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1、儿童身材矮小临床指南 解读及思考,“矮小”门诊面临问题,如何定义矮小？ 怎样解释病因（诊断）？ 如何选择治疗方案？ 怎样预测助长疗效？ 如何判断助长疗效？,矮小定义,相似生活环境 同种族、性别、 年龄 身高（Ht） 正常人群 -2 SD or 第3百分位数,矮小症病因分类,非内分泌缺陷 特发性矮小（FSS、nFSS） 体质性青春发育延迟（CDGP） 营养不良 生长激素缺乏（GHD） 垂体发育异常 GHD、GHRH缺陷 GH受体缺陷（Laron综合症） IGF-I缺陷,颅脑损伤、脑浸润病变 其他 骨软骨发育不良 染色体病（Turner综合征） 宫内发育迟缓（IUGR) 慢性疾病（慢性肾衰） 内分
2、泌系统疾病 甲减、库兴综合征 抗D佝偻病、假甲旁减 中枢性性早熟（CPP）,矮小病因诊断？,过去-GH缺乏 GHD 非GHD 目前趋势-IGF1缺乏 原发性IGF1D 继发性IGF1D,60-80%矮小患儿病因不明 ISS,流行病学,ISS,身高符合矮小定义，排除其他疾病 BWt正常、GH分泌正常 目前包含CDGP、FSS 分类：FSS 与 non-FSS,CDGP,CDGP多见男孩 在14岁人群可达5% 随访3年仅为0.1% 青春期前矮小病因之一（ISS） 小年龄临床诊断CDGP困难,constitutional advancement of growth（CAG） constitution
3、al delay of Growth（CDG）,。,CAG,CDG,Papadimitriou et al. JCEM 2010, 95,IGF1缺乏（IGF1D）,原发性 GHR缺陷 GH信号传导缺陷 IGF1合成障碍 IGF1抵抗,继发性 GHD 下丘脑性GH缺乏症 垂体性GH缺乏症,GH和IGF1对机体生长贡献,Efstratiadis et al. Dev Biol 2001,体重 W= 野生型 100 % G= GHR KO 52 % I = IGF-I KO 30 % D=IGF-I+GHR KO 17 %,矮小的评价（程度、特点、病因） 筛查试验和初步诊断试验 评价GH-IGF轴
4、功能 基因分析 社会心理学评估,如何诊断,如何诊断,病史 母孕史（围生期） 出生史 出生身长、体重 生长发育史 双亲发育史 家族矮小史,体格检查 身高（Ht） 体重（Wt） 体重指数（BMI） 生长速率（GV） 指距、坐高、头围 靶身高（THt） 第二性征检查 （Tanner分期）,临床观察生长曲线（Ht）,临床观察GV曲线,实验室常规检查,血、尿Rt、肝肾功能、电解质 甲状腺激素检测 血糖、胰岛素 骨骼系统检查 头颅鞍区MRI,GHD病因诊断,血清IGF-1、IGFBP-3 头颅鞍区MRI,NEJM, 2002;347(20):1604-11,JCEM 2002, 87(11):5076-8
5、4,特殊检查指征,身高 -2SD（或第3百分位数） 骨龄 实际年龄 2 岁以上者 生长速率 第25百分位 2 岁儿童（ 7 cm/年） 4.5岁至青春期儿童（ 5 cm/年） 青春期儿童（ 6 cm/年） 有内分泌紊乱或畸形综合症者需垂体检查,实验室特殊检查,骨龄判定：骨骼发育贯穿整个生长过程 反映各年龄段的骨成熟度 左手、腕骨正位X片 观察各骨化中心生长发育情况 我国临床多采用G-P图谱法 正常骨龄与实际年龄相差1岁 落后/超前过多 视为异常,实验室特殊检查,GH-IGF-1轴功能测定： GH激发试验(Ins/精氨酸/可乐定/L多巴) GH峰值 5g/L（ 完全性GHD） 510g/L （部
6、分性GHD） 须两项试验提示异常方能确诊GHD IGF-I和IGFBP-3测定： 存在年龄、发育程度依赖性，受营养等因素影响，各实验室应建立参比数据,GH激发试验局限性,非生理性体外动态试验 所谓“正常”反应标准? 人为因素 存在年龄、性发育依赖性变化 结果判定受到检测方法等因素影响 （定量精确性、重复性有限） 患者花费、不适、副反应危险性 综合分析判断,CLIA与RIA检测GH方法比较,CLIA RIA 参考线,GHD诊断效率比较 （CLIA与RIA）,实验室特殊检查,IGF-I生成试验：检测GH、GHR功能 疑为GHI、疗效预估 其他激素检测： 依据临床表现 影像学检查：下丘脑、垂体 矮小
7、患儿可进行头颅MRI检查 排除先天发育异常或肿瘤可能性 染色体核型分析：女孩 或疑有染色体畸变,是否该做GH激发试验,目前观点：Yes！ 鉴别GHD与GHI的最佳方法 可以评估其他垂体功能 决定是否须做MRI 反映GH可能疗效 需注意不同GH检测方法存在误差,矮身材治疗,矮身材助长疗效取决于其病因 生长激素治疗FDA批准适应症 1985 GHD 1993 慢性肾衰 19961997 Turner综合征 2000 Prader-Willi综合症 2001 SGA 2003 ISS,助长治疗的伦理原则,助长治疗应有临床证据支持 应注意考虑患儿的自身意愿 即使是有效助长治疗也需考虑药物的风险和收益
