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1、耐多药结核病的 诊断与治疗,2010年,内 容,耐多药结核病的定义 耐多药结核病发生的原因 耐多药结核病发生的分子机制 耐多药结核病的发现和诊断 耐多药结核病的治疗 耐多药结核病的预防,耐多药结核病的定义,耐药的基本概念： 对抗结核药物的耐药性：指原来对抗结核药物敏感的结核分枝杆菌变得敏感低下或产生耐受性。 原发性耐药： 从未接受抗结核治疗,对一种或多种药耐药。大多是受到耐药病人的传染而获得的. 获得性耐药(复治耐药) 治疗前敏感（未做药敏），接受抗结核治疗，在治疗过程中中发生的对一种或多种药耐药。 初始耐药 既原发耐药和结核病人不能肯定以往从未用过抗结核化疗药物者，带有对一种或多种药耐药的菌
2、。,自然耐药 在无药物存在的条件下,自然对抗结核药物产生的耐药。是野生菌株中存在的耐药菌。对各种药物耐药频率不相同。 交叉耐药 结核菌对一种药物耐药的同时，对其他药物也耐药，可以是单项、双向，两种或多种交叉。,单耐药 经体外证实对1种抗结核药耐药 多耐药 经体外证实对1种以上抗结核药物耐药，但不包括同时耐H、R。 耐多药 经体外证实至少同时对H、R 2种药物耐药。,XDR广泛耐药,经体外证实至少同时对H、R 2种药物耐药外，还对任何喹诺酮类产生耐药，以及3种二线抗结核注射剂（丁胺卡那、卡那霉素、卷曲霉素中）中的至少1种耐药。,化疗的发展和耐药结核菌的产生,第一阶段始于上世纪40年代SM的发现和
3、临床使用，不久对SM很快产生耐药性而失去其作用，认识到单一药物治疗结核病所产生的危害 第二阶段是上世纪50年代PAS和INH的应用，与SM组成三药方案，克服耐药性的产生。坚持治疗获得非常高的治愈率。然而，在实际治疗工作中，这样的认识显然未被重视，未能遵循联合、不间断用药的要求，逐渐出现对以上3种药，特别是对INH的耐药性，成为化疗工作中的难题。,第三阶段为上世纪80年代初以来含INH、RFP、PZA为基础的短程化疗方案的广泛推行，能成功地治愈耐INH和/或SM的大部分病例，使化疗工作取得了重大进展，但随之而产生的一个重要问题是同时耐RFP和INH的耐多药结核病的发生和流行，对结核病控制规划的实
4、现构成严重威胁。 近来又发现更为严重的严重耐多药病例（XDRTB），即在耐RFP和INH的基础上还耐二线药物中的任何一种注射剂及任何氟喹诺酮药物，此类结核病几乎成为目前的“不治之症”。,总结结核病抗结核化疗发展过程不断产生耐药的教训，目前国内外几乎一致认为耐药结核病的产生主要是由于不规律治疗、不合理用药等人为因素造成。仍需要回答不规律、不合理治疗如何造成耐药病例问题。,耐多药结核病发生的原因,医源性原因： 不合理用药：单药治疗、假联合治疗、强化期治疗不强、疗程不足、剂量不足、服药方法不当、随意改变治疗方案。 管理不善：未做好宣教、督导工作未做好。 专业素质差：对病人不负责任，未深入了解以往用药
5、史。 诊断延误：对失败或复发病例未能深入分析原因予正确处理。 药品原因：药物质量差、有效成份不足、供应不足、种类不全。新药研发困难。 社会原因：社会动荡（如战争）、经济落后、相关卫生机构设置不合理。 病人原因：依从性差，间断、中断治疗；个人素质差；经济困难；不能耐受药物毒副作用。 艾滋病的推波助澜 容易发生获得性耐多药结核病的高危结核病人群是合并HIV感染或AIDS患者，慢性、复治和有空洞患者，社会经济、文化素质差的患者，精神异常及酗酒者，无家可归者，囚犯以及不规范服药者。,耐药结核病产生原因,微生物因素 临床因素 控制规划和管理,耐多药结核病发生的分子机制,细菌可以通过染色体靶基因核苷酸本身
