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1、肝癌诊断与治疗的问题与对策,2008年：新发748,300例；死亡 695,900。一半以上在我国,肝癌仍为我国的重大健康问题,CA Cancer J Clin 2005,CA Cancer J Clin 2011,过去30年美国的肝癌发病率稳步增加（1975-2008）,Siegel R, et al. CA Cancer J Clin 2012,五年生存率显著低于其它主要肿瘤（美国，2001-2007）,Siegel R, et al. CA Cancer J Clin 2012,一、肝癌诊断的问题与对策,肝癌的诊断,30年代: 死后诊断 60年代: 临床诊断 70年代: 亚临床期诊断(第
2、1个飞跃) 80年代:影像学可准确诊断0.5-1cm肝癌 (第2个飞跃) 21世纪: 分子显像/诊断/分型/分期/预测 (第3个飞跃?),肝癌临床诊断的现状与困境,计算机技术的发展带动影像诊断学技术的快速进步（定位早期定性疗效判断） 分子标记物的发展相对滞后 对AFP的依赖与质疑并存 分子诊断（显像、分型、预测、疗效判断）有待进一步发展与转化,AFP诊断HCC的准确性,Colli A, et al. Am J Gastroenterol 2006,60%,90%,需探索新的肝癌诊断标记物作为补充,Jia HL, et al. Clin Cancer Res 2007,基因表达谱研究发现新的HC
3、C诊断标记物,Zhu WW, et al. not published data,Midkine是HCC早期诊断新指标（优于AFP）,Midkine是HCC早期诊断新指标（优于AFP）,Zhu WW, et al. not published data,Llovet J, et al. Gastroenterol 2006,基因表达谱发现早期HCC的新型诊断标记物,血清GP73是HCC另一诊断新指标（好于AFP）,Mao Y et al. Gut 2010,GOLPH2：新的促肝癌转移分子 参与EGFR再循环，调控EMT，促进转移,14,血清6个microRNA联合检测诊断早期肝癌 （ miR
4、-122, -192, -21, -223, -26a, -27a, -801; 准确率88%）,Zhou J, et al. J Clin Oncol 2011,Representative Prediction Studies of Gene Expression Profiling in HCC,Iizuka et al, Cancer Sci 2008 (modified),基于153个差异基因建立肝癌转移预测模型,Ye QH, et al. Nature Med 2003,预测准确率78%,Cancer Res, 2010,癌组织153个基因分子预测模型验证与优化 (与美国 NCI/
5、NIH合作),授权GoPath Biomed Tech公司开发预测芯片,预测准确性0.76,两组独立大样本验证准确预测小肝癌早期复发转移 世界第2个获大样本验证癌转移预测模型,回顾性队列(n=180),ROC curve,敏感性：75.4% 特异性：70.1% 准确性：71.7%,进一步优化确立“五基因预测模型” （ENO2, SPP2, ASPH, FKBP10, CXCL10),敏感性： 72.8 % 特异性： 68.1 % 准确性： 70.2 %,前瞻性验证 (n=700),授权GoPath Biomed Tech公司合作开发预测试剂盒,癌周肝17个炎症免疫因子标签预测肝癌转移,Canc
6、er Cell, 2006,预测转移准确率92, 优于传统临床病理指标,进一步优化为“五因子生存模型” (SPP1, IL-6, HLA.DRA, FKBP10, CSF1),敏感性 73.6% 特异性 75.1% 准确性 74.7%,回顾性队列 (n=180),敏感性 74.1 % 特异性 70.1 % 准确性 72.3 %,前瞻性验证 (n=200),申请专利号201110091077.0，并与赛安公司合作开发预测试剂盒,建立基于血清定量蛋白质抗体芯片的“六分子模型” （OPN，ICAM，VEGF，MMP9，IL-8，E-Selectin）,敏感性 77. 8%，特异性 80%。 专利申请
7、号：201110130455.1,二、肝癌临床治疗的问题与对策,肝癌的治疗方法,外科治疗 手术切除 根治性切除 姑息性切除 肝移植,经动脉治疗技术 HAL+HAI, HAE 放射介入(TACE) 放射治疗 化学药物（靶向） 生物治疗 中医治疗,经皮局部消融疗法： 酒精注射，射频，冷冻， 激光， 微波，高功率聚焦超声,手术切除仍然是HCC最重要的治疗手段,小肝癌切除是延长病人生存的最佳途径,57.8,31.3,HCC切除的近年主要进展,More safer（更安全） 手术死亡率5% (小HCC, 2%) More curative（更彻底） 更精确敏感的影像学技术：MRI, CT, IOUS 更