8、疗程中须持续评价药物有效性和安全性 助长初级目标是达到正常AH，次级目标是接近儿童期正常Ht 治疗后PAH与实际FAH的多变性需明确与家属沟通,SGA / IUGR,SGA 成年矮身材 1015% 缺乏出生后追赶生长 在矮小人群占 2030% SGA 成年性疾病 MS、CHD、中风 风险增加,儿科医生应该关注成年疾病的儿科防治,如何界定SGA,BWt 和（或）BL 第10百分位 第3百分位 -2SD（共识推荐） 界定前提 精确推算胎龄 精确测量：BWt、BL、BHC 参考人群范围（判断临界值）,Clayton PE, et al. JCEM 2007;92:804,如何识别生长缺陷, 2 岁
9、GV Ht SDS,矮小或偏矮,GH治疗SGA时机,大部分SGA生后追赶生长 23年后Ht可达THt相称生长曲线范畴 强调对SGA儿定期随访观察 一般在3周岁时，如其生长仍然滞后，应考虑GH治疗,GH治疗SGA生长缺陷,注：WHO标准生长激素 1 mg=3.0 U,03年美国FDA批准GH用于ISS助长治疗 非GHD 病因不明 Ht -2 -3SD PAH -2SDS 循证资料显示：GH对ISS具有肯定助长疗效 建议5岁始治 平均疗程 5.3年 平均FHt 46cm,rhGH治疗ISS,1. P Cohen, et al. JCEM. First published ahead of prin
10、t September 9, 2008 as doi:10.1210/jc.2008-0509 2. Finkelstein BS,et al. Arch Pediatr Adolesc 2002 Sep;156(9):946-7.,我国GH治疗ISS指征,非GHD的原因不明者 身高 同性别、同年龄儿正常参比值 -2.25SD 预测成年身高（PAH） -2SDS,GH治疗矮身材剂量,根据需要和疗效进行个体化调整 目前国内常用剂量： 0.10.15 U/(kg.d)（每周0.230.35 mg/kg） 青春期GHD、TS、SGA、ISS、部分性GHD 0.150.20 U/(kg.d) （每周0
11、.350.46 mg/kg）,不同类型矮身材GH治疗第一年反应性,Keni 71:7074,GH用法与疗程,用法 每晚临睡前皮下注射 注射部位：大腿中部1/2外前侧面、脐周 每次更换注射点，避免皮下组织变性 疗程 视需要而定 通常不宜短于12年 过短不利患儿终身高获益,GH停药指征,ISS达近似AHt （GV16岁，女孩14岁 ISS达正常AHt范围内（ - 2SDS） 其他影响疗程的因素 患者家属的满意度 进一步治疗的花费利益分析 其他原因,GH 不良反应,肿瘤风险：白血病 肿瘤复发 特发性颅内高压（IIH） 股骨头滑脱（SCFE） 男性乳房发育 暂时性甲减 血糖增高风险 局部反应,总体发生
12、率比过去低（IIHSCFE） TS、器质性GHD、PWS易于发生 适应症治疗者不增加肿瘤风险 长期IGFBP-3及 IGF-1风险增加 疗程中应强调检测血IGF1、IGFBP3 推荐安全性监测集中：肿瘤 代谢异常,GH 不良反应,GH治疗副反应,ISS患儿GH不良反应与其他适应症一致但发生频率更小 目前尚无长期副作用的报道 推荐安全性监测集中：肿瘤 代谢异常,GH治疗的替代措施,蛋白合成类固醇：氧雄龙、睾酮 rhIGF-I GnRH 类似物 芳香酶抑制剂 心理咨询,提示： 幼年身高受损严重同样可影响成年身高 应重视监控此类患儿的幼年身高变化,幼年身高受损程度与FHt,CDGP,Horm Res
13、 2007;68:99104,青春期前矮小通常无需治疗 严重矮小者可影响终身高 可适当干预（小剂量睾酮）,严重矮小 一般矮小,随 访,每3个月随访一次 监测 Ht、GV 血IGF-I、IGFBP-3、T4、血糖和胰岛素 每年检查骨龄 疗程中应观察性发育情况（Tanner）,GHD,Laron 综合征,0 100,100,正常人,ISS,TS,rhGH敏感性,GH分泌,如何鉴定助长疗效,短期最佳观察指标 Ht SDS GV GVSDS 需考虑起治年龄、青春发育、矮小程度、疾病谱 长期观察参数 AH SDS AH SDS-HtSDS0 AH-PAH0 AH-THt,GH疗效评价,GH疗效评价,第一
14、年疗效特征 Ht SDS 0.3 0.5 GV 3 cm/年，或 GV SDS 1 目标：尽量恢复儿童期的正常Ht 根据治疗剂量利用数学模型预估疗效（复杂）,生化特征 血IGF-I测定 评价GH疗效、安全性 调节GH剂量依据之一 心理学特征 改善生活质量，目前尚无监测手段,GH疗效评价,当HV-1SD应被视为“疗效不佳” 须重新审视 诊断是否正确 有无伴发异常 治疗方案的依从性如何 不确定因素：GH敏感性、IGF1敏感性,如何判断疗效标准（NCGS）,Ron G. Rosenfeld,at al. JCEM 2008; 93,青春期矮小,核心问题 青春期增高治疗 改善FHt ？,人类线性生长,青春期生长,儿童期生长,婴儿期生长,GH-IGF1+LHRH-Gn轴,GH-IGF1内分泌轴,营养代谢轴,每一阶段对FAH均有一定影响,青春期生长潜能评估,综合评估： 注意个别差异 生长潜能 遗传固有生长能力 剩余生长潜能 还能对FAH贡献的能力 关注青春期生长与成熟的平衡,治疗目的,延长青春期骨骼生长期 维持身高增长潜能 促进青春期骨骼线性生长 最大程度提高PHV,GH GnRHa GH GnRHa AIS,如何选择青春期助长方案,谢 谢 ！,