6、突变，形成氨基酸错位排列，影响药物与靶位酶结合，或染色体外因子如质粒或转座子而获得耐药性。 降低细胞膜通透性使得药物进入困难。 产生降解或灭活酶类，改变药物作用靶值，使药物丧失活性。 染色体突变介导耐药，由于靶基因核苷酸的突变形成错误的氨基酸顺序影响了药物酶和靶细胞酶的亲合性。 野生突变株机率为10-14，同时耐2种以上几乎不可能，绝大部分是获得性耐药。近年研究有了重大突破： RFP与rPOB基因突变密切有关，而未发现有质粒及由质粒介导的耐药机制。 INH与KatG(60%)、inhA(20%)、ahpc(10%)基因突变有关 SM与rrs与rpsl基因突变有关 EMB与embAB基因突变有关
7、 PZA与PCNA基因突变有关 耐多药结核分子杆菌的研究揭示：染色体多个相互独立基因自发突变的逐步累加是产生耐多药结核病的分子基础。,结核杆菌野生株,自发突变,肺结核病人,不合理治疗,获得性耐药,耐药菌传播,原发性耐药,原发性耐药结核病的发生发展机制,微生物因素-耐药突变菌存在的特点,1、结核菌复制过程中，发生一定比例的基因突变而产生耐药突变菌株。耐药结核菌的存在是一种自然现象，对各药耐药菌株存在频度不一。,耐药突变菌发生率,2、抗结核耐药位点在染色体上，不是由质体携带，因此同时对两种药物发生耐药的突变菌株发生的机会是两种药单独概率的乘积。如同时耐SM、INH菌株存在的概率为1012，同时耐I
8、NH、RFP菌株存在的概率为1014。,同时耐三种药物的菌株存在概率为三种药物单独耐药概率的乘积，实际上自然状态下几乎是不存在的。 因此当用2种或3种药物治疗时，对其中1种药物耐药的突变菌株可被另1种（或2种）药物杀灭。,3、对具体病例来说，病灶内菌量越大，则存在耐药菌的绝对数量也越多。在108菌量的空洞病灶中可能存在100个耐INH的突变菌株，而在102菌量的病灶中，耐INH突变菌株的存在可能是零。 4、耐药菌除对该药物有逃避作用外，其淘汰过程与敏感菌无两样。 5、根据病灶中菌量和应用药物情况推算耐药发生率，见表2。,表2 根据菌量和应用药物推算的 耐药发生率（）,P=1（1r）n,有效药物
9、单独治疗是造成耐药 病例的根本原因,1、未接触过药物的结核菌引起的临床结核病例，体内结核菌的主体菌群是敏感菌。当接触单一有效药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变耐药菌生长繁殖，最后成为主体菌群。该病例也就成为对该药的耐药病例。见图1和图2。,图1 单用异烟肼治疗时产生耐药曲线,图2 41例单SM治疗时的耐药率,人为因素单用药,耐药菌,敏感菌,耐药菌,敏感菌,2、不合理的联合造成实际上的单用药 如INH、PZA联合，INH是早期杀菌活性最强的药物，而PZA仅对酸性环境抑制菌起作用。因此在开始治疗早期，对快速生长菌来说，相当INH单用药。又如在起始耐INH率高地区，采用INH、RFP、PZA方案，对
10、耐INH病例的快速生长菌来说，早期杀菌相当于RFP单用药。因此强化采用四种药物是必要的。,3、药物浓度不足造成的有效药物单用药,在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能达到有效杀菌浓度，而使另外一种剂量足的药物成为单用药。所联合的各药物剂量均不足或吸收不良，由于各药间的最大血浓度与MIC的差距不同和代谢动力学的差异造成在服药数小时后联合的数种药中仅1种药能起作用，该药物就成为单用药。见图3。,图3 各药的最大血浓度（O）和MIC范围（I）,4、间断治疗造成的单用药 各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续时间不同，一线抗结核药的后效应持续时间见图4。在停药几天后有些药物已无后效应作用，而后效应时间长
11、的药尚在发挥作用。此时就造成后效应时间长的药物的单用药。如反复间断用药，耐药突变菌比例不断增高，最后成为优势菌。,图4 接触药物24小时后各药的后效应时间（天）,图5 间断用药造成单用药的示意图,5、顺次选择用药造成的实际上单用药，使“耐药性扩大”，对治疗失败病例不是更换方案，而是增加或更换一种药物，如此反复顺次选择，使病人对更多的药物产生耐药，包括MDRTB和XDRTB的发生。,可以看出，无论是不合理用药、间断用药或药物浓度不足还是治疗方案问题，其本质均为有效药物单用药。根据目前结核病耐药产生的理论，只有单用药才能产生耐药病例，并通过耐药病例传播耐药结核菌，使新发病例也有可能成为耐药病例。,
