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1、受精卵,个体,?,细胞数量增加 细胞分裂,细胞类型增加 细胞分化,第十四章,细胞分化与基因表达,CELL DIFFERENTIATION AND GENE EXPRESSION,提 要,细胞分化：概念、机理、影响因素 癌 细 胞：癌基因学说，致癌因素，生活中防癌,第十四章 细胞分化与基因表达调控,细胞分化,第十四章 细胞分化与基因表达调控,第一节,cell differentiation,个体发育过程中，细胞后代在形态、结构和功能上发生稳定性差异的过程。,人类,200种,第十四章 细胞分化与基因表达调控,第十四章 细胞分化与基因表达调控,具有分化出不同类型细胞的潜能或特性,单能细胞,终端分化细
2、胞,依分化潜能的细胞类型,全能细胞,多能细胞,第十四章 细胞分化与基因表达调控,细胞分化需要什么前提？,一、细胞分化前提,动物细胞：成熟动物细胞不具备全能性。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,请推测决定细胞分化因素的在哪里？,二、细胞分化的内因分析,你能从多莉推断出细胞核和细胞质与细胞分化的关系的一些结论吗？,细胞核：,细胞质：,高度分化细胞的细胞核具有分化成完整个体所需的全部遗传信息（DNA）。,与细胞分化有关的能力之所在。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,举例,1 细胞分化的决定因素,第十四章 细胞分化与基因表达调控,决定子,决定细胞分化方向的因子,determinant,细胞分化研究
3、模式生物： 果蝇,果蝇早期胚胎发育示意,第十四章 细胞分化与基因表达调控,2 决定子的证实,当核进入极质，则形成极细胞，分化为生殖细胞。,把极质注入卵前端，则前端细胞分化生殖细胞,破坏极质（紫外线照射卵后端），卵将发育成不育个体,结论：极质（极粒）具有性细胞分化的决定子。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,3 决定子性质,用紫外线照射摇蚊卵的前部，则发育为双腹部畸胎。,照射果蝇卵的后端，则发育为无生殖细胞的个体。,前半部：形成头部和胸部3个体节,后半部：形成腹部8个体节,决定子对紫外线敏感,第十四章 细胞分化与基因表达调控,向卵前端注入核糖核酸酶，可使卵发育为双腹部畸胎； 注入其他酶则无此现象
4、。,直接依据：生化和分子证据。,结论：,卵中决定子是RNA性质的物质。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,4 决定子来源,？,第十四章 细胞分化与基因表达调控,果蝇早期胚胎发育依赖的mRNA从何而来？,卵母细胞成熟过程中，由滋养细胞合成后迁移进卵子。,a,滋养细胞,卵细胞,滤泡 细胞,第十四章 细胞分化与基因表达调控,母体效应基因 Maternal effect gene,在卵母细胞成熟过程中，转录mRNA，定位于卵母细胞的不同区域，在早期胚胎发育中起调控作用。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,mRNA （隐蔽）,蛋白质,5 决定子作用机制,受精激活,A 受精激活,第十四章 细胞分化与基因表
5、达调控,mRNA （隐蔽,蛋白质,特定部位,浓度梯度,卵质不均一性,决定子作用机制,受精激活,渗透、扩散,梯度分布,B,第十四章 细胞分化与基因表达调控,作用阈值,bicoid基因蛋白梯度,nanos基因蛋白梯度,第十四章 细胞分化与基因表达调控,举例,决定子作用机制,C 梯度组合,前-后梯度,背-腹梯度,侧-中梯度,众多基因产物梯度分布的结果？,组合调控成为可能,第十四章 细胞分化与基因表达调控,决定子作用机制,D 接力：级联调控,母体效应基因,第十四章 细胞分化与基因表达调控,果蝇胚胎发育中细胞分化级联调控,体节极性基因将体节分成前、后两部分,成对控制基因将胚胎分成约2个体节宽的strip
6、es,缺口基因将胚胎划分宽的regions,母体效应基因形成前-后梯度,同源异型基因特化每个体节特征,腹胸节基因 基因突变将第三胸节转变成第二胸节，平衡器转变成多余的翅膀(3个编码基因）,果蝇幼虫、成虫结构,复胸节基因使平衡器转变成一对翅膀,复胸节基因使平衡器转变成一对翅膀,第十四章 细胞分化与基因表达调控,同源异型基因：,触角足基因 基因突变使头上的触角变成一对足（5个编码基因）,第十四章 细胞分化与基因表达调控,同源异型基因：,果蝇细胞分化研究离人类自身很远吗,同源异型基因突变： 器官形态与正常相同，但生长的位置却完全不同,第十四章 细胞分化与基因表达调控,得克萨斯大学研究人员，在鼠胚胎中
7、发现了控制胚胎长出头部的基因，他们将这些基因从老鼠胚胎中敲除，将处理后的1000多个鼠胚胎植入鼠子宫中，最后有4只“无头鼠”生了出来。 由 “无头鼠”，到“无头人”,同源异型基因突变：,无头鼠,第十四章 细胞分化与基因表达调控,1 细胞间的相互作用对细胞分化的影响,视胞移植实验,在胚胎发育过程中，一部分细胞影响相邻细胞向一定方向分化的作用。,四、细胞分化的影响因素,第十四章 细胞分化与基因表达调控,胚胎诱导,分化成熟的细胞可以产生抑素物质，抑制相邻细胞发生同样的分化作用,第十四章 细胞分化与基因表达调控,分化抑制,小鼠胚胎胰腺原基体外组织培养实验,细胞数量效应,第十四章 细胞分化与基因表达调控
