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1、HBV相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理（上）,内容,背景 流行病学 自然史 临床诊断和评估 HBV相关肝硬化的抗病毒治疗 患者随访、监测及管理 未来研究方向 推荐意见,起草背景,1,各国指南都明确了抗病毒治疗对HBV相关肝硬化的重要价值,指南对诊疗细则的阐述尚无法满足实际需求 国内诊疗现状,循征医学证据分级水平及依据,流行病学,慢性HBV感染进展为肝硬化的5年累积发生率约为8%-20%,包括684例 CHB患者的前瞻研究显示，肝硬化的年发病率约为2.1%，持续HBeAg血清阳性者更高，达到3.5%,Liaw YF et al; Hepatol Int, 2008, 2 (3):
2、 263-283.,肝硬化发生主要危险因素：持续高病毒载量,3582例台湾未治HBV感染者前瞻队列研究 HBV载量 2.5 105106 copies/mL = 5.6 106 copies/mL = 6.5,1. Iloeje UH. Gastroenterology. 2006;130(3):678-86.,持续高病毒载量可独立预测肝硬化发生，但HBV基因型与疾病进展的关系尚需证实,肝硬化发生的其他危险因素,年龄45岁,肝硬化累积发生率,年龄45岁,年龄45岁,男性,女性,糖尿病,无糖尿病,随访（年）,随访（年）,随访（年）,年龄,性别,糖尿病,1. Huo TI, et al. Eur
3、J Gastroenterol Hepatol.2000;12:687-693 2.Colin JF, et al. Hepatology 1999;29(4):1306-1310.,HBV相关肝硬化自然史,Cheng-Yuan Peng, et al. J Hepatol. 2012;57:442-50.,代偿期和失代偿期肝硬化患者的5年生存率分别为84%和14%。,HBeAg状态与生存率间并未建立明确关联。 尚无研究评估基线HBV DNA水平对失代偿患者生存期的影响。,基线病毒载量和持续病毒复制在HCC发生中的作用仍需进一步研究阐明。,死亡原因多为：肝衰竭、HCC、静脉曲张破裂出血和自发性
4、腹膜炎。,9,临床诊断和评估,HBV相关肝硬化的临床诊断,建立HBV相关肝硬化临床诊断的必要条件包括： 组织学或临床提示存在肝硬化的证据； 病因学明确的HBV感染证据。 其他常见肝硬化病因如HCV感染、酒精、药物等需通过病史或相应检查加以明确或排除,完整的诊断包括： 病因学、代偿/失代偿状态和并发症情况,临床诊断：存在肝硬化的证据,11,诊断时需综合考虑临床表现、实验室检查、影像学、组织病理学等诸多依据 肝组织活检是肝硬化组织病理学诊断的金标准 代偿期肝硬化的诊断需肝组织活检才能确诊 非创诊断技术如肝脏硬度测定可避免部分患者肝组织活检，中国人群中如检测值高于14.1 kPa，可作为肝硬化诊断时
5、的参考，但实践中应注意其他因素对检测值的影响,Colli A . Radiology. 2003; 227(1):89-94. Bonnard P. Trop Med Hyg,2010, 82(3): 454-458. 肝脏硬度评估小组. 瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见J. 中华肝脏病杂志, 2013, 21 (6): 420-424.,临床诊断：存在HBV感染的证据,HBsAg阳性史超过6个月且目前HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染，包括 CHB 慢性HBV携带者/慢性非活动性HBsAg携带者 隐匿性CHB,中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防
6、治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24,临床评估,建立临床诊断时的最初评估和治疗随访阶段的后续评估 全面的评估至少应包括： 病毒复制状况 肝脏功能及其代偿能力 并发症 HCC筛查,临床评估：病毒复制状况,初始治疗后应每1-3个月检测一次，以后每3-6个月一次定期检测HBV DNA。血清学指标可适时检测，但不必过于频繁。,临床评估：肝脏功能及其代偿能力,肝脏生化学指标 ICG试验 Child-Pugh分级 MELD模型：评估各种肝硬化近3月的死亡风险 R=3.8ln胆红素(mg/dL)+11.2ln(INR)+9.6ln肌酐(mg/dL)+6.4(病因：胆汁性或酒精性0
