善，伴有晨僵 2、腰椎活动受限：前屈、侧屈和后伸 3、扩胸度较同龄、同性别的正常人减小 4、骶髂关节炎：影像学改变 5、阳性家族史或HLA-B27阳性,强直性脊柱炎（AS）诊断标准,强直性脊柱炎诊断标准,AS X线表现,2019/6/28,61,其它风湿性疾病特异性临床表现,风湿性疾病的诊断步骤,第一步：判断是否风湿病 （根据风湿病的临床特点） 第二步：判断是哪一类风湿病 （根据ACR分类标
20、准） 第三步：判断是哪一种风湿病 （根据各种风湿病的诊断标准，综合判 断和鉴别）,风湿性疾病的治疗,多为长期、涉及多系统的治疗 防止骨关节破坏、关节功能减退直至畸形残疾 改善生活、劳动和工作能力，生活质量 Benefit/Risk，个体化、综合治疗,2019/6/28,64,风湿性疾病的治疗,治疗,物理治疗,矫形,药物,锻炼,手术,教育,风湿病的药物治疗,非甾体抗炎药：传统NSAIDs、倾向性COX2抑制剂、 选择性COX2抑制剂 慢作用抗风湿药：柳氮磺吡啶 、羟氯喹等 免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、爱若华等 糖皮质激素 免疫及生物学治疗 1、生物制剂和靶分子治疗 (HLA、TCR疫苗及基因
21、治疗) 2、血液净化（免疫吸附） 3、免疫重建 抗痛风药：苯溴马隆、别嘌醇、秋水仙碱 软骨保护剂 植物药：雷公藤多苷、白芍总苷等,一、非甾体抗炎药（NSAIDS） 传统的NSAIDS 扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、 萘普生、布洛芬 倾向性COX2抑制剂 萘丁美酮、美洛昔康 尼美舒利、依托度酸 选择性COX2抑制剂 西乐葆、万络、依托考昔、COX189,药物治疗(1),2019/6/28,67,COX-2抑制剂降低了传统NSAIDs 带来的风险,花生四烯酸,COX-1 (基础酶),COX-2 (诱导酶),胃肠道 肾脏 血小板,炎症部位 巨噬细胞 滑液纤维细胞,X,COX-2抑制剂,(),传统NS
22、AIDs,慢作用抗风湿药（SAARDS）或称改变病程的抗风湿药（DMARDS） 柳氮磺吡啶、羟氯喹、青霉胺等 免疫抑制剂及细胞毒药物 甲氨喋呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、来氟米特、环孢素、霉酚酸酯及中药等,药物治疗(2),* 中、小剂量, 短疗程 * 严格掌握适应症 * 患者教育,药物治疗（3）糖皮质激素,2019/6/28,70,临床应用 替代疗法 严重感染或炎症 自身免疫疾病及过敏性疾病 抗休克治疗 血液病 局部应用,药物治疗（3）糖皮质激素,2019/6/28,71,系统性红斑狼疮 中小剂量(强的松5-10mg/d或美卓乐4-28mg/d) 改善一般症状、关节炎、浆膜炎、皮肤病变等 大剂量冲击
23、(甲强龙500-1000mg/d,3-5d) 多系统严重受累或出现严重的肾炎、脑病、血液系统异常 局部使用: 皮肤病损、关节腔注射,激素在风湿病治疗中的应用,2019/6/28,72,上述疾病处于危重期时,可给予甲强龙冲击治疗,激素在风湿病治疗中的应用,2019/6/28,73,上述疾病处于危重期时,可给予甲强龙冲击治疗,激素在风湿病治疗中的应用,骨质疏松、无菌性骨坏死 升高血糖、升高血脂 向心性肥胖、满月脸、水牛背、多毛、痤疮 高血压、水钠潴留 使眼压升高，诱发青光眼、白内障 诱发或加重感染 诱发或加重胃、十二指肠溃疡 影响小儿发育等,激素的副作用,2019/6/28,75,药物治疗（3）生
