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1、T 淋巴细胞介导的 适应性免疫应答 T cell-mediated immune response 免疫学与微生物学系 王利,T细胞对抗原的识别,T细胞活化、增殖、分化,T细胞的免疫效应和转归,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,适应性免疫应答：免疫系统在接触抗原后，抗原特异性淋巴细胞受抗原激发而活化、增殖、分化并表现出免疫效应的过程。免疫应答具有识别异己、特异性和记忆性的特点。 T细胞介导的适应性免疫应答 B细胞介导的适应性免疫应答,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,特点：特异性、记忆性,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,基本过程： 识别阶段 活化、增殖、分化阶段 效应阶段,T 淋巴细胞介导的
2、适应性免疫应答,（1）识别阶段,Ag的识别加工、递呈,MHC 限制性,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,（2）活化、增殖、分化阶段,“双信号学说”,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,Figure 8-10,第一信号：Ag 第二信号：B7-CD28（T） 共 受 体 ：CD4、CD8（T） 无能（anergy）：,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,（3）效应阶段,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,应答类型,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,一、T细胞对抗原的识别 APC向T细胞提呈抗原的过程 APC与T细胞的相互作用,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,抗原的识别（antigen recognit
3、ion）： 初始T细胞的TCR与APC提呈的pMHC特异性结合的过程。 MHC限制性（MHC restriction）： TCR在识别抗原肽的同时，也必须识别复合物中的自身MHC分子 。,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,1. APC向T细胞提呈抗原的过程 MHC类分子提呈内源性抗原给CD8+T细胞识别 MHC类分子提呈外源性抗原给CD4+T细胞识别,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T细胞与APC非特异结合,2.APC与T细胞的相互作用,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T细胞上的LFA-1和CD2分别与APC表面的ICAM-1、LFA-3结合，使得TCR与MHC-肽接近。 如TCR不能识别
4、MHC-肽，T细胞与APC分离。,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,TCR识别MHC肽 LFA-1构象改变，增强与ICAM-1的亲和力，稳定并延长T细胞与APC间结合的时间。 形成免疫突触,T细胞与APC特异性结合,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,SMAC (SupraMolecular Activation Cluster),T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,Structure of the immunological synapse,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,免疫突触（Immunological synapse),APC和T细胞相互作用过程中，在
5、细胞与细胞接触部位形成的一个特殊结构，又称为T细胞突触。 指T细胞在和抗原提呈细胞识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合的部位。,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,细胞膜形成免疫突触,细胞活化 T细胞表面共刺激分子与APC表面相应的配体的结合，促进T细胞进一步活化 CD4和CD8分别与APC或靶细胞表面的MHC类分子和MHC类分子结合，增强T细胞与APC或靶细胞的结合,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,二、T 细胞的活化、增殖和分化 活化涉及的分子 T细胞活化的信号转导 抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,T 淋巴细胞介导的
6、适应性免疫应答,1. 活化涉及的分子,TCR-CD3 ITAM 双信号（无能） MHC限制性,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T细胞活化的第一信号：TCR识别MHC-肽 T细胞活化的第二信号：由共刺激分子（CD28/B7）相互作用提供，其主要作用是促进IL-2基因转录和稳定IL-2 mRNA，从而促进IL-2合成。 接受了第一信号的T细胞如未接受第二信号，将变成无能（anergy）。,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,Figure 8-21,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,细胞因子促进T细胞充分活化：细胞因子促进T细胞充分活化 IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等多种细胞因子在T细胞
7、激活中发挥重要作用。,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,IL2,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs,核转录因子,gene,活化表现,2. T细胞活化的信号转导,转录因子（NFAT、NF-B、AP-1）进入核内，将细胞活化信号传入核内，转位到T细胞效应分子编码基因调控部位，促使基因转录。 其中包括细胞原癌基因、细胞因子及其受体基因、分化抗原基因和MHC基因。,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,Activation of a TH cell by both signal
8、1 and costimulatory signal 2 up-regulates expression of IL-2 and the high affinity IL-2 receptor, leading to proliferation and differentiation.,增殖： IL-2与IL-2结合是促进T细胞增殖的重要因素。,3. 抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,分化： CD4+细胞的分化： Th0在IL-12、IFN-作用下分化为Th1细胞 在IL-4作用下分化为Th2细胞 在TGF-、IL-2作用下分化为Treg 在TGF- (IL-
