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1、解放军总医院宋青教授报告： 1例足月妊娠妇女发生重症胰腺炎。相继出现腹腔脓肿、肠瘘、急性肺损伤、消化道大出血、结肠穿孔、腹腔间隙综合征、脓毒性休克等多种并发症，在进行胃肠减压、穿刺引流、手术清创、持续血滤等治疗的同时，使用了乌司他丁。 治疗过程中可以看到，伴随每一次全身情况恶化，在增加乌司他丁剂量后均可得到较明显缓解，使得乌司他丁使用剂量从最初的80万U/d逐步被调高到1000万U/d。 该患者（包括其胎儿）最终获救。当然这不仅是乌司他丁的功绩，但超大剂量乌司他丁功不可没。,值得关注的一些临床报道（一）,2,上海长征医院景炳文教授的报道 某男，车祸致右股骨、右胫腓骨粉碎性骨折。入院3天后突然出
2、现咳嗽、胸闷、呼吸困难。CT示两肺弥漫性浸润改变。诊断为急性脂肪肺栓塞引起严重低氧血症。 会诊后加用乌司他丁，30万U，每6小时1次。白蛋白20g+速尿20mg，每8小时1次，快速滴入。 之后又加大甲强龙至280mg，每6小时1次，乌司他丁60万，每6小时1次。白蛋白20g+速尿40mg，每6小时1次。其它治疗不变 7天后病情改善并渐稳定。氧合改善并渐趋于正常。最终完成骨科内固定术，病情稳定，康复出院。,3,值得关注的一些临床报道（二）,4,内容提要,体内乌司他丁与疾病或炎症反应的关系,天普洛安（乌司他丁）的量效关系,天普洛安（乌司他丁）的安全性,1,2,3,炎症反应促进乌司他丁从前体大量释放
3、 抑制蛋白酶活性，阻断炎症反应,先天免疫细胞对炎症的反应,细胞炎性反应,炎症反应期间释放的丝氨酸蛋白酶（胰蛋白酶家族）,Ken-ichiro Inoue.et al, J. Clin. Biochem. Nutr. 2008; 43:139142.,体内缺失乌司他丁的动物， 大量白细胞被羁押在各器官,* P 0.05 与对照组鼠对比 *P 0.01与对照组鼠对比 # P 0.05与LPS组鼠比较 #P 0.01与LPS组鼠比较,中性粒细胞/平方毫米,中性粒细胞/平方毫米,中性粒细胞/平方毫米,Ken-Ichiro Inoue, et al. Mol Pharmacol.2005; 67: 67
4、3680.,kidney,liver,lung,体内缺失乌司他丁的动物， 各器官细胞损伤明显加重,Ken-Ichiro Inoue, et al: Mol Pharmacol 67:673680, 2005,UTI缺陷 鼠注射LPS； 自然野生鼠注射LPS； (C) UTI缺陷鼠注射对照剂; (D) 自然野生鼠注射对照剂,乌司他丁前体浓度低的患者 更可能出现休克与死亡,The Journal of Infectious Diseases 2003, 188:91926,血浆IIp浓度,mg/L,血浆IIp浓度,mg/L,死亡患者乌司他丁前体浓度更低,休克患者乌司他丁前体浓度更低,ARDS患者肺
5、泡中乌司他丁浓度不足以灭活PMNE,手术后ARDS患者肺泡灌洗液中粒细胞弹性蛋白酶和乌司他丁浓度明显升高，但是，乌司他丁升高的水平远远低于粒细胞弹性蛋白酶水平，不足以抑制弹性蛋白酶对肺组织的损伤。,Surg Today,Jpn J Surg(1999)29:1030-33,乌司他丁是保护机体免受炎性损害的重要物质 当疾病进展到一定程度，体内乌司他丁水平严重不足，不足以灭活被激活的酶，不能抑制过度炎症反应对机体的损害,小 结,内容提要,体内乌司他丁与疾病或炎症反应的关系,天普洛安（乌司他丁）的量效关系,天普洛安（乌司他丁）的安全性,1,2,3,乌司他丁抑制炎症的效果 与其浓度有密切依赖关系,对照
6、; UTI 无LPS; LPS; LPS+UTI. * P 0.01 vs. control; P 0.01vs. LPS.,时间（小时）,TNF-（ng/1.2*106x细胞）,TNF-（ng/1.2*106x细胞）,LPS+ULI（U/ml）,Perenlei Molor-Erdene, et al. Am J Physiol. Heart Circ Physiol 288: H1265H1271, 2005.,乌司他丁显著降低LPS刺激引起的TNF-a水平,乌司他丁浓度越高，TNF-a浓度越低,UTI组下调肺湿/干比重， 呈剂量依赖性,天普洛安对LPS肺损伤的保护作用具有剂量相关性,Ef