8、先进的手术技术：解剖性外壳、微创技术、放射学肝段切除 More aggressive（更积极） 进展期HCC（合并PVTT or BDTT）的手术 降期后切除 More combination（更联合） 非手术治疗,肝癌治疗选择的循证医学证据,各种常规疗法的效果已接近高限 （复旦肝癌所 1958-2009）,肝移植（复旦标准） 257 68.4% 小肝癌切除 5059 57.0% 大肝癌切除 4860 30.3% 姑息性外科 1006 13.7%,射频消融 389 44.6% 乙醇瘤内注射 322 37.9% 经导管化疗栓塞 924 25.3%,进一步提高疗效的三大障碍,肿瘤与机体的生物学异质
9、性 抗癌疗法的局限性与副作用 转移复发,消灭肿瘤促残癌转移,MMP2 p 0.01,对照组,姑切组,d49,姑息性切除 上调VEGF和MMP2 促残癌转移 干扰素合并中药松友饮抑肺转移延长生存期,VEGF P=0.05,化疗奥沙利铂 促残癌转移与 EMT 有关 松友饮上调 E-cadherin 抑转移 延生存期,松友饮+化疗,化疗,E-cadherin,BMC Cancer 2010,放疗促远期残癌转移伴 TMPRSS4 高表达 干扰素合并阿司匹林有助抑制其转移,RT-1 m,RT+ IFN + asp,Cancer Gene Ther 2011,Control,Sora,Sora+Asp,S
10、orafenib,Control,抗血管生成 Sorafenib 促侵袭播散 Sorafenib + aspirin 减轻其作用,Sorafenib是进展期HCC病人的一种选择,Llovet JM et al. NEJM 2008;359:378,Cheng AL et al, Lancet onc 2009;10:25,Sorafenib增加HCC中 CSF-1, SDF-1和VEGF的水平,Clin Cancer Res 2010,Sorafinib增加肝内播散（唑来膦酸可对抗）（RCT:NCI01259193）,Sorafenib增加HCC瘤内巨噬细胞的浸润 （Clodrolip和ZA可
11、拮抗）,Clin Cancer Res 2010,Clodrolip and ZA enhanced tumor growth inhibition and reduced lung metastasis.,Clin Cancer Res 2010,Clodrolip and ZA reduced angiogenesis of sorafenib-treated tumor,Clin Cancer Res 2010,转移复发：进一步延长病人生存的主要障碍,5-年复发率 (Tang ZY, 1984) 61.5% 43.5% (small HCC) 原因 肝内播散 (转移) 多中心发生 (癌变
12、),转移模型：2006国家科技进步一等奖 转移机理：2010国家自然科学二等奖 门脉癌栓：2008国家科技进步二等奖 发现一组转移相关分子，建立并优化三个肝癌转移分子预测模型 miR-26用于干扰素预防肝癌复发个体化选择（New Engl J Med） 发现肿瘤微环境炎症免疫失衡促进转移（Cancer Cell; J Clin Oncol),复旦肝癌所的转移复发研究（1993）,IFN is proved to be useful in prevention of HCC recurrence,术后辅助IFN治疗的RCT IFN 500mU tiw 18月 ITT分析：118 versus 1
13、18,1.可延长生存，推迟复发，但不减少复发系Cytostatic, 需长期用药 2.其疗效主要反映在IFN作用的早期,与HBeAg的转化无关,Sun HC, J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:458,miR-26a指导干扰素预防肝癌转移复发的个体化选择（低表达者更适用，开始临床试验研究）,N Engl J Med 2009,转移复发个体化治疗和综合防治,进一步提高疗效的三个关键,认识肿瘤的生物学亚型 探索个体化治疗 认识各种疗法的生物学负面问题 采取相应措施克服治疗的负面问题 认识机体的生物学免疫等 重视提高免疫力和改善微环境以提高疗效,总 结,诊 断 遗传易感性 AFP补充的诊断标记物 分子诊断与分型 术后复发预测体系,治 疗 疗效预测与个体化（肿瘤机体） 抗转移药物（分子靶向） 生物疗法 抗干细胞药物 治疗性疫苗,敬请批评指正！ 谢谢!,国内一流、亚洲领先及国际先进的肝癌诊治研究中心,