12、形成形式上单用药或形式上联合本质上单用药的原因,1、临床因素 （1）药物不良反应，使某些药物不能使用 （2）胃肠道疾病影响药物的吸收，造成某些药浓度不足以杀灭细菌 （3）其他疾病影响抗结核药物的合理应用,2、控制规划及管理因素 （1）未能制订和使用科学的方案，医生 治疗随意性大 （2）不合理的试验性治疗，有时仅单用 INH或RFP （3）病人缺乏知识和配合，常反复间断 用药 （4）对病人没有真正实施督导管理,（5）药物质量差，药物计划性差，供应不 充分 （6）少数病人自购抗结核药物治疗，抗结 核药物管理不严，不能实施正规合理 治疗 （7）少数医生在治疗结核病过程中随意更 换药物，包括滥用二线药
13、物。 （8）由于经济上的原因而中断治疗,综上所述，微生物因素是造成耐药结核病的基础；临床因素仅起到其中小部分的作用；控制规划和治疗管理中的问题是发生耐药结核病的主要原因。因此耐药主要是人为造成的结果，大部分耐药结核病的发生是可以预防的。,MDRTB病例发现策略 掌握新发病人、不同类别复治病人（初治 失败、复发、复治失败、慢性病例和其他复治病人）具有代表性的耐药监测数据，并计算纳入规划的病例数。 由于新病人耐多药病例比例较低，对标准 方案治疗的效果影响总体较小，通过对新 病例的敏感试验来发现耐多药病例作为治 疗对象是不必要和不切实际的。一般是在 治疗23个月后仍阳性的病例中进行敏感 试验。, 考
14、虑做药敏试验的耐多药高危对象 复治失败和慢性病例，耐多药比例高达 80%以上 与耐多药病例密切接触的病人 在DOTS下初治失败的病人 某些环境中的HIV感染者的TB病人 其他复治病人 初治化疗23个月仍阳性病人,如何发现？,问病史,无明确的TB病史而有呼吸道症状者：需详细询问患病史，临床表现，结核病接触史（特别是DR-TB,MDR-TB接触史）。 有结核病史者：无论初治，复治治疗后均需动态观察临床表现，以便早期作进一步细菌学,X线学检查，尽早发现DR-TB,MDR-TB,系统性的问诊和检查,主诉与症状 病史： 了解病程，基础疾病、合并症（HIV,糖尿病，矽肺，肿瘤） 有否反复结核病治疗史，以往
15、使用过的化疗方案？ 用药是否合理？ 当前有哪些症状？ 结核病或MDR-TB的接触史 社会经济，旅行，移民情况 体征 痰涂片和培养 胸部X线表现 其他检查,DR,MDR-TB可疑者病史特点,病史特点：伴有的基础情况 1. 患有与结核病相关疾病（HIV、糖尿病，矽肺，肿瘤等）伴结核中毒症状经处理难以缓解者。 2.长期使用激素或免疫抑制剂 3.有DR或MDR-TB密切接触史，伴结核中毒症状 4.社会生活不稳定，经济状况不佳，生活不规律、过劳、精神创伤、营养不良、经抗炎，抗结核治疗仍伴持续呼吸道症状者。,DR,MDR-TB病史特点,无TB病史者特点： 有DR-TB，MDR-TB接触史 呼吸道症状经抗炎
16、，抗TB治疗（2月）无效（S+） 有TB病史者（经过治疗）特点： 有结核病反复治疗经历，迁延不愈者（特别是正规治疗，执行DOTS较好地区）呼吸道症状经抗炎，抗TB治疗无效，并可除外其他非TB疾病,苏丹呼吸门诊病人的症状的频率,咳嗽与其他胸部症状：鉴别诊断,急性呼吸道感染/肺炎 有卡他症状的过敏性鼻炎 肺结核 纤维空洞性肺结核 支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘 慢性阻塞性肺病 肺癌,提 示,耐药结核病与非耐药结核病的临床表现几乎无区别，与呼吸系统疾病症状体征大同小异，无特异性-及时鉴别非常重要。 重症结核病无论耐药或不耐药，当伴有肺部感染，或呼吸面积减少（病变广泛，肺不张，胸膜腔疾病）或支气管痉挛所导