24、 物 制 剂,生物制剂的概念：选择性地以参与免疫反应或炎症过程的分子或受体作为靶目标所制备的单克隆抗体或天然抑制分子的重组产物。,美国FDA批准上市的生物制剂,1、TNF抑制剂： （1）Infliximab英夫利昔单抗，商品名Remicade(类克)：为人/ 鼠嵌合的抗TNF 单克隆抗体； （2）Etanercept，商品名Enbrel(益赛普)：TNF 受体与IgG2Fc 区的融合蛋白； （3）Adalimumab阿达木单抗，商品名Humira：人抗TNF的单克隆抗体。 除应用在RA和AS外，Infliximab可应用于克隆氏病，Etanercept可应用于银屑病和幼年特发性关节炎，Adal
25、imumab可应用于克隆氏病和银屑病。,2019/6/28,76,美国FDA批准上市的生物制剂,2、IL-1受体拮抗剂：Anakinra阿那白滞素，商品名Kineret。 Anakinra在治疗成年Still病及幼年性特发性关节炎具有重要地位，远优于TNF抑制剂 在治疗RA中，与TNF抑制剂相比，后者效果更好,2019/6/28,77,美国FDA批准上市的生物制剂,3、抗CD20单克隆抗体：Rituximab利妥昔单抗，商品名Rituxan，为人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体。 试验证明在口服DMARDS或者TNF抑制剂无效情况下，使用Rituximab在改善RA症状及减轻关节病变方面作用明显；
26、RF阳性患者反应要比RF阴性好； 与MTX合用证明有效；并且联用治疗过程中发现多种血清中与炎症和骨相关标志物有明显改变，如抗CCP、CRP、RF、SAA、P1NP等，提示Rituximab治疗反应敏感性最强。,2019/6/28,78,美国FDA批准上市的生物制剂,4、细胞毒性T淋巴细胞抗原4免疫球蛋白CTLA-4Ig：Abatacept，商品名Orencia。为重组融合蛋白，与APC表面的CD28的配体B7-1、B7-2结合从而抑制T细胞的活化 成人轻-重度RA在对DMARDS或TNF抑制剂反应不完全时，Abatacept可单用或联合应用MTX或另外非生物制剂的DMARDS，均被证明有效,2
27、019/6/28,79,生物制剂的特点及使用方法、剂量,2019/6/28,80,生物制剂的特点及使用方法、剂量,2019/6/28,81,Enbrel Infliximab Anakinra D2E7(Adalimumab) MRA(抗IL6受体抗体) CTLA4Ig VX-745 抗CD4单抗 T细胞疫苗 TCR多肽 HLA-DR4多肽 IL-1Ra CII HLA/gp-39复合物,TNFa TNFa TNFa TNFa IL6受体 CD80/CD86 P35 MAKP CD4 自身反应性T细胞 TCR HLA-DR4 IL-1受体 T/B细胞 T细胞,上市 上市 上市 上市 I II
28、II 已批准 I II II I III I,肯定 肯定 肯定 肯定 肯定 肯定 肯定 肯定 肯定 肯定 肯定 肯定 ？ ？,药物治疗（3）生 物 制 剂,风湿性疾病诊治的展望,风湿性疾病突出的重点是自身免疫性、弥漫性结缔组织病 内分泌免疫神经网络研究将揭示风湿性疾病的本质。疾病的重新分类和改进诊治方法 重视患者一方，加强身心治疗，共同参与制定治疗方案，推出Benefit/Risk的治疗原则,2019/6/28,84,风湿性疾病诊治的展望,积极寻求开展新的、科学性的抗风湿疗法 血液净化/干细胞移植 新的生物制剂 COX-2抑制剂开发 寻找和改良植物药的有效成分,2019/6/28,85,谢谢,