8、,小鼠胚胎胰腺原基在体外进行组织培养时，可发育成具有功能的胰腺组织，但如果把胰原基切成8小块分别培养，则都不能形成胰腺组织，如果再把分开的小块合起来，又可形成胰腺组织，可见细胞数量对诱导组织形成是必要的,细胞外基质影响,在IV型胶原和层粘连蛋白上演变为上皮细胞,在I型胶原和纤粘连蛋白上形成纤维细胞,在II型胶原及软骨粘连蛋白上发育为软骨细胞,干细胞培养实验,第十四章 细胞分化与基因表达调控,干细胞,激素的作用远距离细胞间的相互作用,第十四章 细胞分化与基因表达调控,2 环境因素对细胞分化的影响,第十四章 细胞分化与基因表达调控,进一步阅读材料,细胞分化的实质：,关于细胞分化，你能总结出哪些？,
9、Genes VIII Benjamin Lewin,基因差异表达,奢侈基因 （luxury gene ）,管家基因 （house-keeping gene）,第十四章 细胞分化与基因表达调控,THE CANCER CELL,Breast Epithelial Tumor Cell,第二节 癌细胞,肿瘤（tumor）,机体在各种致瘤因素作用下，细胞在基因水平上去分化，并且失去对其生长的正常调控，导致异常增生。,分为良性和恶性肿瘤两大类。,恶性肿瘤也叫癌症（cancer）。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,一、癌细胞的主要特征,HeLa cancer cells,不死性,normal,carci
10、noma in situ,第十四章 细胞分化与基因表达调控,迁移性,第十四章 细胞分化与基因表达调控,失去接触抑制,第十四章 细胞分化与基因表达调控,去分化现象,肿瘤细胞中表达的胎儿同功酶达20余种。 胎儿甲种球蛋白是胎儿所特有的，但在肝癌细胞中表达,第十四章 细胞分化与基因表达调控,代谢旺盛,端粒酶活性高,生化特征,第十四章 细胞分化与基因表达调控,Huebmer和Todaro ，1972，提出了癌基因学说，主张细胞癌变是由于病毒基因组中的癌基因引起的。,二、肿瘤形成的内因,Rous肉瘤病毒与癌基因学说,Rous， 1911发现、后来证实鸡肉瘤致病因子为病毒，获1966年诺贝尔生理医学奖。,
11、Temin和Batimore ，1970，证实RSV为反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。 后来又证明RSV中的致瘤基因就是src 基因。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,细胞癌基因 病毒癌基因 原癌基因(protooncogene) 癌基因(oncogene),现在对癌基因的认识：细胞内的原癌基因是维持细胞正常生命活动所必须的，通常与细胞增殖有关，当原癌基因在结构或其调控系统发生变异或抑癌基因突变缺失后，导致细胞发生转化，发生癌症。,从结构上看，细胞癌基因是间断的，有内含子因，基因的跨度较大；病毒是连续的，没有内含子，基因跨度较小。,1 原癌基因,第十四章 细胞分化与基因表达调控,原癌基因的
12、类型,第十四章 细胞分化与基因表达调控,2 抑癌基因,抑制肿瘤发生的基因，其丢失、突变或失去功能，使原癌基因激活而致癌。,抑癌基因的产物是抑制细胞增殖，促进细胞分化，抑制细胞迁移，因此起负调控作用。 抑癌基因的突变是隐性的。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,抑癌基因的类型,第十四章 细胞分化与基因表达调控,Rb（人类视网膜细胞瘤）基因,散发性Rb发生较晚，一般只危及一眼，遗传性Rb往往危及双眼，3岁左右发病形成多个肿瘤。（如成骨肉瘤，乳癌结肠癌等）,第一个被克隆的抑癌基因,Rb的突变导致视网膜瘤,第十四章 细胞分化与基因表达调控,导致细胞内E2F的组成性活性，促进转录。,E2F为转录因子,G
13、1期Rb与E2F结合，抑制E2F的活性。,Rb突变失活，失去对E2F的抑制。,Rb作用机制,第十四章 细胞分化与基因表达调控,3 原癌基因的激活,基因本身或其调控区发生了变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。,A 点突变 ras基因家族以点突变为主，如膀胱癌中克隆出来的c-Ha-ras基因与正常细胞的相比仅有一个核苷酸的差异。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,B DNA重排,当发生染色体的易位时，原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游，将产生过度表达。,如Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位，使c-myc与IG重链基因的调控区为邻，其启动子为强启动子，致使c-
14、myc过表达。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,C 插入激活,某些不含v-onc的弱转化逆转录病毒，其前病毒DNA插入宿主DNA中，引起插入突变。,D 基因扩增,存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，c-myc扩增832倍。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,Pathways leading to cancer,三、肿瘤形成的外因,人类肿瘤约80是由于与外界致癌物质接触而引起的。,化学致癌物,物理致癌物,生物致癌物,第十四章 细胞分化与基因表达调控,据致癌过程中的作用分：,促进剂,启动剂,完全致癌物,启动剂 可直接改变DNA的成分或结构，一般一次接触即可完成作用，引起的细胞改变