17、致的症状、体征不会因结核病的治疗而缓解 最具效力的鉴别手段是痰结核菌培养和耐药性的测定。,X线胸片与其局限性,胸部X光片的过诊与误诊,胸部X线分类跨国研究,影响临床医师改变临床诊断的因素,其 他 检 查,纤维支气管镜检查 B型超声波 PPD,PCR 酶学检查,细菌学检查是确诊的重要依据,痰涂片,项目（中国）,痰涂片，项目（肯尼亚）,耐药结核病的诊断,先决条件是首先确定结核病，才能通过（痰结核分枝杆菌培养+，显示耐药后）诊断耐药结核病。 也就是说必须在能够找出DR,MDR结核病可疑者和诊断结核病基础上方可诊断,诊断耐药结核病需掌握的重要信息,诊断结核时, 药敏试验通常未做或已做但结果未知 未患结
18、核病者：耐药结核病接触史 已患结核病者：有结核病治疗史 有药物敏感试验结果：普遍性，选择性,复发、失败、丢失与耐药,病例讨论-复发,36岁，男性 涂片阳性，培养阳性 治疗方案2HREZ/4 HR，自服药，无DOT，治愈 治愈后9个月复发，涂阳 是否是MDR?,复发病例中耐药的疫情 N=93 任意药物耐药 33.3%,病例讨论-丢失,42岁男性 涂片阳性，培养阳性 药敏试验：异烟肼耐药 治疗方案2HREZ/4 HR, 实施 DOT, 治疗2个月后中断治疗 治疗中断后3个月返回，涂阳 是否是MDR,丢失患者中耐药的疫情，N=57 任意药物耐药 42.1%,病例讨论- 治疗失败,26岁女性 涂片阳性
19、，培养阳性 治疗方案2HREZ/4 HR, 未实施 DOT, 治疗5个月后，涂阳 是否是MDR,治疗失败患者中耐药的疫情 N=33 任意药物耐药 69.7%,泰国复发病例耐药,观察病例数：59例 方案：2HRZE/4HR 敏感者：31例其中4例（耐H或R） （13.0%） 耐药者（H或R） ： 13例11例MDR(85.0%） 原发耐多药：15例,秘鲁使用类方案治疗失败的耐药,类方案：2HREZ/4H2R2. 80/91（88%）治疗失败，成为MDR-TB 另一资料：采用类方案治疗失败者中有173样本，150/160（94%）类方案治疗失败者是MDR-TB,类方案MDR-TB,失败复发,类方案
20、失败MDR-TB,治疗后随访及其重要,提 示,结核病治疗的随访应注意,临床症状和胸部x-线检查对于治疗随访很有帮助，但是这些信息只能定性，而不能定量。 慢性阻塞性肺病，哮喘和结核导致的广泛肺部损伤患者可能在结核病治疗整个过程甚至之后都会有症状。,结核病治疗的随访应注意,使用合理的评分系统，涂片和培养提供关于治疗结果的量化的信息 复发率与患者2月末培养阴转率有很大的相关性,结 论,MDR-TB 是实验室诊断 MDR-TB不能基于病史和临床表现诊断，然而治疗史和临床表现在确定可能患MDR-TB的病人中起着非常重要的作用,耐多药结核病的诊断,诊断应极其慎重： 需对病史、用药史、影像学、临床表现、检验
21、结果等加以仔细评估。 病史及用药史： 将不规则化疗后持续或间断排菌者定为MDRTB。 用过多种一线药物或至少已用HR较久而仍排菌者定为MDRTB。 凭排菌者的用药史而定为MDRTB，并由此将未用过的药物作为敏感药物制定新的化疗方案。,注意事项： 诊断MDRTB唯一可信的依据是测定患者所排结核分枝杆菌对抗结核药物的敏感试验 判断化疗失败的标准主要以细菌学为基础 2-3个月痰菌阳性不能判为失败； 5-6个月痰菌阳性，就有可能失败了，如果确实是规则服药的，那么很有可能是细菌已对正在用的药产生了耐受； 对于持续或间歇痰菌阳性的人，应进一步作培养。 正确对待耐药报告. 实验室可信程度不一，且会发生错误，
22、应结合临床。 X线检查病灶恶化也许是耐药的信号，但如果细菌学阴性，还要考虑是肺炎、肺栓塞或肺癌等其他疾病。 临床表现有症状，假如无细菌学或放射学方面的恶化，就不能判断是结核恶化。,1）根据胸片的病变变化，如已制定的方案有效继续使用，不换方案。 2）根据治疗经验选择可能的估计敏感药四种或四种以上 3）继续原方案等待药敏结果,药敏未回报前或病人无痰可供的治疗选择,耐多药结核病治疗,早发现、早治疗是治疗成功的重要因素。耐多药肺结核患者的治疗方案由地市专家小组确定，同时其方案的修改也必须由专家小组作出。在每次专家小组讨论前后，负责治疗医生应填写患者病案讨论表。讨论时也应确定下次讨论时间。,耐药、耐多药
