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1、第 二 十 章,癌基因、抑癌基因 与生长因子 Oncogene, Anti-oncogene and Growth Factor,1,癌基因、抑癌基因与生长因子的关系,癌基因：促进细胞生长与增殖，抑制分化,抑癌基因：抑制细胞生长与增殖，促进分化,生长因子：促进细胞生长增殖的多肽类物质， 多为癌基因表达产物,2,第 一 节 癌 基 因 Oncogene,3,癌基因(oncogene),在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因,原定义,4,癌基因的发现,1911年，Peyton Rous(美） 鸡肉瘤病毒（Rous sarcoma virus, RSV）,RSV,鸡胚成纤维细胞转化,接种鸡后发生肉
2、瘤,第一个被发现的癌基因：v-src,1966年诺贝尔生理和医学奖,5,是第一个被鉴定的酪氨酸激酶,RSV基因组结构,6,癌基因的类型,病毒癌基因 (virus oncogene, v-onc),存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。 v-src,细胞癌基因 (cellular oncogene, c-onc),存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因 (proto-oncogene , pro-onc) 。 c-src,7,1、病毒癌基因(virus oncogene),（1）肿瘤病毒：能使敏感宿主产生肿瘤或使培养细胞转化成癌
3、细胞的动物病毒，包括DNA病毒和RNA病毒（逆转录病毒）。,病 毒 核酸结构 癌基因 乳头状病毒 环状双链DNA T抗原基因 腺病毒 线状双链DNA E1A，E1B 疱疹病毒 线状双链DNA EB序列 反转录病毒 单链RNA ras,src等,1、病毒癌基因(virus oncogene),（2）病毒癌基因：存在于肿瘤病毒（多数为逆转录病毒）中、能使靶细胞发生恶性转化的基因。冠以字母v,v-onc的产生,8,原癌基因的特点： 广泛存在于生物界中； 基因序列高度保守； 是细胞生长、分化所必需，通过其编码产物 发挥作用； 被激活（放射线、化学物质）发生数量或结构上的变化，可使细胞癌变。,2.细胞癌
4、基因,9,(cellular oncogene),细胞癌基因的分类,（根据定位和功能）,蛋白激酶类,信息传递蛋白类,膜结合酪氨酸蛋白激酶 src 可溶性酪氨酸蛋白激酶 met, trk 胞浆Ser/Thr蛋白激酶 raf, mos,与膜结合的GTP结合蛋白 ras 生长因子类 sis, int-2 核内转录因子 myc, fos, jun,10,sis家族 P28 (与PDGF相似),功能上相关的癌基因可分为以下家族：,11,恶性肿瘤发病的分子机制,（一）获得启动子与增强子,三、癌基因活化的机制,（二）基因易位,（三）原癌基因扩增,（四）点突变,逆转录病毒基因组LTR含强启动子、增强子,Bur
5、kit淋巴瘤细胞，c-myc从8号染色体移到14号染色体而被激活,基因数量增多或表达产物增多,H-ras: GGC GTC,Gly,Val,（12位）,12,1、获得启动子与增强子,正常细胞,肿 瘤,LTR,LTR,外显子1,外显子2,外显子3,c-myc基因,2、基因易位,免疫球蛋白基因,染色体14,染色体8,c-myc不表达,c-myc基因,E,E,c-myc高表达,易位,c-myc被免疫球蛋白增强子所激活,3、细胞癌基因扩增 染色体的一部分过度复制，成为多拷贝基因。 4、点突变 H-ras 正常细胞 GGC 12Gly 肿瘤细胞 GUC 12Val,Vector+Ras,HBP1shRN
6、A+Ras,A,B,C,Vector+Ras,HBP1shRNA+Ras,Control cells,Transformation cells,HBP1 knockdown facilitates Ras-induced transformation,(Li et al. Oncogene, 2010),19,Ras,Raf-MEK-ERK,MKK3/6,P38 MAPK,HBP1,p16INK4A,G1 Arrest Cellular Senescence Tumor Suppression,HBP1 participates in Ras-induced premature senesce
7、nce through up-regulating p16INK4A expression,(Li et al. Oncogene, 2010),20,Oncogene 2010 Sep; 29(36):5083-5094,21,出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物,癌基因被激活的结果,肿瘤细胞通常出现一种或两种以上的组合,肿瘤发生是一个多步骤的发展过程， 需要多种癌基因协同作用,13,（一）细胞外生长因子 sis编码产物P28与PDGF 链同源,四、细胞癌基因的产物与功能,与恶性肿瘤发生有关的生长因子,PDGF EGF TGF-2 FGF IGF I,血小板源生
8、长因子,14,（二）跨膜的生长因子受体 c-src、c-abl,受体胞内区含激酶结构域，使靶蛋白磷酸化,（三）细胞内信号传导分子 H-ras、K-ras、N-ras（小G蛋白） crk （磷脂酶）,（四）核内转录因子 myc、fos、jun,15,原癌基因产物： 生长因子 生长因子受体 信号转导组分 细胞周期蛋白 细胞凋亡调节蛋白 转录因子,癌基因,编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，以及与生长有关的转录调节因子的一类基因，其表达产物调节细胞的生长与分化，基因的结构异常或表达异常可引起细胞的转化。,signal molecules,target cell,receptor,In