7、fects of Urinary Trypsin Inhibitor on Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury in Rabbits Inflammation 2011,*P0.05 与仅用盐水组比较；P0.05 与仅用 LPS-比较；P0.01 vs.与仅用 LPS-比较,IL-8(pg/ml),W/D ratio,UTI组下调支气管灌洗液中 炎症因子IL-8，呈剂量依赖性,Saline only：仅生理盐水组；UTI only：仅乌司他丁组；LPS only：仅脂多糖组； Low：UTI低剂量组（2,500 U/kg ） High：UT
8、I高剂量组（25,000 U/kg）；,Saline only：仅生理盐水组；UTI only：仅乌司他丁组；LPS only：仅脂多糖组； Low：UTI低剂量组（2,500 U/kg ） High：UTI高剂量组（25,000 U/kg）；,Saline only：仅生理盐水组；UTI only：仅乌司他丁组；LPS only：仅脂多糖组； Low：UTI低剂量组（2,500 U/kg ） High：UTI高剂量组（25,000 U/kg）；,Saline only：仅生理盐水组；UTI only：仅乌司他丁组；LPS only：仅脂多糖组； Low：UTI低剂量组（2,500 U/kg
9、）High：UTI高剂量组（25,000 U/kg）；,*P0.05 仅与盐水组比较 P0.05 仅与LPS组比较,乌司他丁对LPS肺损伤的保护作用具有剂量相关性,高剂量乌司他丁组,Effects of Urinary Trypsin Inhibitor on Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury in Rabbits Inflammation 2011,乌司他丁治疗肺组织中炎性细胞和红细胞浸润明显减少， 显示乌司他丁对LPS肺损伤的保护作用具有剂量依赖性。,对照组,LPS诱导组,乌司他丁疗效存在剂量依赖关系-烧伤休克,Japan. J. P
10、harmacol. 1985; 37: 137-44,与对照组比较*P0.05,烧伤休克大鼠， 在休克后几个时间点，生存率都随着乌司他丁剂量增加而提高,乌司他丁疗效存在剂量依赖关系-内毒素性休克,Japan. J. Pharmacol. 1985; 37: 137-44,与对照组比较*P0.05,内毒素休克大鼠， 在休克后几个时间点，生存率随着乌司他丁剂量增加而提高,乌司他丁疗效存在剂量依赖关系-创伤性休克,Japan. J. Pharmacol. 1985; 37: 137-44,与对照组比较*P0.05,创伤性休克大鼠， 在休克后几个时间点，生存率随着乌司他丁剂量增加而提高,乌司他丁疗效存
11、在剂量依赖关系-失血性休克,Japan. J. Pharmacol. 1985; 37: 137-44,盐水; UTI 30,000 U/kg,i.v. UTI 50,000 U/kg静脉注射,平均动脉血压(mmHg),平均动脉血流(ml/min),失血性休克狗， 平均动脉血压随剂量增加而升高,失血性休克狗， 动脉血流量随剂量增加而升高,大剂量乌司他丁预防辐射引起的小鼠肺损伤,Pengtao Bao, et al. European Journal of Pharmacology 603 (2009) 114119.,辐射后4周、8周和24周，UTI治疗组血浆和支气管灌洗液中TGF-1水平都明