23、方案制定理论依据,多种药物联合应用，有利于各种作用机制不同的药发挥各自的杀菌、抑菌作用 使不同生长状态、不同繁殖速度的耐药菌处于多种敏感药的包围之中，有助于减少或消除病灶中耐药菌的数量 采用细胞内、外具有协同作用的多药联合方式，发挥协同和相加作用 含能穿透细胞膜和生物膜的药物，在治疗剂量范围，相对提高细胞内外药物浓度，有利于发挥药物全面抗菌作用 长疗程治疗，有利于巩固强化期杀菌，灭菌成果和发挥杀灭残余菌的作用, 在用药史、耐药监测数据和/或药敏试验基础上制定化疗 方案。方案中不用已经产生耐药的H、R，不用对已耐药物有交叉耐药的药物。同类药不在同一方案中使用。如果证实吡嗪酰胺有效，应尽量全程使用
24、。多数MDR-TB病人伴有肺部慢性炎症，理论上可产生利于吡嗪酰胺发挥作用的酸性环境。 坚持敏感药物联合用药的原则，第一阶段含注射剂5种药物6个月，第二阶段4种药物。合并HIV或AIDS者至少6种药联合。总疗程一般为1824个月，多数不少于21个月（痰菌阴转或手术后治疗至少持续同一方案18个月）。采用每日用药。 当药敏试验结果与临床不符（与实验室沟通或重复做）或无药敏试验时，结合既往史综合考虑，选择至少4种敏感或未曾用过的药物。 掌握和严密观察病人的不良反应情况并及时处理。 住院与不住院相结合。实施DOT管理。,耐多药结核病化疗原则,设计治疗方案时注意事项： 有效药物的确定：药敏试验显示敏感药物
25、，无该药抗结核治疗失败史，无与该药耐药病人密切接触史，同类病人耐药监测显示很少发生对该药耐药，该药在本地区应用不普遍。 不使用交叉耐药的药物：利福类药物具有高度的交叉耐药，氟喹诺酮类具有可变性交叉耐药，在低代的氟喹诺酮类出现耐药性时，高代仍表现敏感（体外试验）。氨基糖苷类和多肽类为单向交叉耐药。, 排除对病人不安全药物：已知严重过敏反 应或难以控制的不耐受性，有严重不良 反应包括可能引起肝、肾功能严重损 害，耳聋、精神症状，及质量有问题或 不明的药物。 预防监测和处理所选用药物的不良反应： 提供血液生化、听力检测服务，治疗开 始前临床实验室基线资料，对耐受性差 的药物先分次给药、准备处理不良反
26、应 的药物。,一般的治疗方法,标准化治疗 同一组或同一类别的所有病人使用同一治疗方案治疗方案。（国家或地区有代表性的耐药监测资料而设计，用于某一群体或同一类别的耐药患者） 经验性治疗 未获得药敏结果，每一方案都根据病人个体以前的抗结核治疗史和既往有代表性的耐药监测资料进行设计，根据随后获得的药敏试验结果进行调整。 个体化治疗 每个方案的设计都是根据每个病人既往抗结核治疗史和药敏试验结果而确定，用于某个体。,WHO 抗结核药物分组,抗结核药物分组,一线抗生素,H R Z E,注射用药物,SM KM AMK CM,喹诺酮类药物,CPX 环丙沙星 OFX 氧氟沙星 LFX 左氧氟沙星 MFX 莫西沙
27、星 GFX 加替沙星,二线抗生素,疗效不确切的药物,PAS 对氨水杨酸钠 CS 环丝氨酸 Eto 乙硫异烟胺 /Pto 丙硫异烟胺,未被推荐为常规用药(氨苄青霉素/克拉维酸, 氨苯吩嗪,克拉霉素),全球基金项目选用药物,一线口服 E、 Z,注射用 Km、 Cm,氟喹诺酮类 Ofx、Lfx,口服抑菌类 Pto、 Cs、PAS,Z,Km,Ofx,Cs,pto,用一线药物治疗不同耐药的疗效,初始耐药：结核病人耐单药的治愈率是94.25%，耐多药是88.7%， 获得性耐药：结核病人耐单药的治愈率是92.1%，耐多药是60.5%。,原发或初始耐多药 临床上仍可使用标准的初治或复治涂阳方案，但以每日用药为
28、宜 获得性耐多药 发生于已使用抗结核药物的病人中，用药时间超过一个月，主要从二线药物或其他有抗结核作用的抗菌素中选择,耐多药项目标准化方案,6 Km/Cm Lfx Pto PAS Z /18 Lfx Pto PAS Z 我国推荐方案 6 Am（Km/Cm）Lfx （Ofx）P（Cs）Z Pto(E) /18 Lfx P Z Pto（E）,广泛耐药治疗方案,首选莫西沙星，全程使用 选择一种相对敏感的注射剂，注射时间可根据病情延长至12个月 使用可能有效的一组或四组药物和第5组药物组成方案 如果对低浓度INH耐药，也可采用大剂量INH（16-20/）。 综合治疗，如病情允许可手术、介入等,治疗期间
