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1、第十章 遗传病的传递方式,本章重点和难点：遗传病的遗传方式和分析方法，单基因遗传病、多基因遗传病和染色体病的遗传特点及分析。,第一节 遗传方式及分析方法 第二节 单基因遗传病 第三节 多基因遗传病,第一节 遗传方式及分析方法,一、遗传方式 性状的遗传方式有多种多样，但总体可分为单基因遗传和多基因遗传两大类。 质量性状多属于单基因遗传，而数量性状则多为多基因遗传,性状的形成都是取决于内在的遗传因素和外界环境因素共同作用的结果 遗传因素对于各种不同性状形成决定的影响程度是有所不同的 对遗传方式的分析探讨将有助于弄清性状的发生机理及遗传因素所起的作用,二、遗传方式的分析 1.系谱分析（pedigre
2、e analysis） 这是用于分析和判断单基因遗传方式的经典方法，是一种顺藤摸瓜式的追溯调查法 也就是当发觉某种特殊遗传性状个体时，针对其家族中所有成员进行症状、体征和血缘关系的调查、记录绘制成系谱图。,现在除上述常规调查外还需要按研究需要加病理检测诊断、染色体检查、生化检查和分子生物学检查，来记录和阐明某种性状在家族中的遗传方式、分析和解释某些疾病的发病规律。,先证者（proband）：指在对某个遗传性状进行家系调查时，发现其家系中最初具有这一遗传性状的那个人。在遗传病的家系调查中最初在医院受到检查的患者就是先证者,系谱中常用符号,2. 生物统计学分析 如何判断实验数据是否与理论数据相符或
3、不相符？ 遗传学研究要求做到3点： （1）按照生物统计学原则设计实验方案 （2）实验数据的量要求尽可能多 （3）对实验数据必须进行数理统计分析,三、遗传病(Genetic Disease)： 1.概念 是指由于遗传物质变异对个体造成有害的影响,表现为身体结构缺陷或功能障碍,这种有害的遗传信息按一定遗传方式在世代间垂直传递。 注意: 1）缺乏遗传因素就不会发生遗传病 2）遗传病的发生并非与环境完全无关，而是在不同程度上需要环境因素的作用才能发生,遗传病的特点： 1）遗传性 2）表现特征性症状，有一定发病年龄和病程 3）终生性 4）多数在幼龄发病，早期死亡 5) 病畜很大比例在胚胎或胎儿死亡,2.
4、 遗传病与先天性疾病的关系,遗传病与后者即有相同也有区别 先天性疾病是指一生下来就表现出疾病。大多数遗传病也表现为先天性疾病。但不等于先天性疾病就是遗传病。 先天性疾病可以由遗传因素引起，也可以由环境因素引起，而遗传性疾病只是由遗传因素引起。 先天性疾病的概念比遗传性疾病的范围广。,遗传病常常有家族史，表现为家族性疾病，但并非所有遗传病都有家族史。 家族性疾病也不一定就是遗传性疾病。 如由环境因素引起的家族性疾病,3.遗传病与家族性疾病的关系,如显性遗传病表现为家族性，隐性遗传病没有家族性 或者即使是显性遗传病，也可因外显率低或表现度各不相同，而不一定表现出明显的家族史,3.遗传病与家族性疾病
5、的关系,4.遗传病的分类,遗传病,基因病,染色体病,单基因病,多基因病,常染色体病,性染色体病,显性,隐性,隐性,显性,常染色体病,性染色体病,数目异常,结构变异,数目异常,结构变异,第二节 单基因遗传病,受一对等位基因控制的遗传病称单基因遗传病（monogenic disease，single gene disorder）,一、常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance, AD） (一) 完全显性遗传（complete dominance） 致病基因P位于常染色体上,且对其等位基因p完全显性 下列基因型哪些发病? PP Pp pp,(二)常染色体显性遗传的