15、一般是不可逆的。,促进剂 本身不能诱发肿瘤，但有促进作用。如糖精可促进膀胱癌的发生，苯巴比妥促进肝癌的发生。,完全致癌物 兼具启动和促进两种作用，单独作用即可致癌，如多环芳香烃、芳香胺、亚硝胺、致癌病毒等。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,1 化学致癌物,亚硝胺类，变质蔬菜食品中含量较高，能引起消化系统肿瘤； 多环芳香烃类，如苯并芘。 芳香胺类，如乙萘胺、联苯胺等，可诱发泌尿系统的癌症； 烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳 腺癌等； 氨基偶氮类，如二甲基氨基偶氮苯（奶油黄），可引起肝癌； 碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶； 氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。 某
16、些元素，如铬、镍、砷等也可致癌。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,2 生物性致癌因素,A 肿瘤病毒,逆转录病毒，如：人T淋巴细胞白血病病毒（HTLV）、成人 T 细胞白血病病毒、爱滋病病毒（HIV）。,乙型肝炎病毒（HBV）：原发性肝癌。,人乳头瘤状病毒：生殖道肿瘤。,Epstein-Bars病毒：一种疱疹病毒，与儿童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。,后三类都是DNA病毒。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,第十四章 细胞分化与基因表达调控,B 霉菌 黄曲霉毒素（aflatoxin） 霉变的花生、玉米及谷类含量最多。 黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起人和啮齿类
17、、鱼类、鸟类等多种动物的肝癌。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,3 物理因素,诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。 大气臭氧减少1%，皮肤癌就要增加2%6。,A 电离辐射,B 紫外线,居里夫人 日本原子弹爆炸后引起白血病的发病率增高,第十四章 细胞分化与基因表达调控,四、生活中防癌,你打算在今后的生活中注意哪些方面？,第十四章 细胞分化与基因表达调控,思考：细胞增殖、细胞分化和细胞癌变之间的关系。 英文：cell differentiation, cancer cell, tumor cell,第十四章 细胞分化与基因表达调控,THANK YOU,THE END,第十四章 细胞分化与基因表达调
18、控,发育过程中，这些基因按照时间、空间顺序启动和关闭，互相协调，对胚胎细胞的生长和分化进行调节。,母体基因，这些基因在在滋养细胞中转录，然后被输入卵细胞，如bcd、hb、nos、cdl等基因。,这些基因产物在胚形成时，沿前后轴形成一个浓度梯度，决定了胚的前后位置和头尾区域。,Bicoid（bcd）和Hunchback（hb）决定胚胎前端的形态，bcd基因失活会引起头胸部缺失，并使头区变为尾节的特征。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,分节基因的功能是把胚胎分为划分为体节，分为三类：间隙基因（gap genes），成对基因（pair-rule genes）和体节极性基因（segment pola
19、rity gene）。,Torso（tor）决定胚胎末端的形态，这些基因共同决定胚胎的前后轴。,胚胎的背腹轴由20多个基因决定，其中Dorsal（dl）突变会引起胚胎背部化，胚胎只有背部结构而没有腹部结构，而cactus（cat）突变会引起胚胎腹部化。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,Nanos（nos）和Caudal（cdl）等决定后端的形态。,间隙基因。如kr、kni等的基因产物将胚分为相当于3个体节的区域。间隙基因产物在它们各自的表达区内形成浓度梯度，这些梯度提供位置信息给成对基因。,成对基因的功能是把将间隙基因分成的区域进一步划分为体节，是胚胎分节的前奏。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,这三组基因也是等级关系，间隙基因控制成对基因，成对基因控制体节极性基因。,体节极性基因如en、wg被成对基因激活，分别在每个体节的前、后部细胞中表达，以形成和维持体节结构。,体节极性基因又激活同源异形基因（homeotic gene，hox）。决定每一体节的性质与形态特征，即选择体节向某个方向发育、分化。同源异形基因的突变导致发育的异常，如在本来该长触角的地方长出腿来，而在该形成平衡棒的部位长出第二对翅。,第十四章 细胞分化与基因表达调控,