29、方案的调整,指征： 对药物不能耐受 严重不良反应 药敏试验结果提示方案有缺陷 方案调整必须最终符合化疗原则，必须经过集体讨论,病人治疗标准,确诊的耐多药（至少H R耐药）肺结核病人 无肝肾、血液系统功能异常 同意签署知情同意书,药物剂量,药物 体重 70 kg 乙胺丁醇 25 mg/kg/日 8001200 mg/日 1200 1600 mg/日 16002000 mg/日 (100, 400 mg) 吡嗪酰胺 3040 mg/kg日 10001750 mg日 17502000mg/日 20002500 mg/日 (500 mg) 链霉素 (S) 1520 mg/kg日 500750 mg日
30、1000 mg日 1000 mg日 (1 g /瓶) 卡那霉素、丁卡、卷曲霉素同链霉素 氧氟沙星 (Ofx) 800mg 800 mg/日 800 mg/日 8001000 mg/日 (200, 300, 400 mg),药物 体重 70 kg 左氧氟沙星 (Lfx) 750 mg /日 750 mg /日 750 mg 7501000 mg/日(250, 500 mg) 乙硫异烟胺 (Eto) 1520 mg/kg日 500 mg 日 750 7501000 mg日(250 mg) 丙硫异烟胺(Pto) 1520 mg/kg 日 500 mg日 75 0 7501000 mg日(250 mg
31、) 环丝氨酸 (Cs) 1520 mg/kg日 500 mg 日 750 7501000 mg日(250 mg) 对氨基水杨酸 150 mg/kg日 8 g 日 8 g日 8 g日 (PAS) (4 g 每袋),标准化方案 6 Z Km/Cm Lfx Pto PAS /18 Z Lfx Pto PAS,2个阶段,注射剂使用阶段：Km、Lfx、为每日用药1次，Z、 PAS、 Pto每日用药3次； 非注射剂使用阶段：Z、Lfx、Pto、PAS 。药物用法同注射剂使用阶段； Pto应从小剂量（250mg）开始使用，35天后逐渐加大至足量（750mg）； 如选链霉素使用前应皮试 。,对氨水杨酸颗粒剂（
32、PASER） （氨基水杨酸缓释颗粒剂）,对结核分支杆菌有抑菌作用 患者需了解过敏反应的首发症状主要有：皮疹，常继发发热，偶可发生胃肠道功能紊乱，如食欲减退、恶心或腹泻。一旦出现上述症状，患者需立即停药并迅速前往医院求诊。 患者需了解：若不遵照医嘱用药通常会导致治疗失败，有时还会致个别患者体内结核杆菌产生耐药性。 患者需了解粪便中可含有本品赋形剂残留物。,本品外层保护衣膜在中性条件下可迅速被溶解；因此服用本品时需将其与酸性食物混合（例如果酱或酸奶酪）或配制成果汁悬液，这些物质对衣膜具有保护作用，但颗粒剂容易下沉，需不断搅拌。衣膜在酸性食物或果汁中至少可以稳定存在2小时。保护衣膜在目前已经过试验的
33、所有果汁中均可稳定存在：番茄汁、桔子汁、葡萄汁、葡萄柚汁、酸果蔓汁、苹果汁和“杂果宾治”。,患者需将本品贮藏于冷柜或者冰箱中。袋装本品可短期在室温下放置。 患者需了解当包装袋发生胀气或颗粒剂从黄褐色变成暗褐色或紫色时禁止使用本品，立即通知药剂师或临床医生，并回收药物。,最常见的不良反应为胃肠道功能紊乱，主要表现为恶心、呕吐、腹泻和腹痛。黄疸、肝炎。 过敏反应：药物热、各类型斑疹（包括剥脱性皮炎）、感染性单核细胞增多样综合征或淋巴瘤样综合征。 白细胞减少症、粒性白血球缺乏症、血小板减少症、Coombs阳性溶血性贫血（罕见） 结晶尿、蛋白尿、管型尿和血尿 罕见反应：甲状腺肿大或粘液样水肿、凝血酶原