6、特点： （1）连续遗传，世代间无中断 （2）患者的双亲往往有一方是患者 （3）患者的同胞（半同胞）中，约有1/2个体发病，其子女中约有1/2个体发病 （4）患病个体与性别无关 （5）双亲无病时，子女中一般不出现患者,常染色体显性遗传典型系谱,(三)实例： 1.人类短指症是常见的手指（足趾）先天畸形，是由于指骨或掌骨变短，或者是指骨缺少，导致手指（足趾）变短。,成骨不全,短指症,2. 马多发性外生骨疣（multiple exostosis） 又名多发性软骨发育异常、遗传性变形性软骨发育异常。 其特征是有很多骨的软骨外生骨疣，形成于长骨干骺处，干骺端变大，表面呈不规则突起，有时在出生时就表现症状。
7、,3. 遗传性肌肥大(Hereditary muscular hypertrophy),遗传机制: MSTN 基因突变失活导致肌肉肥大，呈现遗传性的肌肥大,上述完全显性遗传的出现需要一定的条件： 一是必须有相当的数量，并进行统计处理 二是致病基因必须具有完全的外显率和表现度,(四)显性遗传的特殊形式,1. 不规则显性（irregular dominance）遗传 某些显性致病基因在杂合子中受到某种遗传背景和环境因素的影响,有时表现显性而发病,有时不表现显性而不发病,(四)显性遗传的特殊形式,不全外显率和不同表现度的存在，反映了一种遗传性状或遗传病的形成，不仅受一对等位基因的影响，而且受内外环境
8、的影响，基因与环境间存在着复杂的关系。,在单基因遗传中，性状的表现除了受主基因影响外，尚可受修饰基因的修饰。另一方面，一种主基因也并非只对一种遗传性状有效应，而可以影响到几种性状，这就是一因多效。这表明基因与性状间并非简单的一对一的关系。,2.共显性遗传（codominace） 等位基因基因之间不存在显性与隐性关系杂合体中两种等位基因的作用都得以表现 ABO血型,HbS的溶解度下降5倍，形成管状凝胶结构，扭曲成镰刀形；局部组织缺血缺氧导致腹痛和关节痛；细胞膜易破损，引起溶血性贫血症状。,3.延迟显性遗传 有些显性遗传病并非是一出生就表现出来的，而往往要到一定年龄后才会陆续发生，这被称为延迟显性
9、。 例如：Huntington舞蹈症，这种显性遗传病在20岁发病的仅占患者总数的1%，到40岁时有38发病，而到60岁时才达到94发病。患者表现精神异常，智力衰退，伴随出现面部、躯体和四肢不由自主的舞蹈动作。,4.不同表现度的显性遗传 具有同样基因型的不同患畜虽然都有该病的病理性状,但其严重程度却有所不同 如猪的并趾症,不规则显性遗传,Callipyge基因,5. 绵羊美臀性状的遗传,Callipyge基因 1983年，在美国俄亥拉马州的道塞特羊群发现一公羊肌肉特别发达，其后代部分表现该性状（双肌臀性状） 研究表明，该性状由常染色体上的基因突变引起，已被定位于18号染色体端粒区，该基因便是Ca
10、llipyge基因,Callipyge基因的遗传方式、遗传效果及遗传机理: Callipyge基因以“父本极性超显性”方式遗传，即只有从父本获得该基因的杂台子CN才能表现出双肌臀性状（Callipyge基因，N表正常野生型）。,二、常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance, AR） 控制遗传性状或遗传病的基因位于常染色体上，其性质是隐性的，在杂合状态时不表现相应性状，只有隐性基因纯合子（aa）方得以表现 。,特 点： （1）呈散发状态的不连续遗传现象 （2）患者的双亲表现皆正常 （3）患者在家庭同胞人数之中约占 1/4，且无性别差异 （4）近交导致AR发
11、病概率显著升高,由隐性基因控制的遗传病： 猪应激综合征； 牛的无毛症； 白化病； 先天性聋哑； 苯丙酮尿症； 进行性肌营养不良 ,1. 猪应激综合征 (Porcine stress syndrome, PSS),猪应激综合征是指在应激因子（如运输、转栏、高温、预防注射、配种等 ）的作用下，猪发生呼吸急促、心跳亢进、体温升高、肌肉僵直、后肢呈现痉挛性收缩，并伴随突然死亡的一种征候群。,应激是指机体受到体内外非特异性的有害因子(应激原)的刺激所表现的机能障碍和防御反应(应激反应) 机体在生理范围内能够适应的正常应激叫自然应激。,适当的自然应激可以使机体逐步适应环境，提高生产性能。,如果缺乏正常的应