9、tracellular signal,biological effect,signal molecules,16,第 二 节 抑 癌 基 因 Anti-oncogene,17,在正常情况下抑制细胞增殖和肿瘤发生，缺失或突变失活后，可引起细胞的异常增生和恶性转化。,抑癌基因的基本概念,(tumor suppressive gene, anti-oncogene),18,抑癌基因的发现（细胞杂交实验）,推测抑癌基因的存在,19,二、常见的抑癌基因,20,（一）视网膜母细胞瘤基因（retinoblastoma, Rb）,染色体定位：13q14,第一个被发现的抑癌基因,编码产物P105（核内） 非磷酸
10、化形式有活性，抑制细胞增殖 对肿瘤的抑制作用与E-2F有关,21,最初发现于儿童视网膜母细胞瘤,G0 G1期,S期,E-2F,DNA,mRNA,DNA,抑制增殖,促进增殖,22,Rb bind with E2F transcription factor,RB gene,（二）p53基因,与人类肿瘤相关性最高的基因 染色体定位：17p13 产物为核内磷酸化蛋白，P53 作用：基因卫士，监控细胞基因的完整性 突变后成为癌基因,23,P53蛋白基因卫士,early stage pre-malignant cells,Ras,prematurely senescent cells,MKK3/6,p38
11、 MAPK,HBP1,increased proliferative capacity,Malignant Tumors (? Poor Prognosis?),Senescence,Cancer Cancer,(Zhang et al. Mol Cell Biol., 2006),Ras-induced premature senescence and transformation,HBP1 has a unique role in Ras-induced premature senescence. HBP1 is a downstream effector of p38MAPK in pr
12、emature senescence. HBP1 is a unique RB effector for premature senescence.,40,HBP1,41,Our Conclusions:,HBP1,Ras,p38 MAPK,Tumor,HBP1,Ac,p300/CBP,p16 INK4A,DNMT1,Summary of Ras in Senescence and Tumor,Senescence,Ac,Ac,Ac,Ac,HBP1 is an important factor in senescence and tumorigenesis,42,Ras,HBP1 partic
13、ipates in Ras-induced premature senescence and transformation (Zhang, et al. Mol. Cell. Biol., 2006),HBP1 participates in Ras-induced premature senescence through up-regulating p16 expression (Li, et al. Oncogene, 2010),Acetylation of HBP1 at K419 is required for HBP1-induced premature senescence (W
14、ang et al. Nucleic Acids Research, 2012),The suppression of HBP1 on DNMT1 contributes to HBP1-induced premature senescence (Pan, et al. Mol. Cell. Biol., 2013),The role of Ras in senescence and tumorigenesis,癌基因与抑癌基因比较,特点 oncogene anti-oncogene 基因属性 cell增殖基因 组织分化基因 致癌方式 激活，异常表达 基因丢失或失活 诱发机理 突变或易位 突变
15、或缺失 致癌机理 显性 隐性 肿瘤类型 白血病，淋巴瘤 实体瘤,第 三 节 生 长 因 子 Growth factor,25,生长因子(growth factor) 通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。,一、概述,26,作用方式,内分泌 (endocrine) 生长因子从细胞分泌后，通过血液运输至远隔靶细胞 旁分泌 (paracrine) 生长因子从细胞分泌后，作用于邻近靶细胞 自分泌 (autocrine) 生长因子从细胞分泌后，作用于自身细胞,27,常见的生长因子,28,产生第二信使,胞内相关蛋白质被磷酸化,与膜受体结合,酪氨酸激酶活化,蛋白激酶活化
16、,核内转录因子活化,基因转录,与胞内受体结合,生长因子 受体复合物,二、生长因子作用机制,29,30,在某些生理或病理条件下，细胞接受到某种信号所触发的按一定程序，由基因调控的主动、缓慢死亡的过程。,野生型p53基因 诱导凋亡 突变型p53基因 抑制凋亡 神经生长因子(NGF) 抑制凋亡,细胞凋亡 (apoptosis),31,1. 原发性高血压 myc、fos的激活促平滑肌细胞增生 p53低表达或突变,2. 动脉粥样硬化 PDGF过量产生,3. 心肌肥厚 ras、myb、myc、fos等过量表达 IGF、TGF、FGF,癌基因、抑癌基因、生长因子与心血管疾病,32,本章重点,基本概念 癌基因、病毒癌基因、细胞癌基因 抑癌基因 生长因子,细胞癌基因特点,癌基因表达产物的类型,癌基因与生长因子的关系,细胞癌基因活化机制,33,