34、减少、心包炎、低血糖症、视神经炎、脑病、Leoffler综合征、脉管炎 。,吡嗪酰胺片剂（Z）,对结核分枝杆菌有较好的杀菌作用 不良反应：严重肝毒性（罕见）、痛风（可用别嘌醇治疗）、关节痛。间断给药方案可减轻痛风和关节痛症状。难以控制血糖水平的稳定。,丙硫异烟胺(PTO),禁忌症 对丙硫异烟胺、橙黄色染色剂S（E110）或其他某种或多种药用辅料过敏者禁用； 严重肝病患者及急性肝炎（肝炎）患者禁用； 有脑性癫痫发作或重症精神病病史者禁用； 孕妇及哺乳期妇女禁用,服用本品期间不得饮酒 漏服本品，下次服药时请不要补服双倍剂量 25C以下妥善保存。,最常见不良反应：口内有金属或硫磺味觉，唾液量增加，食
35、欲不振，消瘦（厌食症），恶心。 不常见不良反应：呕吐，胃灼热，胃痛，胃胀，腹泻，便秘，肠胃气胀（气胀症）。,会出现肝脏酶活性（转氨酶）增加，停药后即可恢复正常，但偶可导致肝功能严重紊乱而出现黄疸。肝损伤作用完全取决于患者服药前的肝功能损伤程度（例如：酗酒、肝后型肝病），肝损伤大多数都发生在合用本品与其他诱导肝损伤的药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺）时。 某些病例出现了重症肝炎（包括黄疸），有患者还发生了肝衰竭。,皮疹（症状类似于糙皮病）、光敏性皮肤病（光照皮肤病）、皮肤开裂（皲裂）、粘膜炎症（口腔炎）、痤疮、口唇发炎（唇炎）、舌头发炎（舌炎）、毛发脱落（脱发症）。 关节痛、关节炎、肌无力。,罕见
36、不良反应：男性乳腺组织增生（男性出现女性型乳房）男性性欲减退，女性月经周期紊乱（痛经、闭经），甲状腺功能降低（甲状腺功能减退），血糖水平不稳定及糖尿病患者的血糖水平下降。 中枢神经系统（精神忧郁）及周围神经系统（视神经炎）、麻木、针刺感 常见不良反应：眩晕、头痛、。,硫酸卷曲霉素,可致第八颅神经损伤或肾损伤风险增加，肾功能不全者或预先存在听觉障碍者注射本品时须权衡利弊。 由于其他注射用抗结核药物（链霉素、紫霉素）也会产生类似的毒性效应，有时甚至会导致不可逆损伤（主要累及第八脑神经和肾功能），因此建议患者不要将这类药物与本品同时使用。,使用本品治疗前及治疗过程中应定期检查听力和前庭功能 静脉注射
37、大剂量本品后会出现部分神经阻滞现象。 出现低血钾、低血钙、低镁血症 血尿、尿量显著增加或减少 使用本品治疗前及治疗过程中需每12周检查肾功能,卡那霉素,（1）深部肌肉注射； （2）静脉缓慢滴注，将0.5克至1克本品溶于250ml葡萄糖溶液或等渗生理盐水，30至60分钟输注完毕。 孕妇禁用本品；氨基甙类过敏者禁用；禁与强力利尿剂合用；禁止胸腔、腹腔注射。 本品可分泌进入乳汁，哺乳期妇女慎用。 注意耳毒性、肾毒性反应,左氧氟沙星,孕妇禁用；对于哺乳期妇女使用替代药品。 对本品及氟喹诺酮类药过敏的患者禁用。既往有癫痫、肌腱炎、中枢神经系统疾病或诱发癫痫发作的疾病病史者禁用。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏
38、症或重症肌无力症者慎用（可导致疾病恶化）。严重肝肾功能受损者应减少用量。避免过度接受阳光照射（一旦发生光敏反应立即停药）。建议儿童和青春期少年避免使用本品。,癫痫（无论既往是否有癫痫发作史）、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头痛、眩晕、视觉障碍、瘙痒、发烧、睡眠障碍以及其他中枢神经系统症状。偶可发生：S-J综合征、中毒性表皮坏死溶解、脉管炎、食欲减退、肝酶水平升高、胆红素或血尿素升高、抑郁、意识模糊及幻觉、震颤、味觉和嗅觉紊乱、锥体外系症状、心动过速、一过性低血压。极其罕见的不良反应有：胆汁郁积性黄疸、肝炎、伪膜性结肠炎、血液病、血糖水平改变、关节和肌肉疼痛。一旦出现过敏反应（包括重型药疹）、精神或神