12、显下降;大剂量40万U /kg/d预防注射组下降幅度更大,R: 对照组 P1:UTI 40万U /kg/d, 辐射前治疗3d，辐射后治疗4d; P2:UTI 20万U /kg/d, 辐射前治疗3d，辐射后治疗4d A1:UTI 40万U /kg/d, 辐射后治疗7d; A2:UTI 20万U /kg/d, 辐射后治疗7d,P1,R,P2,A1,A2,P1,R,P2,A1,A2,TGF-1 (serum) ng/ml,TGF-1 (BALF) pg/ml,21,乌司他丁、1胸腺肽联合治疗严重脓毒症,对象与方法：多中心（21家三甲医院）、前瞻、随机、对照研究。 第一阶段： 91例，对照组47例，治
13、疗组44例。 治疗方案：常规治疗基础上，UTI 10万U，tid，1胸腺肽1.6mg/d，连续7天。 第二阶段： 342例，对照组167例，治疗组175例。 治疗方案：常规治疗基础上，UTI 20万U，tid，1胸腺肽3.2mg/d，连续7天。,林洪远等，中华医学杂志，2007，87（7）：451-457,乌司他丁、1胸腺肽联合治疗严重脓毒症中华医学杂志，2007，87（7）：451-457,随着治疗剂量的调整，28天、90天的病死率及 APACHE II评分明显降低,乌司他丁对重症脓毒症患者炎性反应的影响及疗效评价,重症脓毒症患者63例 随机分成 对照组 ( 组, n = 21) UTI 1
14、万U/kg/d组 ( 组, n = 21) UTI 2万U/kg/d组 ( 组, n = 21) 治疗前及治疗后5d分别采外周血检测TNF -、IL - 1、IL - 10、MDA和SOD水平，并进行APACHE评分。 记录28 d病死率。,倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期,乌司他丁2万U/kg/d抑制炎症介质,上调抗炎因子效果更加明显,倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期,2万U/kg/d剂量组 乌司他丁下调TNF-更显著,2万U/kg/d剂量组 乌司他丁下调MDA更显著,2万U/kg/d剂量组 乌司他丁上调IL-10更显著,血清TNF-a(pg/
15、ml),血清MDA(nmol/ml),血清IL-10(pg/ml),：对照组， ：乌司他丁1万/kg/d组， ：乌司他丁2万/kg/d组,*#,*#,#,*#,*#,#,*#,*#,与I组比较：*P0.05，*P0.01；与治疗前比较：#P0.05；与II组比较：P0.05,乌司他丁2万U/kg/d治疗能够明显改善 重症脓毒症患者病情,并且降低28d的病死率,倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期,乌司他丁治疗后APACHEII评分显著下降， 28天病死率也显著下降，且2万U/kg/d剂量组下降更显著,APACHEII评分,28天病死率,存活,死亡,*#,*#,*,*,与I组
16、比较: * P0.01，与对照组比较: # P0.05,与I组比较:*P0.05,*P0.01,：对照组， ：乌司他丁1万/kg/d组， ：乌司他丁2万/kg/d组,患者分为2组，分别给予不同的乌司他丁治疗方案： 每6小时静脉推注60万U 首剂静脉推注10万U后继以10万U/h持续微泵注射 24小时 两组均可有效阻止SIRS向MODS的发展，进而缩短患者在ICU停留时间，降低住ICU期间的病死率，对近期临床预后有明显改善。,海南省人民医院何振扬主任提供了200多例急性循环衰竭患者的临床使用经验,27,经典案例,28,体内乌司他丁与疾病或炎症反应的关系,天普洛安（乌司他丁）的量效关系,天普洛安（
17、乌司他丁）的安全性,1,2,3,内容提要,乌司他丁上市26年，在包括日本、中国及 东南亚一带具有可靠的安全性,日本乌司他丁上市后研究数据显示:副作用发生率低，且为轻度症状,乌司他丁半衰期很短，快速清除,健康男性30万U/10ml静脉注射给药后，清除半衰期为40分钟,30,根据患者炎症反应的严重程度，将UTI 20-40万单位溶于250ml生理盐水或5%葡萄糖溶液中，bid或tid，静点或泵入,参考给药方案,总 结,严重疾病患者，体内产生的乌司他丁不足以降低急剧升高的蛋白酶和促炎因子水平； 天普洛安（乌司他丁）的药效与浓度密切相关 乌司他丁是人体内正常的生理物质，因不足以满足强大病损打击下机体的需要而给予外源性补充，具有极大的安全性,33,