12、激即应激不足时，也会给动物带来不利影响。 如果应激过度即机体受到长时间高强度的应激刺激时，就会产生严重的不利影响。 如生产性能的下降、发病、甚至死亡，即发生所谓应激综合征。,PSS的主要表现特征 （1）PSE肉 猪屠宰后肌肉的颜色苍白（pale），质地松软无弹性（soft）和汁液渗出（exudative）， 是劣质肉的主要特征。 PSE肉宰后45分钟pH低于5.8-5.9，系水力60以下，肌肉颜色反射值25以上，肌肉纹理粗糙，肌肉块互相分开。,(2)DFD肉 猪在屠宰前所受的应激强度较小而时间较长，肌糖原消耗较多，体内产生的乳酸少，被呼吸性碱中毒中和，肌肉出现切面干（dry），质地较硬（fir
13、m）和色泽深暗（dark）, 是劣质肉的另一种表现。,HAL Gene Effects on Quality,(3) MHS 恶性高温综合征（Maliglant Hyperthermia Synarome ）： 应激敏感猪在受到应激刺激或吸入氟烷、琥珀酰胆碱和氯仿后就会发生一种称为恶性高温综合征候群，体表有充血紫斑。,PSS受常染色体上一隐性氟烷基因（haln）控制，呈简单的孟德尔式遗传方式，基因型有3种（ halNN ，halNn ，halnn ），具有可变的外显率和表现度。,(4) 猪氟烷基因的检测 氟烷检测 氟烷（CF3CHBrCl）又称三氟溴氯乙烷，是一种麻醉剂。 氟烷测验（halot
14、hane testing）是指借助麻醉仪，使幼猪吸入混有氟烷的氧气以观察其反应，从而推断应激敏感性。,根据其征状可分为三种类型： 氟烷阳性（halothane positive, HP）， 即应激敏感猪（stress susceptible，SS） 氟烷阴性（halothane negative, HN）， 即应激抵抗猪（stress resistant, SR） 可疑猪（doubtful for halothane, HD）,氟烷测验的局限性： 无法检测出杂合子； Haln基因外显率不完全，有些Halnn呈阴性反应，而有些HalNn呈阳性反应；,PSS的分子机制： 大量的研究发现兰尼啶受体（
15、ryanodine receptor, RYR1）基因作为氟烷基因的主要候选基因。,MHS是由骨骼肌肌浆内Ca2浓度调节异常造成的,而Ca2浓度调节异常又是由于肌浆网Ca2释放通道（CRC）缺陷所造成的。 Meissner(1986)发现了一种植物碱兰尼啶与钙释放通道蛋白特异结合，并与HalNN ，HalNn 和Halnn猪的肌浆网中CRC结合力有差异。,当应激发生时，Ca2+大量非正常释放，引起肌肉持续收缩，因而引起应激综合征。,RYR1基因已被精确地定位于6q1121。 通过对RYR1cDNA序列分析，发现HP和HN有18处碱基改变，其中只有一个碱基突变引起了氨基酸的改变，即C1843突变
16、为T，引起氨基酸（Arg615 Cys），从而引起结构与功能的改变。,该位点突变引起了限制性内切酶酶切位点改变，即由HhaI（-5GCG C-，HalN）酶切位点变为HgiAI（-5GTGCT C， Haln ）的酶切位点，可通过PCR-RFLP进行检测。 Cys-半胱氨酸,HAL (halothane) gene in swine,Halothane gene - variants H and h HH pigs are normal hh pigs susceptible to halothane gas porcine stress syndrome (PSS) pale soft ex
17、udative (PSE) meat higher lean percent Hh pigs - mostly like HH pigs,HH hh,-GCG T- -GCGC-,HH,hh,PCR-RFLP,Meat quality testing,第3、4、5、7、8道的个体的基因型是PSSNN，第2道的个体基因型是PSSnn，而第6道则是PSSNn。,氟烷基因PCR-RFLP检测,牛的无毛症：,白化病,苯丙酮尿症：由于基因突变导致肝脏中 苯丙氨酸羟化酶缺陷，从而引起苯丙氨 酸代谢障碍，引起中枢神经系统的损伤。,进行性肌营养不良,三、性连锁遗传（sex-linked inheritance