39、经系统症状应立即停用本品。,1.喹诺酮类药物见下表,环丙沙星（Cfx） 氧氟沙星（Ofx） 左氧氟沙星（Lfx） 莫西沙星（Mfx） 加替沙星（Gfx） 同等剂量时药效从高到低排序： 莫西沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星,4.环丝氨酸（Cycloserine,CS） 在RFP问世前，CS是复治化疗方案中的主要药物之一，虽然CS的抗结核作用远弱于H和S，但不易产生耐药性，而且还可以防止细菌对1321Th产生耐药性，由于本药的中枢神经系统毒性反应，使其使用范围受到了限制。成人用量500750mg/日，分服。不良反应：眩晕、嗜睡、记忆力减退、性格改变、抑郁等，严重者精神失常、抽搐、甚至自杀，亦
40、可有胃肠道反应及发热，肝损害十分罕见，偶可加重心力衰竭。 鉴于上述不良反应，除用药期间严密观察病人的精神情况，用药前应详细询问患者既往精神病史，癫痫及酒精中毒史，有该病史者禁用，心功能不全者慎用。 口服后吸收良好，脑脊液中药物浓度与血浓度相仿，5080经肾脏排泄，故对肾功能衰竭者，要严格控制用药剂量并及时调整。,药物替代原则,标准方案中的口服药物需替代时，在项目提供的药物中选择敏感或可能敏感的药物，如乙胺丁醇和对氨基水杨酸(PAS)。 卡那霉素需替代时，使用卷曲霉素。 药物的替代需经地市专家小组讨论确定。,合并症及并发症治疗：对MDRTB 必须详细检查有无合并症及并发症，及时诊治，如积极治疗肺
41、内继发感染，控制血糖、保肝等。 免疫治疗：微卡等 辅助治疗：营养、支持、中药等等 其它治疗：雾化，介入。 心理治疗：增强病人战胜疾病的信心。 手术治疗： 在化疗同时可酌情考虑手术治疗，一般在化疗3-4个月后痰菌未阴转者对有手术条件的切除病灶可提高治愈率，在手术前后必须进行有效的化疗。 研制新抗结核药,综合治疗,治疗监测,主要内容,监测目的 监测项目 监测频率 监测记录,目的,评价疗效 及时发现药物不良反应，以便及时处理 指导用药 增加依从性,监测项目,1.痰涂片 2.痰培养 3.胸片 4. 体重,监测项目,5.肝功能（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿酸、 尿素氮、肌酐、乙肝抗原/抗体等） 6.血常规
42、 7.尿常规 8.电解质（钾、镁、钙等） 9.肾功能,监测项目,10. TSH（促甲状腺激素） 11.听力 12.视野和视觉 13.药物敏感试验,监测频率,痰涂片、培养、肝功能（包括尿酸）、体重 治疗前1次；注射期每月1次，非注射期每两个月1次； 治疗前检测一次乙肝抗原以及抗体；,监测频率,肾功能、血尿常规、电解质（钾、镁、钙等） 注射期每月1次；非注射期由地市专家小组确定检查的频率；,监测频率,胸片：治疗前1次；以后每6个月1次； TSH（促甲状腺激素）：治疗前1次；使用丙硫异烟胺或PAS时每6月检查1次；有甲状腺功能减退症状或体征时每月检查1次； 听力、视力、视野与色觉：治疗前1次；由地市
43、专家小组确定治疗后检查的频率；,监测时间及频率,疗效评价,治疗转归,治愈：符合下列条件之一者： 病人完成了疗程，在疗程的后12个月，至少5次连续痰培养阴性，每次间隔至少30天； 病人完成了疗程，在疗程的后12个月，仅有一次痰培养阳性，而这次阳性培养结果之后最少连续3次的阴性培养结果，其间隔至少30天：且不伴有临床症状的加重。 完成治疗： 病人完成了疗程，但由于缺乏细菌学检查结果（即在治疗的最后12个月痰培养的次数少于5次），不符合治愈的标准；,治疗转归,失败：符合下列条件之一者： 治疗的最后12个月5次痰培养中有两次或两次以上阳性； 治疗最后的3次培养中有任何一次是阳性； 临床决定提前中止治疗者（因为不良反应或治疗无效）。,治疗评价,治愈,治愈,失败,失败,治疗后12月,治疗中止,失败,完成治疗,治疗转归,丢失：由于任何原因治疗中断连续2个月或以上。 迁出：病人转诊到另一个登记报告的机构。 拒治：确诊后拒绝服用抗结核病药物的病人。 死亡：在治疗过程中病人由于任何原因发生的死亡。,耐多药结核病产生的预防措施,阻断新的耐多药病例发生 及早发现并治愈新发排菌患者 广泛推行当今公认的结核病控制策略DOTS 在DOTS下积极治疗耐多药病例 对失败病例正确处理,谢谢聆听和关心！,