7、，其他1),Child-Pugh A、B、C级肝硬化患者的1年生存率分别为100%、80%和45%,临床评估：并发症,1、2、3、4、5期1年死亡率分别为60%,Arvaniti V, et al. Gastroenterology, 2010, 139 (4): 1246-1256,临床评估：HCC筛查,HBV感染和肝硬化均为HCC发生的高危因素，因此，HBV相关肝硬化患者即使检测不出HBV DNA，亦应筛查HCC。 可采用AFP和肝脏超声进行常规筛查 对年龄35岁的男性、有HBV和（或）HCV感染、嗜酒、有HCC家族史的高危人群，每6个月进行一次筛查。 对AFP400 g/L而超声未发现肝
8、脏占位者，在排除其他可能引起AFP增高的因素后，应行CT和（或）MRI等检查。 如AFP升高未达诊断水平，还应密切监测AFP的动态变化，并将超声筛查间隔缩短至1-2个月，必要时CT和（或）MRI检查； 如高度怀疑HCC，可考虑DSA肝动脉碘油造影,18,HBV相关肝硬化的抗病毒治疗,19,治疗目标,各国指南,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24 2.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-2 3.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 531561 4.EA
9、SL. J Hepatol 2012;. 57(1):167-85,治疗目标,总体治疗目标 总体治疗目标是通过长期、最大限度地抑制HBV而阻止疾病进展，延缓和减少失代偿期肝硬化、HCC或死亡等终点事件的发生，提高患者生活质量，延长生存期。 代偿期肝硬化的首要目标 阻止或延缓肝功能失代偿和HCC的发生 失代偿性肝硬化的首要目标 维护或改善残存的肝脏功能，延缓或减少肝硬化并发症和HCC的发生以及对肝移植的需求,22,治疗指征,抗病毒治疗减少早期肝硬化患者疾病进展,23,疾病进展发生率（）,月,疾病进展发生率（）,月,安慰剂17.7%,NUCs 7.8%,P = 0.001,Liaw YF,et a
10、l.N Engl J Med 2004;351:1521-31.,疾病进展定义为：失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张、肝病引起的死亡。,下降55.6%,越早抗病毒治疗死亡风险越低,24,基线（月）,HBV相关肝硬化患者应尽早接受抗病毒治疗,J Clin Gastroenterol 2011;45:818823,抗病毒治疗显著减少代偿期患者并发症,核苷(酸)类抗病毒治疗患者的远期并发症发生率为8.5%，显著低于未治疗者的26.9%,Zhang QQ, et al. Virol J.2011;8:72,*长期并发症定义为：CHB引起的致死、HCC、或失代偿期肝硬化。,代偿期肝硬化抗病
11、毒治疗指征,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24 2.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-2 3.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 531561 4.EASL. J Hepatol 2012;. 57(1):167-85,决定是否开始治疗的唯一因素是HBV DNA水平,抗病毒治疗显著降低CTP及MELD评分,ETV与ADV治疗慢性乙肝肝硬化失代偿患者疗效（048研究）96周结果,Child-Turcotte-Pugh评分改善2 分患者比例,MELD
12、评分改善,Liaw, et al. Poster 266 2010 APASL Liaw, et al. Poster PP13-104 2011 APASL. Hepatol Int 2011;5:3558,抗病毒治疗显著改善失代偿患者的肝脏功能,ETV治疗失代偿肝硬化患者韩国数据1,1. Shim, et al. Journal of Hepatology 2010;52:176182,长期抗病毒治疗提高失代偿患者生存率,a-抗病毒治疗6月 b-未抗病毒治疗组 c- 抗病毒治疗6月,P=0.003(a vs b) P=0.813 (b vs c) P=0.01 (a vs c),1.Kausik Das, Liver International 2010：1033-1042,失代偿肝硬化抗病毒治疗指征,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24 2.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-2 3.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 531561 4.EASL. J Hepatol 2012;. 57(1):167-85,谢 谢！,