18、) 1. X连锁隐性遗传（X-linkage recessive inheritance） 致病基因位于X染色体上, 且对其等位基因呈隐性,患者远多于； 患者的双亲都无病，致病基因是由携带者母亲交叉遗传而来；患者的全同胞，姨表兄弟，外甥中均可能有患者,特点 （1）男性患者远多于女性患者 （2）男性患者的隐性致病基因是来自其携带者母亲，而女性患者的父亲肯定也是患者 （3）男性患者的同胞兄弟，外祖父，外孙，姨表兄弟和外甥中也常见患者 （4）一般世代间呈现不连续的隔代遗传现象 如红绿色盲,2 .X连锁显性遗传（X-linkage dominant inheritance） 特点: （1）男性（XAY
19、）和女性（XA Xa）都会发病； （2）女患者致病基因既传儿子又传女儿，且机 会均等； （3）男患者的致病基因只传女儿； （4）女患者人数多于男患者，但病情比男患者 轻。,抗维生素佝偻病,3.Y连锁遗传（Y-linkage inheritance）,致病基因位于Y染色体上,X 染色体上无相应等位基因,致病基因始终随Y染色体在公畜上下代之间传递,母畜全不发病 动物中未发现 人:外耳道多毛症,一、质量性状（qualitative trait）与 数量性状（quantitative trait）,第三节 多基因遗传,第三节 多基因遗传,第三节 多基因遗传,“人种”为质量性状，“成绩”为数量性状,多基
20、因遗传 ( Polygenetic Inheritance ) : 是指生物和人类的许多表型性状由不同座位的较多基因协同决定，而非单一基因的作用，因而呈现数量变化的特征，故又称为数量性状遗传。,质量性状（qualitative trait）：性状的变异可以截然区分为几种明显不同的类型，一般用语言来描述 。,数量性状（quantitative trait）：变异是连续的，个体间表现的差异只能用数量来区别。,一、质量性状与数量性状,质量性状（qualitative trait）：性状的变异可以截然区分为几种明显不同的类型，一般用语言来描述 。,数量性状（quantitative trait）：变异
21、是连续的，个体间表现的差异只能用数量来区别。,数量性状特征: 可以度量 呈连续变异 易受环境影响 多基因（polygenic）控制 如 产奶量、猪的瘦肉率、生长速度等,表1 质量性状与数量性状的比较,质量性状 数量性状,性状主要类型 品种特征、外貌特征 生产、生长性状 遗传基础 少数主基因控制 微效多基因 遗传关系简单 复杂 变异表现方式 间断型 连续型 考察方式 描述 度量 环境影响 不敏感 敏感 研究水平 家庭 群体 研究方法 系谱分析、概率论 生物统计,二、数量性状的遗传方式 1.中间遗传 中间遗传的特点： (1)子一代的平均表型值介于两亲本平均表型值之间，其变异范围不大 (2)子二代的
22、平均表型值与子一代相近，但变异范围比子一代大。,二、数量性状的遗传方式 2.超亲遗传与杂种优势 杂种优势（heterosis） 超亲遗传(transgressive inheritance),三、数量性状的遗传基础,（一）多基因假说 1、小麦粒色遗传 （The inheritance of grain color in wheat） 1909年,瑞典植物育种学家 Nilsson-Ehle 提出,P 红粒 白粒 A1A1A2A2 A3A3 a1a1a2a2 a3a3 F1 A1 a1A2 a2A3 a3 F2有效基因数 6R 5R 4R 3R 2R 1R 0R 表现型 最深红 暗红 深红 中深红