9、1)、IL-6作用下分化为Th17 在IL-21、IL-6作用下分化为Tfh,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,分化： CD8+细胞的分化： 在Th1细胞辅助下（提供细胞因子）； 非Th1细胞依赖，初始CD8+细胞分化成CTL（活化的CTL）,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,Figure 8-25,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,三、T细胞的免疫效应和转归 Th细胞的免疫效应 CTL的免疫效应 细胞免疫应答的意义 活化T细胞的转归,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,Th细胞的免疫效应,诱导CTL分化 募集、活化单核巨噬细胞，诱导细胞免疫,1） Th1的效应
10、,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,Th1对巨噬细胞的作用 活化巨噬细胞及释放各种细胞因子清除胞内寄生病原体。,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,激活巨噬细胞： Th1细胞产生IFN-等细胞因子；表面CD40L与巨噬细胞表面CD40结合，激活巨噬细胞。 活化的巨噬细胞高表达CD80、CD86和MHC类分子更易激活CD4+T细胞；分泌IL-12，增强Th1型免疫应答。,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,诱生并募集巨噬细胞： Th1产生IL-3和GM-CSF，促进骨髓造血干细胞分化为单核细胞；产生TNF-、LT 和 MCP-1，促进单核细胞和淋巴细胞黏附并穿越到局部组织。,T 淋巴细胞介导的适应性
11、免疫应答,产生IL-2等细胞因子，促进Th1、Th2、CTL和NK细胞等活化和增殖。 分泌IFN-促进B细胞产生抗体。,Th1对淋巴细胞的作用,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,产生淋巴毒素和TNF- ，活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。,Th1对中性粒细胞的作用,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,辅助体液免疫应答：促进B细胞活化、增殖和分化为浆细胞，产生抗体。 参与超敏反应性炎症：分泌的细胞因子激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应和抗寄生虫感染。,2） Th2的效应,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,分泌IL-21，表达CD40L、ICOS
12、与B细胞上相应配体相互作用，辅助B细胞增殖、分化、产生抗体。,3） Tfh的效应,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,分泌IL-17、IL-22、IL-21等，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子，参与固有免疫应答、参与炎症反应、感染性疾病和自身免疫病的发生。,4） Th17的效应,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,2. CTL的免疫效应,杀伤靶细胞（病毒感染细胞和肿瘤细胞） 分泌细胞因子，参与免疫调节,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,1） CTL杀伤靶细胞过程,效-靶细胞结合 ： CTL高表达黏附分子（LFA-1、CD2），结合表达相应配体（ICAM-1、LFA-3
13、）的靶细胞。 TCR识别靶细胞提呈的pMHC-。 形成免疫突触，CTL分泌的效应分子在局部形成高的浓度，选择性杀伤靶细胞。,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,CTL极化 极化：指细胞膜分子或胞内成分聚集于细胞一端的现象。 CTL极化使其胞质颗粒中的效应分子释放后有效作用于所接触的靶细胞。,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,致死性攻击 CTL胞质颗粒中的效应分子释放到效-靶结合部位，效应分子对靶细胞进行致死性攻击。,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,2） CTL杀伤靶细胞的机制,穿孔素/颗粒酶途径 效应CTL分泌穿孔素和粒酶，穿孔素在靶细胞膜上形成孔道，颗粒酶通过孔道进入细胞，激活凋亡相关酶系统
14、介导靶细胞凋亡。 死亡受体途径 效应CTL表达膜型FasL及可溶性FasL，或分泌TNF-，分别于靶细胞表面的Fas和TNF受体结合，通过caspase参与信号转导，介导靶细胞凋亡。,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,* Fas 死亡分子,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,3. 细胞免疫应答的生物学意义,抗感染：细胞内寄生的病原体 抗肿瘤： CTL对肿瘤细胞的杀伤 细胞因子对肿瘤的直接作用 细胞因子激活巨噬细胞或NK细胞 免疫病理作用：迟发型超敏反应、移
15、植排斥反应、自身免疫病,4. 活化T细胞的转归,效应T细胞的抑制或清除 记忆性T细胞的形成,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,1）效应T细胞的抑制或清除 Treg的免疫抑制作用 活化诱导的细胞死亡 （activation-induced cell death, AICD）,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,活化诱导的细胞死亡（AICD） 活化T细胞表达Fas增加，多种细胞表达FasL与之结合，启动活化T细胞的凋亡信号，诱导细胞凋亡。 AICD是一种自发的细胞凋亡。,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,2）记忆T细胞 记忆T细胞（Tm）：对特异性抗原有记忆能力的长寿T细胞。 Tm更易被激活；Tm活化对共刺激信号依赖性较低；Tm分泌更多细胞因子。,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T细胞对抗原的识别,T细胞的活化、增殖和分化,T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T细胞的免疫效应和转归,