23、 浅红 最浅红 白 表型比率 1 6 15 20 15 6 1 红： 白 63： 1,P: A1A1A2A2A3A3a1a1a2a2a3a3 F1 : A1a1A2a2A3a3 F2: 6A 5A1a 4A2a 3A3a 2A4a 1A5a 6a 频率：1/64：6/64：15/64：20/64：15/64：6/64：1/64 穗长： 18 ：17 ：16 ： 15 ： 14 ： 13 ：12,2. 数量性状的多基因假说 (The polygene hypothesis of quantitative trait),数量性状的遗传是由多基因系统控制的，也即其表型是由多个基因的共同作用形成的。每
24、个基因对表型的影响比较微小，故称这类基因为微效多基因(polygene)或微效基因(minor gene)。而相应地把控制质量性状的基因称为主（效）基因(major gene)，以示区别。 微效基因与主效基因一样，都是位于细胞核的染色体上，服从于Mendel的遗传法则，具有分离和重组、连锁和交换、突变等性质。 微效基因的效应是相等而且相加的，故又被称为累加基因。 各个等位基因之间往往表现为不完全显性或无显性，但也有表现完全显性的。在数量遗传学中，用大写字母表示增效基因，用小写字母表示减效基因，也即大小写字母并不用以表示显隐性。,由于涉及的基因数量多，每个基因对表型的影响比较微小，加上数量性状对
25、环境比较敏感，所以极难把微效基因个别的效应区别开来，需要用统计学的分析方法进行研究。而控制质量性状的主基因对性状的作用比较明显，容易从杂种分离世代鉴别出来。 有些性状虽然主要是受一对或少数几对主效基因控制的，但另外还有一组效果微小的基因能增强或削弱主效基因对表现型的作用，这类微效基因称为修饰基因(modifying factors)。例如，牛的毛色花斑是由一对隐性基因所控制的，但花斑的大小则是一组修饰基因影响主效基因的结果。又例如，小家鼠有一种引起白斑的显性基因，因不同品系各具不同数目的修饰基因，所以不同品系所表现的白斑大小也有差别。 微效基因往往具有多效性，即一个基因往往同时对若干性状起作用
26、，并且既可以都表现为微效基因，也可对某性状是微效基因，而对另一性状是主效基因。 由于基因的重组和交换，在杂种后代中由微效基因控制的数量性状可以出现超亲遗传(transgressive inheritance)现象。,（二）数量性状基因座 数量性状基因座（quantitative trait locus, QTL）: 对数量性状有较大影响的基因座 传统数量遗传学理论认为, 数量性状的遗传基础是遵循孟德尔遗传规律的微效多基因。 然而后来陆续发现一些数量性状, 尤其是经济重要性状是由巨效基因(或称主基因) 和微效多基因共同控制的。,Testing program,（二）数量性状基因座,对这类基因或位
27、点的识别与定位, 也就是对数量性状的分子遗传基础数量性状位点的研究将数量遗传学推向了一个新的层次。,四、多基因遗传病,一些常见的先天性畸形 ( Congenital Malformation ) 和常见而病因复杂的疾病，其发病率一般都超过 1/1000，疾病的发生都有一定的遗传基础，并表现有家族性倾向，但又不是单基因遗传，患者的同胞的发病率不遵循1/2，或者是1/4的规律，大约仅1% 10%，表明这些疾病有多基因的遗传基础，故称为多基因病 ( Polygenic Disease )。,四、多基因遗传病,多基因遗传病的特点：,家族聚集性。无明显的遗传方式，在系谱分析中，不符合单基因遗传方式。疾病
28、在子代的再发风险表现出家族聚集性。,四、多基因遗传病,多基因遗传病的特点：,2. 随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低 在发病率低的疾病中更为明显。,四、多基因遗传病,多基因遗传病的特点：,3. 近亲婚配时子女患病风险增高。但是不如常染色体隐性遗传病显著，这可能与多因子的积累有关。 病情（畸形）越严重，再发风险越大。这说明遗传因素起这主要作用。,四、多基因遗传病,多基因遗传病的特点：,5. 当发病率有性别差异时，发病率高的性别阈值低，发病率低的性别阈值高。,五、易患性与阈值 易患性（liability）: 是指由遗传因素和环境因素共同作用所决定的患某种遗传病的可能性大小。,五、易患性
29、与阈值 阈值（threshold）:在一个群体中，多基因遗传病的易患性的变异呈现连续的正态分布，即大部分个体的易患性接近平均值，易患性很低和很高的个体很少，当个体的易患性达到一定界限后就要发病，这个易患性界限就叫做阈值。,六、遗传力（Heritability）,遗传力(率):它是指某一性状的遗传方差在表型总方差中的比率。,在多基因遗传病中，易患性受遗传因素和环境因素的双重影响，其中遗传因素对群体变异所起作用的部分用遗传力（heritability）度量,(一)个体表型值的剖分 P = G + E = (A + D + I)+ E,P: 表型值 G: 基因型值 E: 环境效应值 A: 加性效应
30、D: 显性效应 I: 上位效应,(二)群体表型方差的剖分,Vp = VA + VE,(三)遗传力的概念,Vp = VA + VE 这个公式对我们有何启示? J Lush 1937 年提出遗传力的概念,(三)遗传力的概念,1. 广义遗传力(Heritability in the broad sense)：数量性状总的遗传方差（VG）占表型方差(VP )的比例 。,(三)遗传力的概念,2. 狭义遗传力(Heritability in the narrow sense)：数量性状加性遗传方差（VA）占表型方差的比例。,(三)遗传力的概念,3. 实现遗传力(Realized Heritability)
31、 ：指对数量性状进行选择时，通过亲代获得的选择效果，在子代能得到的选择反应大小所占的比值，这一概念反映了遗传力的实质 。,七、多基因遗传病复发风险的估计 (一) 概念与意义 特定交配类型所生后代中患者所占百分率，称为复发风险率。它表示某一缺陷复发的概率或风险性。 经验复发风险率：通过对特定交配类型后代的观测得到的复发率。,七、多基因遗传病复发风险的估计 意义: 总结群体中某些遗传病和缺陷的经验复发风险率，对指导交配计划有重要意义，但它不能表明到目前为止还没有后代记录的交配类型的风险性，因此还需要计算理论复发风险率。,(二) 理论复发风险率计算 可根据疾病的群体发病率和遗传力计算。 当群体发病率
32、为0.01-0.001，遗传力为0.7-0.8时，则患者一级亲属发病率近于群体发病率的平方根。,(二) 理论复发风险率计算,f为患者一级亲属的发病率 P代表一般群体的发病率,一级亲属：亲子、全同胞 二级亲属：半同胞、祖孙,例:唇裂在人类中的发生率为1.7/1000, 遗传力为0.76, 患者一级亲属的发病率是 多少?,当遗传力低于0.7时，患者一级亲属的发病率低于群体发病率的平方根；,当遗传力高于0.8时，患者一级亲属的发病率高于群体发病率的平方根。,遗传力、群体发病率和患者一级亲属发病率的关系,群 体 发 病 率 (%) 0.1 1 10,遗 传 力,0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
33、1.0,患者一级亲属发病率（）,1 5 20 2 6 24 3 8 28 4 10 30 6 13 33 8 16 36,随着亲属级别的降低患者亲属的发病率迅速降低，尤其是在发病率低的疾病中，这一点特别明显，见下表：,对于兽医遗传而言，群体遗传是要探讨: 遗传病的发病频率 遗传方式 致病基因频率及其变化的规律,以了解遗传病在群体中的发生和散布的规律，为预防、监测和治疗遗传病提供重要的信息和措施。因此有人又称之为遗传流行病学（genetic epidemiology）。,4. 估算性连锁隐性基因遗传病致病基因的基因频率和基因型频率,例:血友病是一种X性连锁隐性遗传病，在1000只公犬中发现 4 只患血友病，求 A 型血友病致病基因 h 的基因频率和基因型频率,4. 估算性连锁隐性基因遗传病致病基因的基因频率和基因型频率,XhY 0.004 (4/1000) 正常显性基因：1-0.004 = 0.996,4. 估算性连锁隐性基因遗传病致病基因的基因频率和基因型频率,性连锁隐性遗传致病基因的基因型频率,本章小结： 遗传病的遗传方式 单基因遗传病 多基因遗传病 遗传力 群体遗传,